Acción y mecanismo

– [VASODILATADOR PERIFERICO], [ANTIANGINOSO]. La nitroglicerina es un nitrato orgánico que al ser captado por las células de la musculatura lisa vascular, se transforma a nitritos inorgánicos, y éstos a óxido nítrico (NO). El NO aumenta la producción de GMPc, que va a dar lugar a relajación de la fibra lisa vascular, y por tanto a vasodilatación.
A dosis terapéuticas, la vasodilatación se produce sobre todo en el territorio venoso. La nitroglicerina disminuye la presión diastólica ventricular izquierda y derecha en porcentaje mayor que la disminución de la presión arterial sistémica. Las resistencias vasculares sistémicas generalmente no se alteran, la frecuencia cardíaca no cambia o aumenta ligeramente y las resistencias vasculares pulmonares siempre se reducen. Por tanto, la nitroglicerina disminuye la precarga y la postcarga, así como el trabajo del corazón.
A dosis elevadas va a dar lugar a vasodilatación general de venas y arterias, reduciendo la presión arterial sistólica y diastólica, así como el gasto cardíaco.
En pacientes con angina de pecho, va a disminuir la isquemia miocárdica al aumentar el aporte de oxígeno por la vasodilatación coronaria, y al reducir la demanda del mismo al disminuir el trabajo cardíaco. Además va a producir una redistribución de la sangre en la masa muscular cardíaca, favoreciendo la vasodilatación de vasos epicárdicos y arterias colaterales, y aumentando el riego del subendocardio, región del miocardio que tiene mayor riesgo de necrosis tras isquemia coronaria por su menor riego sanguíneo. Sin embargo no aumenta el flujo coronario en isquemia asociada a aterosclerosis.
En caso de insuficiencia cardíaca, la vasodilatación venosa favorece la acumulación de sangre en el territorio venoso. Esto disminuye el retorno venoso, la presión venosa central, la presión de la aurícula derecha, la precarga del ventrículo izquierdo, la presión y el volumen telediastólico ventricular y el gasto cardíaco. Todos estos efectos dan lugar a una mejora de los síntomas del edema agudo de pulmón que aparece en estos pacientes, y disminuyen el volumen y tensión de la pared ventricular, lo que reduce la demanda de oxígeno del miocardio.

Farmacocinética

Vía transdérmica, sublingual, intravenosa:
– Absorción:
* Parches. Los parches de nitroglicerina liberan el fármaco a través de una membrana de permeabilidad controlada, a una velocidad constante. La cantidad absorbida depende de la cantidad de nitroglicerina del parche, de la superficie de difusión y de las propiedades físico-químicas del propio parche. La biodisponibilidad de la nitroglicerina por vía tópica se estima en un 70%, aunque pueden existir diferencias en función del propio parche (algunos podrían presentar biodisponibilidades cercanas al 90%). Los niveles plasmáticos en equilibrio se alcanzan al cabo de unas 2 horas.
* Sublingual. La nitroglicerina es un fármaco muy liposoluble, que se absorbe bien y rápidamente tras su administración sublingual. Sin embargo, su biodisponibilidad no es muy alta ya que sufre un intenso efecto de primer paso hepático (20% por vía oral), aunque por vía sublingual parte de la dosis no accede directamente al hígado, y la biodisponibilidad aumenta al 30-50%. La Cmax se alcanza a los 4 minutos. Los efectos vasodilatadores aparecen al cabo de 2-5 minutos, y se prolongan por 10-30 minutos.
– Distribución: La nitroglicerina se distribuye ampliamente por todo el organismo, presentando un Vd de unos 200 l. Su unión a proteínas plasmáticas es moderada (60%), mientras que sus metabolitos 1,3-dinitrato de glicerilo y 1,2-dinitrato de glicerilo lo hacen en un 60% y 30% respectivamente.
– Metabolismo: La nitroglicerina se metaboliza en el organismo a través de sucesivas reacciones de hidrólisis reductora con pérdida de nitrato, catalizadas por el enzima glutation-nitrito orgánico-reductasa, y con gasto de 2 moléculas de glutation reducido. En primer lugar se transforma en 1,3-dinitrato de glicerilo y 1,2-dinitrato de glicerilo, que presentan una actividad mucho menor que la de la nitroglicerina (unas 10-14 veces menos). A su vez, estos metabolitos se transforman en mononitrato de glicerilo (inactivo), que se degrada finalmente en glicerol y CO2. El metabolismo se da fundamentalmente en hígado, y también en eritrocitos y células de la musculatura lisa vascular.
– Eliminación: La nitroglicerina se elimina rápidamente del organismo, con una semivida de unos 1-7 minutos. Su aclaramiento total es de 1 l/kg/minuto. Los metabolitos pueden tener una semivida de hasta dos horas.

Indicaciones

– [ANGINA DE PECHO]. Las formas sublinguales están indicadas como vasodilatadores coronarios de urgencia en la crisis dolorosa de la angina de pecho, estenocardia y dolor precordial, determinado por isquemia miocárdica. Tratamiento preventivo en la [ANGINA DE ESFUERZO], angina de stress o la nocturna.

– [POSTINFARTO DE MIOCARDIO]. Tratamiento para mejorar la evolución y recuperación de las zonas miocárdicas lesionadas tras un infarto de miocardio.

– [INSUFICIENCIA VENTRICULAR IZQUIERDA] congestiva.

Posología

DOSIFICACIÓN:

– Adultos, sublingual:
* Dolor anginoso: Se administrará una gragea o comprimido las veces que sean necesarias para eliminar el dolor. Si el dolor no ha desaparecido completamente al cabo de 10 minutos, se administrará otra dosis. Puede administrarse una tercera dosis en el caso de que el dolor no haya desaparecido al cabo de otros 10 minutos. Si tras esta tercera dosis no desaparece el dolor, se aconseja acudir al hospital.
* Profilaxis del dolor anginoso: Se recomienda administrar una gragea o un comprimido diez minutos antes de iniciar una tarea que se suponga vaya a suponer un esfuerzo que pudiera dar lugar a dolor anginoso.

* Trastornos isquémicos: Durante la fase aguda del infarto de miocardio se administrará una gragea/3-6 horas, durante varios días.

NORMAS PARA LA CORRECTA ADMINISTRACIÓN:

– Grageas sublinguales: Las grageas se deben masticar varias veces antes de situarlas debajo de la lengua.

Contraindicaciones

– Alergia al medicamento, y en general [ALERGIA A NITRATOS].
– [INFARTO AGUDO DE MIOCARDIO].
– [SHOCK CARDIOGENICO].
– [ANEMIA] grave.
– [HIPERTENSION INTRACRANEAL]: La nitroglicerina produce vasodilatación cerebral aumentando la presión intracraneal y la presión del líquido cefalorraquídeo. Se han observado aumentos de la presión intracraneal, especialmente con la administración iv, aunque también hay casos comunicados con la administración transdérmica. Por tanto está contraindicado en pacientes con [HEMORRAGIA CEREBRAL] o [TRAUMATISMO CRANEOENCEFALICO] que cursan con hipertensión intracraneal.
– Hipovolemia no corregida o hipotensión severa.
– [MIOCARDIOPATIA HIPERTROFICA OBSTRUCTIVA], especialmente si se asocia a [PERICARDITIS OBSTRUCTIVA], [ESTENOSIS AORTICA] o [ESTENOSIS MITRAL].
Los pacientes en tratamiento con este preparado no deben recibir la administración concomitante de preparados con inhibidores de la fosfodiesterasa para la disfunción eréctil (ver sección interacciones), debido al riesgo de hipotensión brusca.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene sacarosa. Los pacientes con [INTOLERANCIA A FRUCTOSA] hereditaria, malaabsorción de glucosa o galactosa, o insuficiencia de sacarasa-isomaltasa, no deben tomar este medicamento.

Precauciones

– [INFARTO AGUDO DE MIOCARDIO], [INSUFICIENCIA CARDIACA]: debe emplearse bajo una cuidadosa monitorización clínica y/o hemodinámica, en pacientes con infarto agudo de miocardio reciente o insuficiencia cardiaca congestiva aguda.
– Puede producirse un aumento de los ataques anginosos durante los periodos libres de parche. Si se produce un ataque anginoso durante el periodo de interrupción, es crucial una reevaluación de la enfermedad coronaria y debe considerase una adaptación del tratamiento (tratamiento médico o revascularización).
– [HIPOTENSION], [HIPOVOLEMIA]: En algunos pacientes puede producirse hipotensión, particularmente en posición erguida, incluso con pequeñas dosis de nitroglicerina. Por tanto, debe emplearse con precaución en pacientes que pueden presentar volumen de deplección por terapia con diuréticos y en pacientes con presión sanguínea sistólica baja (ej. menor de 90 mm Hg).
Puede producirse bradicardia paradójica e incremento de la angina, en pacientes con hipotensión inducida por nitroglicerina.
– [ANEMIA]: En pacientes con hipoxemia arterial, debida a anemia grave, y en pacientes con hipoxemia y un desequilibrio ventilación/perfusión, debido a enfermedad pulmonar o fallo cardiaco isquémico, debe administrarse con precaución, debido a que puede reducirse la biotransformación de nitroglicerina en estos pacientes.
– [GLAUCOMA EN ANGULO ESTRECHO], [GLAUCOMA]: debe emplearse con precaución extrema en pacientes predispuestos a glaucoma de ángulo cerrado, debido a que induce una vasodilatación de los vasos retinianos, incrementando ligeramente la presión intraocular.
– [HIPERTIROIDISMO]

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene sacarosa. La administración de cantidades superiores a 5 g diarios deberá ser tenida en cuenta en pacientes con diabetes mellitus.

Advertencias/consejos

CONSEJOS AL PACIENTE:
– Para la administración sublingual correcta se introduce el comprimido en la boca, masticándolo seguidamente y situándolo en la región sublingual, con el fin de conseguir una absorción más rápida
– Advertir al paciente que si lleva consigo algún comprimido, utilice un envase adecuado y los guarde en él, sin sacarlos del alvéolo en que cada uno va incluido y que evite llevar el envase cerca del cuerpo porque el calor corporal puede afectar al medicamento. El incumplimiento puede derivar en pérdida de actividad. El medicamento no mantendrá su actividad hasta la fecha de caducidad indicada en el envase, sino que puede limitarse su duración a 3-6 meses.
– Las bebidas alcohólicas aumentan los efectos hipotensores de la nitroglicerina.
– El dolor de cabeza es muy frecuente al comienzo del tratamiento. A pesar de ello, no modifique la dosis sin el consentimiento de su médico.
– Puede producir mareos, por lo que se debe tener mucha precaución al conducir, sobre todo al comienzo del tratamiento.
– Informe a su médico o farmacéutico de los medicamentos que toma, especialmente si alguno de ellos es para la disfunción eréctil.
CONSIDERACIONES ESPECIALES:
– Durante la administración iv se aconseja vigilancia cuidadosa hemodinámica y clínica, evitando la hipotensión y la bradicardia.
– Los nitratos orgánicos pueden presentar una disminución de sus efectos antiisquémicos (tolerancia), fundamentalmente en tratamientos crónicos con dosis elevadas.
– Para evitar una posible reacción de retirada del tratamiento la supresión de éste no debe realizarse bruscamente. Se recomienda disminuir progresivamente la dosis y espaciar los intervalos de administración durante un período de 4-6 semanas

Interacciones

– Acetilcisteína. La acetilcisteína podría potenciar los efectos vasodilatadores de la nitroglicerina y sus reacciones adversas a dosis muy elevadas (100 mg/kg).
– Acido acetilsalicílico. El ácido acetilsalicílico podría aumentar los niveles de nitroglicerina y potenciar sus efectos secundarios. Por otra parte, tras la administración prolongada de dosis pequeñas durante períodos prolongados (al menos tres meses) se ha observado un aumento de las necesidades de nitroglicerina.
– Alcohol etílico. La administración conjunta de nitroglicerina con etanol podría dar lugar a una potenciación de los efectos hipotensores de la nitroglicerina. Se recomienda evitar el consumo de grandes cantidades de bebidas alcohólicas durante el tratamiento con nitroglicerina.
– Alteplasa. La nitroglicerina podría reducir la actividad trombolítica de la alteplasa. Se recomienda evitar la asociación.
– Apomorfina. Ambos fármacos podrían dar lugar a disminuciones significativas de la presión arterial, especialmente con dosis de apomorfina superiores a 5 mg.
– Dihidroergotamina. La nitroglicerina podría incrementar la absorción intestinal de dihidroergotamina, que a su vez podría oponerse a los efectos vasodilatadores coronarios del nitrato.
– Heparina. La administración conjunta de heparina con nitroglicerina podría dar lugar a una reducción de la actividad terapéutica de la heparina. Se recomienda vigilar el TPTA (tiempo parcial de tromboplastina activada) y ajustar la dosis de heparina al iniciar o suspender un tratamiento con nitroglicerina, si fuera necesario.
– Inhibidores de la fosfodiesterasa-5 (sildenafilo, tadalafilo, vardenafilo). La administración conjunta de un inhibidor de la fosfodiesterasa 5 con un nitrato podría dar lugar a una potenciación de los efectos farmacológicos de ambos fármacos, causando una hipotensión grave que podría dar lugar a parada cardíaca. Se recomienda evitar la asociación entre nitroglicerina y fármacos para la disfunción eréctil, y esperar a administrar nitroglicerina hasta pasadas al menos 48 horas de la última dosis del inhibidor de la fosfodiesterasa.
– Nifedipino. Existen datos contradictorios que apuntan a una potenciación de los efectos hipotensores de ambos fármacos, si bien en un estudio se observó una reducción de la eficacia de nitroglicerina que obligó a un incremento de su dosis.
Además de estas interacciones, hay que tener presente que los efectos vasodilatadores de la nitroglicerina podrían aumentar el riesgo de hipotensión al asociarlo a otros fármacos como IECA, beta-bloqueantes, diuréticos u otros antihipertensivos, así como antidepresivos tricíclicos.

Análisis clínicos

La nitroglicerina puede interferir en la medición de catecolaminas y ácido vanilicomandélico en la orina, incrementando la excreción de estas sustancias.
– Sangre: reducción (interferencia analítica) de colesterol.

Embarazo

Categoría C de la FDA. La nitroglicerina difunde rápidamente a través de la placenta, siendo rápidamente metabolizada. No hay estudios adecuados y bien controlados en humanos. No obstante se ha utilizado para el control de la hipertensión severa durante la cesárea y para el tratamiento de angina de pecho durante el embarazo sin que se haya observado hipotensión u otros efectos en el feto o recién nacido. No obstante, el uso de este medicamento sólo se acepta en caso de ausencia de alternativas terapéuticas más seguras.

Lactancia

Se desconoce si este medicamento es excretado en cantidades significativas con la leche materna y si ello pudiese afectar al recién nacido. Uso precautorio.

Niños

La seguridad y eficacia en menores de 18 años no ha sido establecidas. Uso no recomendado.

Ancianos

Los pacientes geriátricos suelen ser más sensibles a los efectos hipotensores. En ancianos con insuficiencia renal y/o hepática, la dosis y la frecuencia de la administración deben ser modificadas según el grado de incapacidad funcional.

Efectos sobre la conducción

Se recomienda extremar las precauciones en la conducción y manipulación de maquinaria, debido al riesgo de mareos, especialmente al inicio de la terapia.

Reacciones adversas

Los efectos adversos de este medicamento son, en general, frecuentes aunque leves y transitorios. El perfil toxicológico de este fármaco es similar al del resto de venodilatadores. El 40% de los pacientes experimenta algún tipo de efecto adverso, aunque solo el 10% del total son afectados con cierta intensidad o experimentan discapacitación para sus actividades cotidianas. Los efectos adversos más característicos son:.
-Muy frecuentemente (>25%): cefaleas que pueden ser graves y persistentes.
-Frecuentemente (10-25%): taquicardia y colapso; tambien hipotensión potenciada por el alcohol u otros vasodilatadores, y a veces con bradicardia paradójica y angina de pecho aumentada.
-Ocasionalmente (1-9%): sofocos, palpitaciones, hipertensión de rebote, náuseas, vómitos, dolor abdominal, dermatitis exfoliativa y erupciones exantemáticas.
-Raramente (<1%): la aplicación tópica puede causar reacciones alérgicas dérmicas, eritema, prurito y reacciones anafilácticas caracterizadas por edema conjuntival o de la mucosa oral. Dosis altas por vía iv pueden inducir resistencia a la heparina.
-Excepcionalmente (<<1%): metahemoglobinemia y anemia hemolítica después de tratamientos prolongados con dosis altas.
El tratamiento debe ser suspendido inmediatamente en el caso de que el paciente experimente algún episodio de hipotensión ortostática grave.