Acción y mecanismo

Anticanceroso, antimetabolito nucleósido análogo de la purina, inhibe la síntesis y regeneración de ADN. Actua sobre ciertas poblaciones de linfocitos y monocitos tanto normales como malignos, en las cuales hay elevada proporción de desoxicitidina-quinasa en relación a la desoxinucleotidasa. La cladribina atraviesa de forma pasiva la membrana celular, para en el interior de la célula ser fosforilada por la desoxicitidina-quinasa y otras quinasas celulares al desoxinucleótido activo (2-CdATP), el cual se incorpora al DNA de las células en división alterando la síntesis de ADN.

Farmacocinética

Vía iv: Su volumen aparente de distribución (Vd) es muy elevado (9 l/kg). Se obtienen concentraciones séricas constantes de 6 ng/ml con dosis de 0.09 mg/kg/día administradas durante 7 días. Difunde a través de la barrera hematoencefálica, obteniéndose concentraciones un 25% de las plasmáticas. Su aclaramiento sistémico es de 640 ml/h/kg y su semivida de eliminación es de 3-22 h (23 h en las células de la leucemia).

Indicaciones

– [TRICOLEUCEMIA] activa.
– [LEUCEMIA LINFOIDE CRONICA]. Tratamiento de pacientes con leucemia linfoide crónica de las células B que no hayan respondido a un tratamiento con un régimen estándar que contenga al menos un agente alquilante o cuya enfermedad haya progresado durante o después de dicho tratamiento.

Posología

DOSIFICACIÓN:

– Adultos, intravenosa:
* Tricoleucemia: Ciclo único de 0,09 mg/kg/24 horas (3,6 mg/m2/24 horas) durante 7 días consecutivos. Si no hay respuesta en este ciclo, es poco probable que se obtenga en ciclos posteriores. A pesar de ello, ciclos adicionales podrían ser efectivos en pacientes cuyo rechazo se produjo después de una respuesta inicial.
* Leucemia linfocítica crónica: 0,12 mg/kg/24 horas (4,8 mg/m2/24 horas) en los días 1 a 5 en ciclos de 28 días. Los pacientes que respondan al tratamiento podrán recibir hasta un máximo de seis ciclos, mientras que aquellos que no respondan no deberán recibir más de dos ciclos.

NORMAS PARA LA CORRECTA ADMINISTRACIÓN:

– Leustatin: La cladribina se administra mediante infusión intravenosa durante un período de 2 horas en pacientes con leucemia linfocítica crónica o durante todo el día para pacientes con tricoleucemia. Para ello se deberá diluir previamente en 100-500 ml de suero salino al 0,9%. Se aconseja evitar la utilización de suero glucosado ya que podrían aumentar la degradación de la cladribina.
Se aconseja elevar el brazo en el que se infundirá la cladribina, y aplicar hielo, para reducir la hinchazón.
Si durante la infusión se produce extravasación, se suspenderá la administración y se reanudará en otra vena.

Contraindicaciones

– Pacientes alérgicos al medicamento.

Precauciones

– [DEPRESION MEDULAR]: Este medicamento produce mielosupresión, especialmente durante el primer mes después del tratamiento. La mielosupresión es reversible y al parecer dosis dependiente. Las dos primeras semanas después del tratamiento hay disminución del número de plaquetas, el recuento absoluto de neutrófilos (ANC) y de la concentración de hemoglobina, que aumentan paulatinamente hasta normalización a los 15 días, quinta semana y octava semana respectivamente.
– [NEUTROPENIA]: el 72% de los pacientes, en su mayoría neutropénicos, presentaron fiebre, sin infección confirmada, durante el primer mes. Evaluar la conveniencia del tratamiento en pacientes con infección activa.
– [INSUFICIENCIA RENAL] y/o [INSUFICIENCIA HEPATICA]: realizar monitorizaciones periódicas de ambas funciones, especialmente en pacientes con lesión previa. En algunos pacientes dosis elevadas han originado insuficiencia renal aguda.
– Efecto de dosis elevadas (4 a 9 veces las dosis utilizadas en tricoleucemia): El 45% de los pacientes tratados con dosis altas durante 7-14 días, junto con ciclofosfamida e irradiación corporal total (para preparación de transplante de médula ósea), han presentado toxicidad neurológica severa e irreversible (paraparesia o quadriparesia, o ambas) y/o insuficiencia renal aguda.

Advertencias/consejos

Mantener hidratación adecuada, sobre todo en pacientes con fiebre.
– Monitorización: Control hematológico, especialmente durante las 4-8 semanas siguientes al tratamiento.

Embarazo

Categoría D de la FDA. Los estudios en animales de experimentación han registrado embriotoxicidad, aumento de las resorciones fetales, reducción de la talla y malformaciones fetales en ratones, así como muerte fetal y malformaciones en conejos. No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas, no obstante, la cladribina puede causar daño fetal debido a sus efectos citotóxicos directos. Aunque no se ha registrado teratogenicidad en humanos debida a cladribina, otros fármacos que inhiben la síntesis del DNA (metotrexato) son teratógenos en humanos. El uso de este medicamento sólo se acepta en caso de ausencia de alternativas terapéuticas más seguras. Se recomienda a las mujeres en edad fértil la utilización de método anticonceptivo adecuado. También se recomienda advertir del riesgo potencial del feto en caso de que la paciente use el fármaco durante el embarazo o se quede embarazada durante su uso.

Lactancia

Se ignora si la cladribina es excretada con la leche materna. A causa de la posibilidad de graves efectos adversos en los lactantes, y considerando que éstos son extremadamente sensibles a los efectos mielosupresores de los fármacos citostáticos, se recomienda suspender la lactancia materna o evitar la administración de este medicamento.

Niños

La seguridad y eficacia del uso de cladribina en niños no han sido establecidas. En un estudio en fase I que incluía a pacientes entre 1-21 años con leucemia, se les administraron entre 3-10,7 mg/m2/día durante 5 días. La toxicidad limitante de la dosis fue la mielosupresión con neutropenia y trombocitopenia severa, y con la dosis más alta, algunos pacientes desarrollaron mielosupresión irreversible e infección mortal. En este estudio no se observaron reacciones adversas específicas para este grupo de edad. Uso no recomendado.

Ancianos

Los pacientes geriátricos presentan mayor riesgo de mielosupresión y cardiotoxicidad con el uso de agentes antineoplásicos, asimismo, atendiendo a la paulatina destrucción de la barrera hemato-encefálica, son más frecuentes los efectos sobre el Sistema Nervioso Central. Uso precautorio.

Reacciones adversas

La cladribina es un medicamento con elevada toxicidad. Prácticamente el 100% de los pacientes experimentan algún tipo de efecto adverso, siendo de carácter grave las alteraciones hematológicas. Los más frecuentes son: neutropenia (70%), fiebre (72%, el 12% superior a 40º C), infección (31%), fatiga (49%), náuseas (29%), erupción cutánea (31%), cefalea (23%), anorexia (23%).
Otros efectos adversos observados son:
– Dermatológicas: reacción en el lugar de inyección (15%), prurito (9%), dolor (9%), eritema (8%).
– Cardiovasculares: edema y taquicardia (8%), soplo cardiaco (7%).
– Digestivas: vómitos y estreñimiento (14%), diarrea (12%), dolor abdominal (8%), flatulencia (7%).
– Hepatobiliares: aumento moderado y reversible de bilirrubina y transaminasas.
– Neurológicas/psicológicas: mareos (13%), insomnio (8%), ansiedad (7%). Excepcionalmente, neuropatía motriz y sensitiva.
– Osteomusculares: mialgia (8%), artralgia (7%).
– Respiratorias: sonidos respiratorios o torácicos anormales y tos (12%), dificultad respiratoria (7%). Infiltrados intersticiales pulmonares, en muchos casos debidos a infección.
– Sanguíneas: supresión de la médula ósea manifestada por neutropenia (70%), anemia severa (41%), trombocitopenia (15%). Pancitopenia prolongada que incluyó en algunos casos anemia aplásica. Durante el mes el 43% de los pacientes recibieron transfusiones con células de la serie roja y el 13% recibieron transfusiones con plaquetas. El tratamiento con cladribina está asociado con depresión prolongada del recuento de linfocitos CD4 y una supresión transitoria del recuento de CD8. También se observó una prolongada hipocelularidad de la médula ósea, desconociéndose si está relacionada con la enfermedad o con el tratamiento.
– Otras: escalofríos (13%), astenia (11%), diaforesis (11%), malestar general (8%), dolor del tronco (7%), infecciones oportunistas.

Sobredosis

Síntomas: Véase aparatado de contraindicaciones: efecto de dosis altas.
Tratamiento: no hay antídoto específico. En caso de sobredosis, suspender el tratamiento y adoptar medidas de soporte. Se desconoce si se elimina mediante diálisis o hemofiltración.