Acción y mecanismo

– [HIPOCALCEMIANTE], [INHIBIDOR DE LA RESORCION OSEA], [BISFOSFONATO]. El ibandronato sódico, al igual que otros difosfonatos, es un análogo estructural del pirofosfato, en el que se sustituye un enlace P-O-P por un enlace P-C-P, más resistente a la hidrólisis enzimática. Debido a esta similitud, presenta una gran afinidad para unirse a la hidroxiapatita del hueso. Una vez fijado al hueso, impide tanto la disolución de los cristales de hidroxiapatita, como la resorción ósea por parte de los osteoclastos. Sin embargo, se desconoce su mecanismo de acción. Parece ser que el ibandronato no afecta a la mineralización ósea.

Farmacocinética

Vía oral, parenteral: El ibandronato presenta grandes variabilidades farmacocinéticas interindividuales, al contrario que otros difosfonatos.
– Absorción: El ácido ibandrónico se absorbe rápidamente en la zona superior del tubo digestivo tras su administración oral. Las concentraciones plasmáticas máximas se observaron entre 0,5 a 2 horas (mediana de 1 hora) en ayunas y la biodisponibilidad absoluta llegó al 0,6%.
Alimentos: El grado de absorción se altera cuando se toma junto con alimentos o bebidas (que no sean agua corriente). La biodisponibilidad disminuye casi en un 90% si el ácido ibandrónico se administra con un desayuno habitual si se compara con la administración en ayunas. Si se administra 30 minutos antes de una comida, la biodisponibilidad disminuye en un 30%. La biodisponibilidad no desciende de manera relevante si el ácido ibandrónico se ingiere 60 minutos antes de una comida. La biodisponibilidad oral se redujo en un 75% cuando los comprimidos se administraron 2 horas después de una comida habitual.
– Distribución: El ibandronato presenta una unión a proteínas plasmática muy alta e independiente de la concentración sérica. Hasta concentraciones de 2000 ng/ml es del 99%, aunque estos niveles tan altos nunca se alcanzan con dosis terapéuticas. Aproximadamente, el 50% de la dosis administrada se une al hueso. Las concentraciones plasmáticas máximas alcanzadas tras una infusión única de 2 horas de 2 mg y 6 mg fueron, respectivamente, 246 ng/ml y 328 ng/ml. El ibandronato tiene un volumen de distribución de 150 litros.
– Metabolismo: El ibandronato no se metaboliza en el organismo.
– Eliminación: El ácido ibandrónico se elimina inalterado en orina. El aclaramiento total es de 130 ml/minuto, mientras que el aclaramiento renal es de 88 ml/minuto, lo que indica una eliminación residual muy lenta desde el hueso, al sufrir éste resorción. Tras la administración de una infusión parenteral de ibandronato, se obtiene el 60% de la dosis administrada inalterada en orina, a las 32 horas. La semivida terminal de eliminación es de 10-16 horas.
Farmacocinética en situaciones especiales:
– Insuficiencia renal: El ibandronato se elimina inalterado por orina, por lo que en el caso de una insuficiencia renal se puede producir una acumulación del medicamento. Al administrar una dosis única de 0.5 mg en pacientes con insuficiencia renal grave (CLcr inferior a 30 ml/minuto) se produjo una reducción del aclaramiento renal del 77%, y un área bajo la curva (AUC) 3 veces superior a la observada en pacientes con funcionalidad renal normal. Por su parte, en aquellos pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (CLcr entre 30-90 ml/minuto), el AUC fue un 50% superior, pero esto no se tradujo en un efecto significativo.

Indicaciones

– Prevención de acontecimientos óseos ([FRACTURA OSEA] patológica, complicaciones óseas que requieran radioterapia o cirugía) en pacientes con cáncer de mama y metástasis óseas.

– [HIPERCALCEMIA]. Tratamiento de hipercalcemia inducida por tumores, con o sin metástasis.

Posología

DOSIFICACIÓN:

– Adultos, parenteral:

* Prevención de acontecimientos óseos adversos asociados a metástasis de cáncer de mama: 6 mg, administrados cada 3-4 semanas.
* Hipercalcemia: Antes de iniciar el tratamiento, el paciente debe ser correctamente hidratado con una solución de suero salino al 0,9%, con el fin de restaurar la producción de orina.
Generalmente, los pacientes con metástasis óseas osteolíticas, necesitan dosis más bajas que aquellos con hipercalcemia de tipo humoral.
Las dosis recomendadas son:
a) Hipercalcemia moderada (calcio sérico menor a 3 mmol/l o 12 mg/dl): 2 mg.
b) Hipercalcemia grave: (calcio sérico igual o mayor a 3 mmol/l o 12 mg/dl): 4 mg.
La dosis máxima estudiada en ensayos clínicos es de 6 mg, pero esta dosis no parece aportar beneficios adicionales en la eficacia.
En la mayoría de los pacientes, la reducción de los niveles de calcio se alcanzó al cabo de unos siete días. La media del tiempo transcurrido hasta una nueva recaída fue de 18-19 días para las dosis de 2 y 4 mg, mientras que con las dosis de 6 mg fue de 26 días.
En caso de hipercalcemia recurrente o falta de eficacia, se puede administrar el ibandronato de nuevo.

– Niños: No se ha evaluado la seguridad y eficacia del ácido ibandrónico en niños, por lo que no se recomienda su utilización.
Posología en situaciones especiales:
– Insuficiencia renal: En pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (CLcr de entre 30-90 ml/minuto o creatinina sérica menor o igual a 200 mcmol/l), no suele ser necesario realizar un reajuste posológico. No se han estudiado los efectos y la seguridad del ibandronato en pacientes con insuficiencia renal grave (CLcr menor a 30 ml/minuto o creatinina sérica mayor a 200 mcmol/l), por lo que sólo se recomienda su utilización para la prevención de acontecimientos óseos adversos asociados a cáncer de mama metastático, recomendándose una dosis de 50 mg/semana (oral) o 2 mg cada 3-4 semanas (intravenoso).
NORMAS PARA LA CORRECTA ADMINISTRACIÓN:

Los inyectables de ibandronato deben administrarse por vía intravenosa, bien en bolus lento (jeringas precargadas) durante 15-30 segundos o bien en infusión lenta (viales) durante al menos una hora (en caso de prevención de complicaciones óseas) o dos horas (en caso de hipercalcemia tumoral).
El inyectable no debe emplearse si la solución no es transparente o si presenta partículas en suspensión.

Contraindicaciones

– Hipersensibilidad a los difosfonatos o a cualquier componente del medicamento.
– Insuficiencia renal grave (CLcr inferior a 30 ml/minuto). No se ha estudiado la seguridad y eficacia del ibandronato en estos pacientes, por lo que no se recomienda la utilización del mismo en estos pacientes.
– [HIPOCALCEMIA] y patologías en las que se pueda producir ([HIPOPARATIROIDISMO], [DEFICIT DE VITAMINA D]). El ibandronato puede disminuir ligeramente la calcemia al estimular la síntesis de hueso, por lo que no se debe iniciar un tratamiento con ibandronato sin antes corregir la calcemia.

Precauciones

– [INSUFICIENCIA RENAL]. Aunque no se han descrito casos de daño renal asociados al ibandronato, los difosfonatos administrados por vía parenteral, suelen dar lugar a este efecto, sobre todo a altas dosis y en infusión rápida. Se recomienda precaución al usar ibandronato en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada, (CLcr entre 30-90 ml/minuto), y controlar la funcionalidad renal. En pacientes con insuficiencia renal grave (CLcr inferior a 30 ml/minuto) no se ha estudiado la eficacia y seguridad del ibandronato, por lo que sólo se recomienda su uso con el objetivo de prevenir complicaciones óseas asociadas a cáncer de mama metastático, recomendándose una posología de 50 mg/semana (Véase Contraindicaciones y Posología y forma de administración).
– [OSTEONECROSIS]: Se ha observado casos de osteonecrosis mandibular generalmente asociados con extracciones dentales y/o infecciones locales (incluyendo osteomelitis) en pacientes oncológicos tratados con regímenes que incluían bifosfonatos de administración intravenosa. La mayoría de estos pacientes también recibieron quimioterapia y corticosteroides. También se ha observado osteonecrosis mandibular en pacientes con osteoporosis tratados con bifosfonatos de administración oral.
– [DOLOR OSTEOMUSCULAR]: Se han notificado casos de dolor óseo, articular y muscular grave y ocasionalmente incapacitante, en pacientes que toman bisfosfonatos. Sin embargo, estos informes han sido infrecuentes. El tiempo hasta la aparición de los síntomas varió desde un día hasta varios meses tras el inicio del tratamiento. La mayor parte de los pacientes mejoró al suspender el tratamiento. Un subgrupo presentó recurrencia de los síntomas al administrar otra vez el mismo fármaco u otro bisfosfonato.

– Patologías irritativas de la mucosa digestiva, como [ULCERA PEPTICA] o [GASTRITIS]. El ibandronato, al igual que otros difosfonatos, puede dar lugar a irritación de la mucosa digestiva, por lo que puede empeorar el cuadro y dar lugar a úlceras sangrantes.

– [INSUFICIENCIA CARDIACA]. En aquellos pacientes con insuficiencia cardíaca e hipercalcemia asociada a tumores, tratados con infusiones de ibandronato, la administración de grandes volúmenes de líquidos puede empeorar la funcionalidad del corazón, provocando una insuficiencia ventricular izquierda. Se recomienda controlar el balance hídrico en estos pacientes.

Advertencias/consejos

CONSEJOS AL PACIENTE:

– Los comprimidos se deben ingerir con un vaso entero de agua.
– Se recomienda no consumir alimentos, sobre todo aquellos ricos en calcio, y medicamentos como antiácidos, laxantes o suplementos minerales 2 horas antes y hasta media hora después de la toma del ibandronato.
– Tras la toma del ibandronato se debe permanecer erguido durante al menos una hora. Por tanto, se recomienda no tomar este medicamento antes de levantarse ni antes de acostarse.
– Se debe avisar al médico si la paciente presenta dificultad o dolor al tragar, dolor en el pecho, hiperacidez gástrica o dolor de huesos.
– Se debe administrar un aporte adecuado de calcio y vitamina D en aquellas pacientes tratadas con difosfonatos.

– Se recomienda tomar los comprimidos de 150 mg el mismo día de cada mes.
– En caso de olvido, se administrará el ibandronato a la mañana siguiente del día que se acuerde, salvo que queden siete días o menos para la siguiente dosis. Las dosis posteriores se seguirán tomando el día que inicialmente tocaba. Si quedan menos de siete días, la paciente omitirá la dosis y continuará el tratamiento.

– Se debe avisar al médico si el paciente presenta cualquier síntoma gripal.
– Se aconseja avisar al médico si el paciente va a realizarse una intervención dental durante el tratamiento.

CONSIDERACIONES ESPECIALES:
– Se recomienda controlar la calcemia, fosfatemia, magnesemia y potasemia, comprobando que no se produzca una caída de los niveles de dichos electrolitos.
– Es especialmente importante controlar la calcemia si el paciente está en tratamiento simultáneo con aminoglucósidos e ibandronato parenteral (véase Interacciones). Si se produjera una hipocalcemia, se procederá a reajustar la posología.
– En pacientes con factores de riesgo concomitantes (p.ej. cáncer, quimioterapia, radioterapia,
corticosteroides, higiene bucal pobre) deberá considerarse un examen dental con una apropiada
odontología preventiva, antes de iniciar el tratamiento con bifosfonatos. Durante el tratamiento, si es posible, estos pacientes deben evitar procesos dentales invasivos. La cirugía dental puede agravar la situación en pacientes que desarrollen osteonecrosis mandibular durante la terapia con bifosfonatos. No hay datos disponibles que indiquen que la interrupción del tratamiento con bisfosfonatos reduce el riesgo de osteonecrosis mandibular en pacientes que precisen procesos dentales.

– Los inyectables de ibandronato sólo deberán ser administrados por un profesional cualificado.
– Se debe hidratar correctamente a aquellos pacientes con hipercalcemia tumoral tratados con ibandronato, con el fin de restaurar la eliminación de orina.
– Se debe desechar el inyectable si la solución no está clara o presenta partículas en suspensión.
– El ibandronato deberá ser administrado en infusión lenta, en un tiempo mínimo de una hora (complicaciones óseas asociadas a tumores) o dos horas (hipercalcemia tumoral).
– Se aconseja monitorizar la funcionalidad renal y hepática y los niveles de electrolitos, creatinina y nitrógeno ureico, para prevenir cualquier tipo de daño. Si apareciese algún grado de insuficiencia durante el tratamiento, se deberá suspender la infusión.
– Los inyectables de ibandronato son incompatibles con otras soluciones que contengan calcio, ya que pueden formar complejos y precipitar.
– El inyectable es para una única dosis, por lo que se debe desechar al administrarlo, aunque quede un remanente.

Interacciones

– Aminoglucósidos. El ibandronato es un fármaco hipocalcemiante. Aunque no se han dado casos de interacciones en ensayos clínicos, se recomienda tener precaución cuando se administren fármacos que puedan disminuir la calcemia, como los aminoglucósidos.
– Calcitonina. El ibandronato es un fármaco hipocalcemiante. Aunque no se han dado casos de interacciones en ensayos clínicos, se recomienda tener precaución cuando se administren fármacos que puedan disminuir la calcemia, como la calcitonina.

Análisis clínicos

– Calcio. Disminución de los niveles en sangre.
– Fosfato. Disminución de los niveles en sangre.

Embarazo

Categoría C. En estudios con animales, la administración de ibandronato ha producido efectos secundarios en el feto, aunque no han sido importantes. Sin embargo no existen estudios bien controlados en humanos, por lo que sólo se recomienda el uso de este medicamento si los beneficios superan los posibles riesgos.

Lactancia

Se desconoce si el ibandronato accede a leche materna, por lo que no se recomienda utilizar este medicamento a no ser que los beneficios superen a los posibles riesgos.

Niños

No se ha evaluado la seguridad y eficacia del ibandronato en pacientes menores de 18 años, por lo que no se recomienda el uso de este medicamento en este grupo de edad.

Ancianos

No se han descrito problemas específicos en este grupo de edad.

Reacciones adversas

Las reacciones adversas del ibandronato son, por lo general, leves y pasajeras, y no suelen requerir tratamiento:
– Digestivas: Es frecuente la presencia de [DISPEPSIA] (4,3%), [DOLOR ABDOMINAL] (2,1%), [NAUSEAS] (1,8%) y [DIARREA] (1,4%) cuando se administra vía oral. Más raramente (0,4%) puede aparecer [REFLUJO GASTROESOFAGICO] y [FLATULENCIA]. Muy rara es la presencia de [GASTRITIS], [ESOFAGITIS], [ESTENOSIS ESOFAGICA], [DISFAGIA] o [VOMITOS].
– Neurológicas/psicológicas. Raramente [CEFALEA] (0,8%). Aún más rara es la aparición de [MAREO].
– Osteomusculares: Es habitual la presencia de [DOLOR OSEO] (1,7%) y [MIALGIA] (1,8%), [DOLOR OSTEOMUSCULAR]. En ocasiones se ha descrito dolor de espalda. Se ha observado [OSTEONECROSIS] mandibular en pacientes tratados con bifosfonatos. La mayoría de los informes se refieren a pacientes oncológicos, pero también algunos casos han sido observados en pacientes tratados de osteoporosis. La osteonecrosis mandibular se asocia generalmente con extracciones dentales y/o infecciones locales (incluyendo osteomelitis). También se consideran factores de riesgo el diagnóstico de cáncer, quimioterapia, radioterapia, corticosteroides, y una higiene bucal pobre.
– Alérgicas/dermatológicas: Puede aparecer [ERUPCIONES EXANTEMATICAS] (1,2%). Muy raramente se puede producir la aparición de [REACCIONES HIPERSENSIBILIDAD], con [ESPASMO BRONQUIAL], [URTICARIA] y [ANGIOEDEMA].
– Hidroelectrolíticas: Es habitual (3%) la presencia de [HIPOCALCEMIA] e [HIPOFOSFATEMIA] leve, que suele ser asintomática y no suele requerir tratamiento.
– Generales: Es frecuente la presencia de [FIEBRE] (11%). También es habitual la aparición de un cuadro con [GRIPALES, SINTOMAS] (2%) (con fiebre, [ASTENIA], [MALESTAR GENERAL], [ESCALOFRIOS]), que suele aparecer en las primeras 48 horas tras la infusión del ibandronato, aunque no suele durar más de 2-48 horas.

Sobredosis

Síntomas: Hasta el momento no se han dado casos de intoxicaciones agudas de ibandronato. En caso de una sobredosis, podría aparecer hipocalcemia. También se ha comprobado que tanto el hígado como el riñón son órganos diana de la toxicidad del fármaco.
Tratamiento: En caso de sobredosis significativa, puede ser necesaria la administración de sales parenterales de calcio (gluconato cálcico), para corregir los niveles de calcemia.
Se recomienda monitorizar la funcionalidad renal y hepática.

Incompatibilidades

Las soluciones de ácido ibandrónico son incompatibles con sales de calcio, ya que podrían formar precipitados. No se han estudiado las incompatibilidades del ácido ibandrónico con otros medicamentos, por lo que no se recomienda mezclarlo en la misma bolsa de infusión.

Periodo de validez

La dilución presenta una estabilidad química y física de 24 horas a 15-25 ºC. Desde el punto de vista microbiológico, la infusión debe ser administrada inmediatamente después de su dilución, o en un período inferior a las 12 horas, siempre y cuando se conserve refrigerada.

Precauciones especiales de conservación

Antes de la dilución, las ampollas se deberán mantener a una temperatura inferior a 30 ºC. No se deben congelar.
Las infusiones diluidas de ibandronato deberán mantenerse por un período máximo de 24 horas a una temperatura de entre 2-8 ºC.

Instrucciones de uso y manipulación y eliminación

La solución reconstituida de ibandronato se debe diluir en 500 ml de una solución de infusión libre de calcio (suero salino al 0.9% o suero glucosado al 5%).

Referencias bibliográficas

– British National Formulary. British Medical Association, London. 44th Edition, 2002.
– Drug Facts and Comparisons. Facts and Comparison, Saint Louis. 57th Edition, 2003.
– Ficha técnica, ácido ibandrónico (Bondronat, Roche Farma, 2001).
– Ficha técnica, ácido ibandrónico (Bonviva, Roche Farma, 2004).
– Flórez J, Armijo JA, Mediavilla A et al. Farmacología Humana. Masson, Barcelona. 3ª Edición, 1997.
– Micromedex.

Fecha de aprobación/revisión de la ficha

Febrero de 2008.