Acción y mecanismo

Asociación con propiedades analgésicas, antipiréticas y antitusivas. La asociación de paracetamol con un opioide débil como la codeína, potencia la acción de ambos, destacando que las dosis eficaces en estos casos están muy alejadas de las que podría producir dependencia y toxicidad.
– El paracetamol bloquea periféricamente los impulsos del dolor a través de la inhibición reversible de la ciclooxigenasa, enzima que interviene en la síntesis de prostaglandinas. La acción antipirética se debe a la inhibición de prostaglandinas a nivel de centro termorregulador situado en el hipotálamo. Carece de acción antiinflamatoria.
– La codeína es un analgésico narcótico débil, que actúa uniéndose a los receptores opiáceos a nivel de sistema nervioso central interrumpiendo las vías dolorosas ascendentes, debidoa su metabolización parcial en morfina. Como antitusivo actúa deprimiendo el centro de la tos situado a nivel central.

Farmacocinética

– Absorción: la absorción del paracetamol y de la codeína tras la administración de este medicamento es rápida y completa. La Cmax se alcanza en promedio antes de los 20 min para el paracetamol y de los 30 min para la codeína. El tiempo que transcurre hasta lograr el efecto máximo es de 1 a 3 h, y la duración de la acción es de 3 a 4 horas.
– Metabolismo y eliminación: el metabolismo del paracetamol experimenta un efecto de primer paso hepático, siguiendo una cinética lineal. Sin embargo, esta linealidad desaparece cuando se administran dosis superiores a 2 g. El paracetamol se metaboliza fundamentalmente en el hígado (90-95%), siendo eliminado mayoritariamente en la orina como un conjugado con el ácido glucurónico, y en menor proporción con el ácido sulfúrico y la cisteína; menos del 5% se excreta en forma inalterada. Dosis elevadas de paracetamol pueden saturar los mecanismos habituales de metabolización hepática, lo que hace que se utilicen vías metabólicas alternativas que dan lugar a metabolitos hepatotóxicos y posiblemente nefrotóxicos, por agotamiento de glutatión. Respecto a la codeína, se metaboliza en el hígado y sus metabolitos se excretan por la orina; aproximadamente un 10% se desmetila a morfina, lo cual puede explicar parte de su efecto analgésico. La semivida de eliminación del paracetamol es de 1,5-3 h (aumenta en caso de sobredosis y en pacientes con insuficiencia hepática, ancianos y niños) y de aproximadamente 2,5 h para la codeína.

Indicaciones

– [DOLOR]: Tratamiento sintomático del dolor de cualquier etiología de intensidad moderada.

Posología

Vía oral:.
– Adultos: habitualmente, 15 ml/6 h ó 1-2 comprimidos/6 h, según necesidad. Las tomas deben espaciarse como mínimo a intervalos de al menos 4 horas. Dosis máxima aconsejada: 1 g de paracetamol por toma ó 4 g/día.
– Niños: Niños de 7 a 12 años, 10 ml/4 h según necesidad; de 3 a 7 años, 5 ml/6-8 h; niños hasta 3 años, no se ha establecido la dosificación.
– Insuficiencia renal grave: en caso de insuficiencia renal grave (ClCr < 10 ml/min), se recomienda que el intervalo entre 2 tomas sea como mínimo de 8 h y que la dosis total diaria se reduzca en un 50%.
– Uso en ancianos: En pacientes geriátricos se recomienda reducir la dosis máxima diaria y espaciar las tomas como mínimo cada 8 horas.
– Alcohólicos crónicos: no se debe administrar más de 2 g/día de paracetamol.
– Normas para la correcta administración: el comprimido puede tomarse entero o fraccionado, con agua, leche o zumo de frutas.
Vía rectal:.
– Adultos: 1-3 supositorios al día.

Contraindicaciones

– [ALERGIA A PARACETAMOL] y/o [ALERGIA A OPIOIDES] o a cualquiera de los componentes de la especialidad.
– [HEPATOPATIA]: pacientes con enfermedades hepáticas (con insuficiencia hepática o sin ella) o hepatitis viral (aumenta el riesgo de hepatotoxicidad).
– [ENFERMEDAD PULMONAR OBSTRUCTIVA CRONICA] y [CRISIS ASMATICA].

Precauciones

– [INSUFICIENCIA RENAL] (uso ocasional aceptable, pero la administración prolongada de dosis elevadas puede aumentar el riesgo de aparición de efectos renales adversos) y/o [INSUFICIENCIA HEPATICA].
– [ANEMIA]: administrar el paracetamol con precaución, evitando tratamientos prolongados.
– [INSUFICIENCIA CARDIACA] y/o [INSUFICIENCIA RESPIRATORIA] crónica, [ASMA] (precaución en pacientes asmáticos sensibles al ácido acetilsalicílico, debido a que se han descrito ligeras reacciones broncoespásticas con paracetamol en estos pacientes), otras enfermedades cardiacas o pulmonares.
– Pacientes debilitados y ancianos, con lesiones intracraneanas: el efecto de depresión respiratoria de la codeína puede manifestarse en presencia de lesiones intracraneales, o bien que las reacciones adversas que puede producir enmascaren el curso clínico de pacientes con traumatismo craneal.
– [HIPOTIROIDISMO].
– [ENFERMEDAD DE ADDISON].
– [HIPERTROFIA PROSTATICA].
En caso de trauma craneal y presión intracraneal elevada la codeína puede aumentar la presión del líquido cefalorraquideo.
– Abuso y dependencia: La administración prolongada y excesiva de codeína, al igual que otros analgésicos opiáceos mayores, puede ocasionar dependencia psíquica, dependencia física y tolerancia con síntomas de abstinencia consecutivos a la suspensión súbita del fármaco. Por esta razón debe ser prescrito y administrado con el mismo grado de precaución que otros analgésicos mayores, principalmente en pacientes con tendencia al abuso y adicción. Después de tratamientos prolongados debe interrumpirse gradualmente la administración.

Advertencias/consejos

CONSEJOS AL PACIENTE:
– Si usted está embarazada o en periodo de lactancia, consulte a su médico antes de tomar este medicamento.
– Este medicamento no debe ser utilizado o se recomienda una precaución especial en pacientes con ciertas patologías (alergia, enfermedades pulmonares, hepáticas y renales). Si usted presenta una patología preexistente consulte a su médico o farmacéutico antes de tomar este medicamento.
– Este medicamento no debe ser utilizado o se recomienda una precaución especial en pacientes en tratamiento con ciertos fármacos. Si usted está tomando otra medicación, consúltelo a su médico o farmacéutico.
– La administración de este medicamento está supeditada a la aparición de los síntomas dolorosos y a medida que éstos desaparezcan deberá disminuirse la dosis y posteriormente suspenderse la medicación.
– El tiempo que transcurre hasta lograr el efecto máximo es de 1-3 h, y la duración de la acción es de 3-4 h.
– Según las preferencias del paciente, los comprimidos pueden tomarse enteros o fraccionados, con agua, leche o zumo de frutas.
– Dosis máxima aconsejada: 1 g de paracetamol por toma ó 4 g/día.
– Las tomas deben espaciarse a intervalos de al menos 4 horas.
– En alcohólicos crónicos no se debe administrar más de 2 g/día de paracetamol. El consumo de alcohol puede potenciar la toxicidad del paracetamol y el efecto depresivo de la codeína.
– En tratamientos prolongados, por su contenido en codeína, existe el riesgo potencial de desarrollar dependencia y/o tolerancia. Debido a ello no se aconsejan tratamientos muy prologados.
– Por su contenido en codeína, puede verse disminuida la capacidad de atención a la hora de conducir o manejar maquinaria peligrosa.
– El paracetamol puede alterar los valores de ciertas determinaciones analíticas. Esto ha de tenerse en cuenta cuando se someta a alguna analítica.
– Si se ha ingerido una sobredosis debe acudir rápidamente a un centro médico aunque no haya síntomas o signos significativos ya que, aunque éstos pueden causar la muerte, a menudo no se manifiestan inmediatamente después de la ingestión, sino a partir del tercer día.

Interacciones

Relacionadas con el paracetamol:
El paracetamol se metaboliza a nivel hepático, dando lugar a metabolitos hepatotóxicos, por lo que puede interaccionar con fármacos que utilicen sus mismas vías de metabolización. Así, existen datos clínicos de interacciones a este nivel con los siguientes fármacos:
– Anticoagulantes orales (acenocumarol, warfarina): posible potenciación del efecto anticoagulante, por posible inhibición de la síntesis hepática de factores de coagulación. Dada su aparente escasa relevancia clínica, se considera la alternativa terapéutica a salicilatos, cuando existe terapia con anticoagulantes. No obstante, la dosis y duración del tratamiento deben ser lo más bajo posibles, con monitorización periódica del INR.
– Alcohol etílico: potenciación de la toxicidad del paracetamol, por posible inducción de la producción hepática de productos hepatotóxicos derivados del paracetamol.
– Anticonvulsivantes (fenitoína, fenobarbital, metilfenobarbital, primidona): disminución de la biodisponibilidad del paracetamol así como potenciación de la hepatotoxicidad a sobredosis, debido a la inducción del metabolismo hepático.
– Cloranfenicol: potenciación de la toxicidad del cloranfenicol, por posible inhibición de su metabolismo hepático.
– Estrógenos: disminución de los niveles plasmáticos de paracetamol, con posible inhibición de su efecto, por posible inducción de su metabolismo.
– Isoniazida: disminución del aclaramiento de paracetamol, con posible potenciación de su acción y/o toxicidad, por inhibición de su metabolismo hepático.
– Lamotrigina: disminución del área bajo curva (20%) y de la vida media (15%) de lamotrigina, con posible inhibición de su efecto, por posible inducción de su metabolismo hepático.
– Propranolol: aumento de los niveles plasmáticos de paracetamol, por posible inhibición de su metabolismo hepático.
– Rifampicina: aumento del aclaramiento de paracetamol por posible inducción de su metabolismo hepático.
Además, existen datos clínicos de interacciones con otros mecanismos:
– Anticolinérgicos (glicopirronio, propantelina): disminución en la absorción del paracetamol, con posible inhibición de su efecto, por la disminución de velocidad en el vaciado gástrico.
– Resinas de intercambio iónico (colestiramina): disminución en la absorción del paracetamol, con posible inhibición de su efecto, por fijación del paracetamol en intestino.
Relacionadas con la codeína:
Asociaciones contraindicadas:
– Agonistas-antagonistas morfínicos (nalbufina, buprenorfina, pentazocina): disminución del efecto analgésico por bloqueo competitivo de los receptores, con riesgo de aparición de síndrome de abstinencia.
Asociaciones desaconsejadas:
– Alcohol: el alcohol potencia el efecto sedante de los analgésicos morfínicos. La alteración del estado de alerta puede hacer peligrosa la conducción de vehículos o la utilización de maquinaria. Evitar la ingesta de bebidas alcohólicas y de medicamentos que contengan alcohol.
Asociaciones que deberían ser evitadas:
– Otros depresores del sistema nervioso central (antidepresivos, sedantes, antihistamínicos H1 sedantes, ansiolíticos e hipnóticos neurolépticos, clonidina y relacionados, talidomida): potenciación de la depresión central. La alteración del estado de alerta puede hacer peligrosa la conducción de vehículos o la utilización de maquinaria.
– Otros analgésicos morfínicos, barbitúricos, benzodiacepinas: riesgo mayor de depresión respiratoria, que puede ser fatal en caso de sobredosis.

Análisis clínicos

El paracetamol puede alterar los valores de las siguientes determinaciones analíticas:
– Sangre: aumento (biológico) de transaminasas (ALT y AST), fosfatasa alcalina, amoníaco, bilirrubina, creatinina, lactato deshidrogenasa (LDH) y urea; aumento (interferencia analítica) de glucosa, teofilina y ácido úrico. Aumento del tiempo de protrombina (en pacientes con dosis de mantenimiento de warfarina, aunque sin significación clínica). Reducción (interferencia analítica) de glucosa cuando se utiliza el método de oxidasa-peroxidasa.
– Orina: pueden aparecer valores falsamente aumentados de metadrenalina y ácido úrico.
– Pruebas de función pancreática mediante la bentiromida: el paracetamol, como la bentiromida, se metaboliza también en forma de arilamina, por lo que aumenta la cantidad aparente de ácido paraaminobenzoico (PABA) recuperada; se recomienda interrumpir el tratamiento con paracetamol al menos tres días antes de la administración de bentiromida.
– Determinaciones del ácido 5-hidroxiindolacético (5-HIAA) en orina: en las pruebas cualitativas diagnósticas de detección que utilizan nitrosonaftol como reactivo, el paracetamol puede producir resultados falsamente positivos. Las pruebas cuantitativas no resultan alteradas.

Embarazo

Paracetamol: Categoría B de la FDA. No se han realizado estudios de reproducción con la forma intravenosa de paracetamol en animales. Sin embargo, estudios con la vía oral no mostraron malformaciones ni efectos fetotóxicos. El paracetamol atraviesa la placenta. La experiencia clínica de la administración intravenosa de paracetamol es limitada. Con respecto a la vía oral, no hay evidencia de una relación entre el uso de paracetamol y defectos congénitos. En un estudio, tres casos de dislocación de la cadera congénita pudieran estar asociados con paracetamol, no obstante, se requiere confirmación. También, se ha registrado un caso de anemia severa en una madre y enfermedad fatal del riñón en el neonato probablemente debido al uso de dosis altas orales diarias continuas del fármaco. El uso de dosis orales terapéuticas a corto plazo está generalmente aceptado en todas las etapas del embarazo. Por vía oral, se ha usado como antipirético justo antes del parto en mujeres con fiebre secundaria a corioamnionitis, observándose una mejora significativa en el estado fetal y del recién nacido, después de la normalización de la temperatura materna. El paracetamol intravenoso sólo debe utilizarse después de una cuidadosa valoración de la relación beneficio-riesgo. En este caso, la posología y la duración recomendadas deben observarse estrictamente.
Cafeína: Categoría C de la FDA. Los estudios sobre ratones y ratas han registrado retraso de la osificación y aumento de las resorciones respectivamente. La codeína atraviesa la placenta. No hay estudios adecuados y bien controlados en humanos, no obstante se han dado casos aislados de malformaciones del aparato respiratorio, estenosis pilórica, hernia inguinal, aparato cardiocirculatorio y hendiduras labiales y palatales, así como dependencia en recién nacidos con el uso materno de opiáceos. El síndorme de abstinencia neonatal incluye irritabilidad, lloro excesivo, temblores, hiperreflexia, fiebre, vómitos y diarrea. El uso de este medicamento sólo se acepta en caso de ausencia de alternativas terapéuticas más seguras.
Parto y alumbramiento: La codeína puede prolongar el parto. Por otra parte, la utilización cerca del parto y a dosis altas puede provocar depresión respiratoria neonatal. No se aconseja el uso durante el parto si se espera un niño prematuro, asimismo se recomienda observación estricta del recién nacido (si la depresión respiratoria es grave puede necesitarse naloxona) cuya madre recibió opiaceos durante el parto.

Lactancia

El paracetamol se excreta con la leche materna en bajas concentraciones. Se han observado concentraciones máximas de 10-15 mcg/ml a las 1-2 h con dosis oral única de 650 mg. No se ha detectado paracetamol o sus metabolitos en la orina del lactante tras administración materna oral. No se han registrado efectos adversos en los recién nacidos tras la administración materna oral, excepto un caso aislado de un lactante con erupción maculopapular reversible en el la parte superior del tronco y la cara. La Academia Americana de Pediatría considera el uso de paracetamol compatible con la lactancia materna.

La codeína es excretada con la leche materna en muy pequeñas concentraciones, las cuales parecen ser no significativas con el uso de dosis terapéuticas. El abuso materno de codeína puede dar lugar a niveles clínicamente importantes en la leche materna. La Academia Americana de Pediatría considera el uso de codeína a dosis terapéuticas compatible con la lactancia materna.

Niños

No se han registrado problemas específicamente pediátricos en este grupo de edad, no obstante, se ha registrado toxicidad hepática y muerte en casos aislados de niños que recibían dosis múltiples excesivas de paracetamol. Uso aceptado en niños. Se recomienda utilizar dosis basadas en el peso, empleando el sistema de medición de dosis provisto con la determinada formulación farmacéutica en cada caso, sin exceder la dosis diaria recomendada. También se debe informar de no utilizar conjuntamente con otros productos que contengan paracetamol a causa del riesgo potencial de sobredosis.
La seguridad y eficacia del uso de codeína en recién nacidos no han sido establecidas. En niños prematuros, los opiáceos, incluyendo la codeína, atraviesan la barrera hematoencefálica inmadura en grandes cantidades, produciendo depresión respiratoria desproporcionada. Los niños, especialmente los más pequeños, son más sensibles a los efectos adversos y a sufrir excitación paradójica, por lo que sólo se administrará hidrocodeína con precaución especial y cumpliendo estrictamente la posología. No se recomienda el uso en recién nacidos.

Ancianos

En pacientes geriátricos se ha observado un aumento de la semivida de eliminación del paracetamol. Hasta ahora no se ha establecido si el riesgo de hepatotoxicidad está aumentado en estos pacientes. En términos generales, se le considera el analgésico de elección den dolor leve o moderado.
Los pacientes geriátricos muestran mayor sensibilidad al efecto depresor respiratorio de los derivados opiáceos. También son más propensos a padecer hipertrofia prostática y disfunción renal asociada con la edad, teniendo mayor probabilidad de efectos adversos por retención urinaria inducida por analgésicos opiáceos. Además, los ancianos pueden presentar una reducción del metabolismo o eliminación de estos fármacos. Se aconsejan dosis menores o intervalos de dosificación más largos que son, en general, eficaces terapéuticamente.

Efectos sobre la conducción

Por su contenido en codeína, puede verse disminuida la capacidad de atención, por lo que deberá tenerse en cuenta a la hora de conducir, utilizar maquinaria o realizar otras tareas que podrían entrañar cierta peligrosidad.

Reacciones adversas

Las reacciones adversas del paracetamol y de la codeína son, por lo general, raras (frecuencia estimada >1/10.000, < 1/1.000) o muy raras (frecuencia estimada <1/10.000).
– Generales: raras (>1/10.000, < 1/1.000): [MALESTAR GENERAL], [NAUSEAS] y [SOMNOLENCIA]. muy raras (<1/10.000): [REACCIONES HIPERSENSIBILIDAD] Reacciones de hipersensibilidad que oscilan, entre simples [ERUPCIONES EXANTEMATICAS] o una [URTICARIA] urticaria y [ANAFILAXIA].
– Tracto gastrointestinal: raras (>1/10.000, < 1/1.000): [ESTREÑIMIENTO], [INCREMENTO DE LOS VALORES DE TRANSAMINASAS]. muy raras (<1/10.000): [HEPATOTOXICIDAD] ([ICTERICIA]).
– Metabólicas: muy raras (<1/10.000): [HIPOGLUCEMIA].
– Hematológicas: muy raras (<1/10.000): [TROMBOPENIA], [LEUCOPENIA], [NEUTROPENIA], [AGRANULOCITOSIS], [ANEMIA HEMOLITICA].
– Sistema cardiovascular: raras (>1/10.000, < 1/1.000): [HIPOTENSION].
– Sistema renal: muy raras (<1/10.000): [PIURIA] estéril (orina turbia), efectos renales adversos.

Sobredosis

Paracetamol:
– Síntomas: mareos, vómitos, pérdida de apetito, ictericia, dolor abdominal e insuficiencia renal y hepática. Si se ha ingerido una sobredosis debe tratarse rápidamente al paciente en un centro médico aunque no haya síntomas o signos significativos ya que, aunque éstos pueden causar la muerte, a menudo no se manifiestan inmediatamente después de la ingestión, sino a partir del tercer día. Puede producirse la muerte por necrosis hepática. Asimismo, puede aparecer fallo renal agudo.
La sobredosis de paracetamol se evalúa en cuatro fases, que comienzan en el momento de la ingestión de la sobredosis:
a) FASE I (12-24 h): náuseas, vómitos, diaforesis y anorexia.
b) FASE II (24-48 h): mejoría clínica; comienzan a elevarse los niveles de AST, ALT, bilirrubina y protrombina.
c) FASE III (72-96 h): pico de hepatotoxicidad; pueden aparecer valores de 20.000 para la AST.
d) FASE IV (7-8 días): recuperación.
Puede aparecer hepatotoxicidad. La mínima dosis tóxica (en una sola toma) es de más de 6 g (adultos) y más de 100 mg/kg (niños). Dosis superiores a 20-25 g son potencialmente mortales. Síntomas de hepatotoxicidad: náuseas, vómitos, anorexia, malestar, diaforesis, dolor abdominal y diarrea. Si la dosis ingerida fue superior a 150 mg/kg o indeterminada, hay que obtener una muestra de paracetamol sérico a las 4 h de la ingestión. En el caso de que se produzca hepatotoxicidad, realizar un estudio de la función hepática y repetir el estudio con intervalos de 24 h. El fallo hepático puede desencadenar encefalopatía, coma y muerte.
Niveles plasmáticos de paracetamol > a 300 mg/ml, encontrados a las 4 h de la ingestión, se han asociado con el daño hepático producido en el 90% de los pacientes que comienza a producirse cuando los niveles plasmáticos de paracetamol a las 4 h son < a 120 mg/ml o < de 30 mg/ml a las 12 h de la ingestión.
La ingestión crónica de dosis superiores a 4 g/día pueden dar lugar a hepatotoxicidad transitoria. Los riñones pueden sufrir necrosis tubular, y el miocardio puede resultar lesionado.
– Tratamiento: aspiración y lavado gástrico, preferentemente en las 4 h siguientes a la ingestión. Existe un antídoto específico: N-acetilcisteína; se recomiendan 300 mg/kg de N-acetilcisteína (equivalentes a 1,5 ml/kg de solución acuosa al 20%; pH: 6,5), administrados por vía iv. durante un período de 20 h y 15 min, según el siguiente esquema:
Adultos: dosis de ataque: 150 mg/kg (equivalentes a 0,75 ml/kg de solución acuosa al 20% de N-acetilcisteína; pH: 6,5), lentamente por vía iv o diluidos en 200 ml de dextrosa al 5%, durante 15 min. Mantenimiento: inicialmente, 50 mg/kg (equivalentes a 0,25 ml/kg de solución acuosa al 20% de N-acetilcisteína; pH: 6,5), en 500 ml de dextrosa al 5% en infusión lenta durante 4 h. Posteriormente, 100 mg/kg (equivalentes a 0,50 ml/kg de solución acuosa al 20% de N-acetilcisteína; pH: 6,5), en 1000 ml de dextrosa al 5% en infusión lenta durante 16 h.
Niños: el volumen de la solución de dextrosa al 5% para la infusión debe ser ajustado en base a la edad y al peso del niño, para evitar congestión vascular pulmonar.
La efectividad del antídoto es máxima si se administra antes de 4 h tras la intoxicación. La efectividad disminuye progresivamente a partir de la octava hora, y es ineficaz a partir de las 15 h. La administración de la solución acuosa de N-acetilcisteína al 20% podrá ser interrumpida cuando los resultados del examen de sangre muestren niveles hemáticos de paracetamol inferiores a 200 mg/ml. Los efectos adversos de la N-acetilcisteína iv son erupciones cutáneas y anafilaxia excepcionales, generalmente en el intervalo entre 15 min y 1 h desde el comienzo de la infusión.
Por vía oral, es preciso administrar el antídoto de N-acetilcisteína antes de 10 h desde la sobredosificación. La dosis de antídoto recomendada para los adultos es: dosis inicial de 140 mg/kg y 17 dosis de 70 mg/kg cada 4 h. Cada dosis debe diluirse al 5% con una bebida de cola, zumo de uva, de naranja o agua, antes de ser administrada, por su olor desagradable y sus propiedades irritantes o esclerosantes. Si la dosis se vomita en el plazo de 1 h tras la administración, debe repetirse. Si resulta necesario, el antídoto (diluido en agua) puede administrarse mediante la intubación duodenal.
Codeína:
– Síntomas: cefalea, zumbido de oídos, visión borrosa, somnolencia extrema que progresa a estupor y coma, flacidez musculo-esquelética, piel fría y húmeda, y en algunas ocasiones bradicardia e hipotensión. En caso de sobredosificación grave se puede producir apnea, colapso circulatorio y paro cardiaco.
– Tratamiento: inicialmente aspiración y lavado gástrico, carbón activo por vía oral para eliminar el medicamento no absorbido y alcalinización de la orina, preferentemente con bicarbonato sódico y normalizar la kalemia. En paralelo, se controlará la respiración, restableciendo el intercambio respiratorio a través de una vía aérea permeable y ventilación asistida y si se manifiesta la depresión respiratoria que puede provocar la codeína se administrará naloxona.

Fecha de aprobación/revisión de la ficha

Septiembre 2004