Acción y mecanismo

– [DIURETICO], [ANTIHIPERTENSIVO]. La indapamida es un diurético sulfamídico, relacionado estructuralmente con las tiazidas, que favorece la eliminación de sodio, cloruro y agua. Su mecanismo de acción no está bien determinado, pero parece secretarse activamente al lumen de la nefrona, desde donde bloquea los sistemas de transporte iónicos a nivel de los túbulos contorneados distales (TCD). El incremento de la carga osmótica del filtrado ocasiona la liberación de más agua.
La indapamida se engloba dentro del grupo de los diuréticos de bajo techo, eliminando unos volúmenes de agua y de sodio mucho menores que los diuréticos del asa, ya que actúa a un nivel al que llegan muchos menos electrolitos como consecuencia de la reabsorción en el asa de Henle, aunque mayores que los diuréticos ahorradores de potasio. La indapamida favorece la eliminación del 5-10% del sodio total filtrado.
Los diuréticos de bajo techo favorecen también la eliminación de potasio (debido probablemente a un fenómeno secretor intensificado por el aumento de la concentración de sodio y el mayor volumen de filtrado), magnesio y bicarbonato, aunque no suelen dar lugar a modificaciones del pH urinario. No obstante, sí se han descrito casos de alcalosis metabólica hipopotasémica o hipoclorémica.
Su mecanismo de acción antihipertensivo no se conoce bien. Se ha observado que a dosis terapéuticas la indapamida reduce las resistencias periféricas, probablemente a través de un mecanismo relacionado con el bloqueo de canales de calcio, sin presentar un efecto diurético significativo. A dosis mayores, la indapamida ve incrementada de forma significativa su actividad diurética, pero no se aprecian cambios aparentes de la actividad antihipertensiva.

Farmacocinética

Vía oral:
– Absorción: La indapamida presenta una magnífica absorción intestinal, con biodisponibilidad cercana al 100%. Tras la administración de una dosis de 5 mg se obtuvo una Cmax de 260 ng/ml a las 2 horas. Los efectos diuréticos aparecen a las 1-3 horas, prolongándose por 8-12 horas. Los efectos de las formas retard se pueden prolongan por 24 horas. Sin embargo, debe pasar alrededor de una semana hasta que aparezcan efectos antihipertensivos, alcanzándose el máximo a las 8-12 semanas. El efecto antihipertensivo se mantiene durante 38 horas tras suspender el tratamiento.
– Distribución: La indapamida presenta una unión moderada a proteínas plasmáticas (71-79%). También se distribuye intensamente en eritrocitos, con concentraciones 6 veces superiores a las Cp. El Vd es de 24-25 l, aunque algunos autores dan cifras de hasta 60 l.
– Metabolismo: La indapamida se metaboliza intensamente en el hígado, generando hasta 19 metabolitos diferentes.
– Eliminación: La indapamida se elimina con la orina (60-70%; 5-7% inalterada) y heces (16-20%). La eliminación es bifásica, con una semivida media de 14-15 horas, y una semivida terminal de 26 horas.

Indicaciones

– [HIPERTENSION ARTERIAL] esencial.

Posología

DOSIFICACIÓN:
El tratamiento debe ser individualizado para cada paciente, ajustando la posología en función de las necesidades de cada paciente y de la tolerabilidad del tratamiento.
– Adultos, oral: 1,5 mg/24 horas o 2,5 mg/24 horas (formas retard).
– Niños, oral: No se ha evaluado la seguridad y eficacia de la indapamida.
NORMAS PARA LA CORRECTA ADMINISTRACIÓN:
Se recomienda administrar la indapamida preferiblemente por la mañana. Los comprimidos retard deben ingerirse enteros, sin masticar, con un vaso de agua.

Contraindicaciones

– [ALERGIA A SULFAMIDAS] o hipersensibilidad a cualquier otro componente del medicamento. Debido a su similitud química con las sulfonilureas y las sulfamidas, se recomienda evitar la utilización de indapamida en pacientes con [ALERGIA A SULFONILUREAS] o [ALERGIA A TIAZIDAS], ante el riesgo de reacciones de hipersensibilidad cruzada.
– [DESEQUILIBRIO ELECTROLITICO] grave y no corregido, como en caso de [HIPOVOLEMIA], [DESHIDRATACION], [HIPOPOTASEMIA], [HIPOMAGNESEMIA] o [HIPONATREMIA] grave. La indapamida aumenta la eliminación de agua y de electrolitos, por lo que podría agravar aún más estos cuadros. Antes de iniciar un tratamiento con un diurético, debe normalizarse el equilibrio hidroelectrolítico.
– Insuficiencia renal grave (CLcr < 30 ml/minuto). No se ha evaluado la seguridad y eficacia en estos pacientes, por lo que se recomienda evitar su utilización. De igual manera, los pacientes con [ANURIA] no suelen responder a la indapamida, por lo que se recomienda evitar su utilización.
– [ENCEFALOPATIA HEPATICA] asociado a cirrosis hepática. La utilización de diuréticos en estos pacientes podría empeorar la encefalopatía hepática como consecuencia del desequilibrio hidroelectrolítico.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con [INTOLERANCIA A LACTOSA] o [INTOLERANCIA A GALACTOSA], insuficiencia de lactasa de Lapp o malaabsorción de glucosa o galactosa, no deben tomar este medicamento.

Precauciones

– [INSUFICIENCIA RENAL]. Los diuréticos tiazídicos y afines reducen la tasa de filtración glomerular, aunque de desconoce si se debe a un efecto directo sobre la musculatura lisa vascular renal, o por un efecto indirecto como consecuencia de la menor volemia. Por lo tanto, los pacientes con insuficiencia renal suelen mostrarse resistentes al tratamiento con diuréticos tiazídicos, por lo que se recomienda evaluar periódicamente la efectividad del tratamiento. Aunque la indapamida podría ser uno de los pocos diuréticos relativamente efectivos en pacientes con funcionalidad renal alterada, se aconseja extremar las precauciones y no utilizarla en pacientes con insuficiencia renal grave, con niveles de creatinina sérica superior a 2,5 mg/dl, o en caso de agravamiento de la funcionalidad renal (Véase Contraindicaciones).
– [INSUFICIENCIA HEPATICA]. En pacientes con insuficiencia hepática, y especialmente en caso de [CIRROSIS HEPATICA ALCOHOLICA], los diuréticos pueden desencadenar más fácilmente una encefalopatía hepática y coma hepático como consecuencia de la hipopotasemia. De igual manera, es más común la aparición de arritmias cardiacas con motivo de la posible hipomagnesemia. Se recomienda extremar las precauciones en estos pacientes, iniciando el tratamiento preferiblemente en el hospital con dosis bajas y monitorización frecuente de los niveles de potasio. Si fuera necesario, se procederá a la administración de suplementos de potasio, diuréticos ahorradores y/o antagonistas de aldosterona. Es recomendable evitar su utilización en situaciones graves (Véase Contraindicaciones).
– [DIABETES]. Aunque hay datos contradictorios al respecto, la indapamida parece incrementar ligeramente los niveles de glucosa, quizás al reducir la liberación de insulina como consecuencia de la hipopotasemia. Se recomienda monitorizar periódicamente la glucemia. En caso de aparecer hiperglucemia, podría ser suficiente con normalizar los niveles de potasio, aunque en ciertos pacientes se ha requerido un reajuste posológico del antidiabético.
– [HIPERURICEMIA] e historial de [GOTA]. Los diuréticos tiazídicos y afines suelen producir aumentos asintomáticos de ácido úrico, y en casos especiales podrían precipitar un ataque agudo de gota, especialmente en tratamientos prolongados y a altas dosis. Las mujeres ancianas se muestran más susceptibles de padecer tofos gotosos. Se recomienda controlar periódicamente los niveles de ácido úrico.
– [DISLIPEMIA]. La indapamida parece tener un efecto sobre los niveles plasmáticos de lípidos mucho menor que los de otros diuréticos tiazídicos. Sin embargo no se puede descartar, y aunque no parece ser importante en todos los pacientes, se recomienda precaución en aquellos con [HIPERCOLESTEROLEMIA] o [HIPERTRIGLICERIDEMIA] grave, recomendándose una monitorización periódica de los niveles lipídicos. Parece que la asociación entre un diurético tiazídico o sulfamídico junto con un beta-bloqueante podría reducir el riesgo de hipercolesterolemia.
– Hipovolemia y depleción de electrolitos. Los diuréticos tiazídicos pueden dar lugar a hipovolemia sintomática, alcalosis hipoclorémica y disminución de los niveles de electrolitos, especialmente de sodio, potasio y cloruro, y en menor medida de magnesio. Por su parte, se oponen a la eliminación renal de calcio, por lo que podrían producir hipercalcemia transitoria.
La hipopotasemia constituye un factor de riesgo importante en pacientes con cardiopatías, y puede incrementar la toxicidad de los digitálicos. Esta hipopotasemia es más frecuente en pacientes con cirrosis hepática, diuresis intensa, dietas pobres en potasio o tratados con corticoides sistémicos o análogos de ACTH. La hipocloremia no suele ser grave y sólo requiere tratamiento en determinados pacientes como en caso de insuficiencia renal o hepática.
Aunque la indapamida ejerce unos efectos sobre los niveles de electrolitos mucho menores que otros diuréticos, no pueden descartarse. No debe nunca iniciarse un tratamiento con indapamida sin antes normalizar el posible desequilibrio hidroelectrolítico que presenta el paciente (Véase Contraindicaciones). De igual manera se recomienda controlar periódicamente los niveles de electrolitos, especialmente si el paciente refiere sed intensa, sequedad de boca, anorexia, debilidad, letargia, somnolencia, agitación, dolores o calambres musculares, miastenia, tetania, hipotensión, oliguria, taquicardia, náuseas y vómitos. En el caso de que se produjese un desequilibrio, se recomienda suspender el diurético temporalmente, hasta corregir dicha alteración, y reinstaurar de nuevo el tratamiento utilizando una dosis menor. El riesgo de hipopotasemia se puede reducir empleando dosis bajas de indapamida, siguiendo una dieta pobre en sodio y rica en potasio, o asociándola a un ahorrador de potasio, un IECA o un ARAII.
– Hipotensión. Los diuréticos pueden dar lugar en ocasiones a fenómenos de hipotensión, sobre todo en personas mayores y en aquellas con cuadros que predispongan hacia la depleción hidrosalina, como pacientes con [VOMITOS] o [DIARREA] intensa. La hipotensión podría favorecer la aparición de shock cardiovascular y precipitar la aparición de un infarto agudo de miocardio o de una vasculopatía cerebral, por lo que se aconseja extremar las precauciones y evitar situaciones de hipotensión, especialmente en pacientes con [INSUFICIENCIA CORONARIA] o [ISQUEMIA CEREBRAL]. Se recomienda utilizar la dosis mínima de indapamida que consiga controlar la enfermedad, y evaluar periódicamente la presión arterial.
– [HIPERPARATIROIDISMO]. Los diuréticos tiazídicos y similares interfieren con la eliminación renal del calcio, aumentando en ocasiones sus niveles plasmáticos. Se puede producir un enmascaramiento de los síntomas del hiperparatiroidismo, por lo que se recomienda suspender la administración de indapamida antes de proceder a realizar pruebas para determinar la funcionalidad de las glándulas paratiroides.
– [LUPUS ERITEMATOSO]. Se han descrito casos de exacerbación de los síntomas del lupus eritematoso sistémico, por lo se recomienda evaluar cuidadosamente su utilización en estos pacientes.
– Reacciones de fotosensibilidad. La indapamida se ha asociado en ocasiones con la aparición de fenómenos de fotosensibilidad. Se recomienda evitar la exposición solar directa o los baños de rayos UVA mientras se utiliza la indapamida, protegiendo la piel con ropa adecuada o filtros solares.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene glicerol. Dosis superiores a 10 g de glicerol puede provocar dolor de cabeza, molestias de estómago y diarrea.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene lactosa. La ingesta de cantidades superiores a 5 g diarios deberá ser tenida en cuenta en pacientes con diabetes mellitus y con intolerancia a ciertos azúcares.

Advertencias/consejos

CONSEJOS AL PACIENTE:
– El tratamiento con indapamida no supone que no deban seguirse las recomendaciones higiénico-sanitarias (restricción de sal, evitar alcohol y tabaco, hacer dieta y ejercicio).
– Se recomienda administrar la indapamida preferiblemente por la mañana.
– Se aconseja no sobrepasar las dosis recomendadas.
– Los efectos diuréticos aparecen rápidamente, pero la actividad antihipertensiva puede tardar en aparecer varios días, por lo que no se debe modificar la dosis ni suspender el tratamiento sin recomendación médica.
– En caso de que aparezca mareo, especialmente al levantarse de la cama o una silla, vértigos, dolor en el pie, sed intensa, somnolencia, calambres o debilidad muscular, se aconseja acudir al médico.
– Se recomienda evitar la exposición directa a la luz del sol o a la ultravioleta sin protección adecuada (filtros solares, ropa).
– Es aconsejable extremar las precauciones si se debe conducir o realizar tareas peligrosas.
– Se advierte a los deportistas que este medicamento puede dar positivo en un control antidopaje.
CONSIDERACIONES ESPECIALES:
– Los tratamientos con diuréticos deben iniciarse con las dosis menores, ajustando posteriormente la posología a las necesidades del paciente.
– No se debe iniciar un tratamiento con indapamida hasta haber corregido el posible desequilibrio electrolítico del paciente.
– Es aconsejable controlar periódicamente la funcionalidad renal y el nitrógeno ureico, así como monitorizar los niveles de glucosa, lípidos plasmáticos, ácido úrico y electrolitos (especialmente el potasio).
– En pacientes en los que se tenga que evaluar la función paratiroidea, se recomienda suspender varios días antes la administración de indapamida.
– Se recomienda controlar periódicamente la presión arterial, y vigilar la eficacia del tratamiento especialmente en pacientes con insuficiencia renal.

Interacciones

– Digitálicos (digoxina): hay estudios con tiazidas en los que se ha registrado posible potenciación de la toxicidad del digitálico debido a la eliminación de potasio causada por el diurético, con riesgo de aparición de arritmias.
– Indometacina: hay estudios con tiazidas (hidroclorotiazida) en los que se ha registrado inhibición del efecto diurético debido a la inhibición de la síntesis de prostaglandinas.
– Resinas de intercambio iónico (colestiramina, colestipol): hay estudios con tiazidas (hidroclorotiazida) en los que se ha registrado posible inhibición del efecto diurético, debido a una reducción de su absorción oral.
– Sales de calcio: posible aparición de hipercalcemia, por adición de sus efectos sobre los niveles de calcio. Existen evidencias clínicas con hidroclorotiazida.
– Sales de litio (carbonato de litio): hay estudios en los que se ha registrado posible potenciación de la acción y/o toxicidad del litio, por acumulación orgánica.
Este medicamento puede alterar los valores de las siguientes determinaciones analíticas:
– Sangre: aumento (biológico) de albúmina, calcio, noradrenalina, proteínas (totales), ácido úrico y urea; reducción (biológica) de fosfatos.
– Orina: aumento de calcio (biológico); reducción de ácido úrico (biológica) y de estrógenos totales (interferencia analítica).

Análisis clínicos

– Ácido úrico. Elevación de los niveles de ácido úrico de 1 mg/dl.
– Calcio. Aumento de los niveles en plasma por interferencia con la eliminación renal de este ion.
– Cloruro. Disminución de los niveles de cloruro, que en ocasiones da lugar a alcalosis metabólica hipoclorémica.
– Colesterol. Aumento transitorio y moderado de sus niveles en sangre.
– Glucosa. En ocasiones aumento transitorio y moderado de la glucemia.
– Magnesio. Disminución de sus niveles en plasma.
– Nitrógeno ureico. Aumento de los niveles en plasma.
– Potasio. Disminución del potasio sérico a niveles inferiores a 3,4 mmol/l en 10% de los pacientes, e inferiores a 3,2 mmol/l en 4% de los pacientes. La disminución media es de 0,23 mmol/l.
– Sodio. Disminución de los niveles de sodio.
– Triglicéridos. Incremento de sus niveles.

Embarazo

Categoría B de la FDA (Categoría D de la FDA en caso de emplearse para hipertensión gestacional). En estudios realizados con ratas, ratones y conejas preñadas, a las que se administraron dosis hasta 6250 veces superiores a las humanas, no se ha podido evidenciar daño fetal ni teratogenicidad. A pesar de ello, dosis de 1000 mg/kg/24 horas se asociaron con retraso del crecimiento fetal en ratas.
La indapamida atraviesa la placenta, aunque se desconocen las posibles consecuencias para el feto. No obstante, la utilización de diuréticos tiazídicos y afines durante el embarazo podría dar lugar a desequilibrio hidroelectrolítico, hiperglucemia o hiperuricemia, que podrían producir daño fetal, incluido un aumento de la mortalidad fetal. De igual manera, los diuréticos sulfamídicos podrían reducir el flujo sanguíneo placentario como consecuencia de la disminución de la volemia, lo que sería de especial gravedad en aquellas mujeres con riego placentario disminuido (preeclampsia, hemoconcentración).
No se dispone de estudios adecuados y bien controlados en humanos. Se recomienda evitar la utilización de la indapamida durante el embarazo salvo cuando, no existiendo alternativas terapéuticas más seguras, los beneficios superen los posibles riesgos.
En caso de ser utilizada, se recomienda controlar al niño en los primeros días de vida, pues en ocasiones se han descrito casos de trombocitopenia en neonatos de madres que recibieron diuréticos tiazídicos a término.

Lactancia

La indapamida se excreta con la leche materna, aunque se desconocen los posibles efectos secundarios para el lactante. Por otra parte, los diuréticos tiazídicos podrían suprimir la lactancia, aunque esto sólo se ha comprobado para la bendroflumetiazida. Se recomienda evitar la administración de indapamida o suspender la lactancia materna.

Niños

No se ha evaluado la eficacia y seguridad en adolescentes y niños menores de 18 años, por lo que no se recomienda su utilización.

Ancianos

Los ancianos son especialmente susceptibles a las reacciones adversas de los diuréticos, especialmente a la predisposición al desequilibrio hidroelectrolítico y a la hipotensión. Se recomienda extremar las precauciones en estos pacientes, comenzando con la dosis mínima posible y no emplearlos durante largos períodos de tiempo.

Efectos sobre la conducción

La indapamida puede producir caídas bruscas de la presión arterial, con el consiguiente mareo y riesgo de síncope. Los pacientes deberán evitar manejar maquinaria peligrosa, incluyendo automóviles, hasta que tengan la certeza razonable de que el tratamiento farmacológico no les afecta de forma adversa.

Reacciones adversas

En general, los diuréticos tiazídicos suelen ser bien tolerados cuando se emplean a dosis bajas. Las reacciones adversas más comunes suelen ser trastornos hidroelectrolíticos, asociados a la pérdida de electrolitos, y metabólicos. Estas reacciones adversas suelen ser dosis dependientes. Se han descrito las siguientes reacciones adversas:
– Digestivas. En ocasiones (<5%) [NAUSEAS], [VOMITOS], [CALAMBRES ABDOMINALES], [ANOREXIA], [DIARREA], [ESTREÑIMIENTO], [GASTRITIS] y [SEQUEDAD DE BOCA]. En casos puntuales [PANCREATITIS].
– Hepáticas. Se ha descrito algún caso de [HEPATITIS] y [ENCEFALOPATIA HEPATICA] en pacientes con daño hepático previo.
– Cardiovasculares. En ocasiones (<5%) la aparición de [PALPITACIONES], [HIPOTENSION] e [HIPOTENSION ORTOSTATICA], especialmente en ancianos, al emplear dosis altas o asociar con otros antihipertensivos, que disminuyen a lo largo del tratamiento. Raramente podrían aparecer [ARRITMIA CARDIACA]. Se ha descrito una prolongación ligera del intervalo QT de unos 200 milisegundos.
– Neurológicas/psicológicas. Se han comunicado casos comunes (>5%) de [MAREO], [CEFALEA], [ANSIEDAD] y [NERVIOSISMO]. Más raramente (<5%) [VERTIGO], [PARESTESIA], [INSOMNIO] y [DEPRESION].
– Respiratorias. [RINORREA].
– Genitourinarias. Casos (<5%) de [POLIURIA], [NICTURIA], [REDUCCION DE LA LIBIDO] e [IMPOTENCIA SEXUAL].
– Alérgicas/dermatológicas. Es común que aparezcan reacciones locales como [ERUPCIONES EXANTEMATICAS] maculopapulares, [PRURITO], [VASCULITIS], [RUBORIZACION] y formación de [AMPOLLAS]. También [REACCIONES HIPERSENSIBILIDAD] generales con prurito, [URTICARIA], erupción cutánea o [DERMATITIS EXFOLIATIVA]. Se han descrito casos muy raros de [PENFIGO], [NECROLISIS EPIDERMICA TOXICA] y [SINDROME DE STEVENS-JOHNSON].
– Oculares. [MIOPIA] transitoria y [VISION BORROSA] (<5%).
– Hematológicas. Raramente [PURPURA]. Muy raramente se han descrito [ANEMIA] (incluyendo casos de [ANEMIA HEMOLITICA] y [ANEMIA APLASICA]), [LEUCOPENIA], [AGRANULOCITOSIS] y [TROMBOPENIA].
– Hidroelectrolíticas. Se han descrito tras el tratamiento prolongado casos comunes de [HIPOPOTASEMIA] (3-7%, aunque mucho más rara en formas de liberación controlada), [HIPONATREMIA], [HIPOMAGNESEMIA] e [HIPOCLOREMIA], con [ALCALOSIS METABOLICA] hipoclorémica. También [INCREMENTO DE LOS VALORES DE NITROGENO UREICO] y casos muy raros de [HIPERCALCEMIA].
– Metabólicas. [HIPERGLUCEMIA], [HIPERURICEMIA] especialmente en tratamientos prolongados, asintomática aunque las mujeres ancianas muestran mayor predisposición al tofo gotoso, [HIPERCOLESTEROLEMIA] e [HIPERTRIGLICERIDEMIA].
– Generales. [ASTENIA] y debilidad general.

Sobredosis

Síntomas: En general, la sobredosis por indapamida da lugar a síntomas característicos de la depleción del volumen plasmático, como hipotensión ortostática, síncope, vértigo, somnolencia, alteraciones hidroelectrolíticas con hipopotasemia, hiponatremia, hipomagnesemia e hipocloremia. También aparece hemoconcentración y alteraciones hemodinámicas. En caso de observarse pérdida de electrolitos puede sed intensa, sequedad de boca, anorexia, debilidad, letargia, somnolencia, agitación, dolores o calambres musculares, miastenia, tetania, hipotensión, oliguria, taquicardia, náuseas y vómitos. En los casos más graves puede producirse hipotensión intensa y depresión respiratoria, con distintos grados de depresión nerviosa, llegando incluso al coma. En pacientes con insuficiencia renal se han descrito también convulsiones.
Tratamiento: No existe un antídoto específico. En caso de ingesta reciente, se recomienda proceder a las medidas habituales para favorecer la eliminación del fármaco no absorbido, tales como el lavado gástrico y la administración de carbón activo. También es útil la emesis forzada, tomando las precauciones necesarias para evitar la aspiración del contenido gástrico. Se recomienda evitar la utilización de laxantes salinos ya que pueden agravar aún más las pérdidas de agua y electrolitos.
A continuación se mantendrá al paciente vigilado, instaurando un tratamiento sintomático. Es aconsejable proceder a la rehidratación del paciente a través de soluciones parenterales a las que se añadirán las cantidades necesarias de electrolitos. La hiperuricemia suele responder de forma adecuada a la administración de fluidos, pero si aparece dolor tipo gotoso, se suele recurrir eficazmente a la administración de AINE. En aquellos pacientes con depresión respiratoria e hipotensión marcada puede ser necesario proceder a instaurar respiración artificial.
La indapamida no se elimina mediante hemodiálisis ni diálisis peritoneal.

Dopajes

La indapamida es una sustancia prohibida tanto dentro como fuera de la competición.

Referencias bibliográficas

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– British National Formulary. British Medical Association, London. 52nd Edition, 2006.
– Drug Facts and Comparisons. Facts and Comparison, Saint Louis. 60th Edition, 2006.
– Drug Interaction Facts. Facts and Comparison, Saint Louis. 2007
– Drugs in Pregnancy and Lactation. Briggs, Freeman and Yaffe. Williams & Wilkins, Baltimore. 5th Edition, 1998.
– Ficha técnica, indapamida (Indapamida Merck, Merck Genéricos, 2002).
– Ficha técnica, indapamida (Extur Retard, Normon, 2004).
– Martindale. The Complete Drug Reference. Pharmaceutical Press, London. 33rd Edition, 2002.
– Micromedex.
– PDR. Thomson, Montvale. 59th Edition, 2005.
– Stockley. Interacciones Farmacológicas. Pharma Editores, Barcelona. 1ª Edición, 2004.

Fecha de aprobación/revisión de la ficha

Marzo, 2007.