Acción y mecanismo

Asociación sinérgica de antivirales (antiretrovirales) análogos de nucleósidos, de acción virostática selectiva frente a retrovirus, incluyendo el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Ambos actúan, previa fosforilación intracelular, como substrato e inhibidores de la transcriptasa inversa, impidiendo la replicación de los virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), al bloquear la copia del ARN viral en ADN, en el interior de las células infectadas. El efecto competitivo sobre la transcriptasa inversa del VIH es siginificativamente mayor que para la alfa-ADN polimerasa celular. Los datos referidos a eficacia clínica indican que la asociación de lamivudina y zidovudina, como tal o en combinación con otros anti-VIH, da lugar a una reducción significativa en el riesgo de progresión de la enfermedad y de la mortalidad. Así mismo, hay evidencia clínica que la asociación de lamivudina más zidovudina retrasa la aparición de resistencia a zidovudina en pacientes que reciben por vez primera tratamiento antirretroviral.

Farmacocinética

– Zidovudina: La biodisponibilidad oral es del 60-70%, alcanzando concentraciones plasmáticas máximas en 1 hora. Es ampliamente distribuida por el organismo, difundiendo a través de la barrera meníngea, aún en ausencia de inflamación. Se une en un 34-38% a las proteínas plasmáticas. El 60% de la dosis es metabolizado en el hígado, formando un conjugado glucurónido sin actividad antiviral. Es eliminada mayoritariamente con la orina, un 20% en forma inalterada. La semivida de eliminación es de 1.1 hora (probablemente algo más en pacientes con insuficiencia renal grave).
– Lamivudina: Su biodisponibilidad es del 80-85%, es absorbida ampliamente alcanzando concentraciones plasmáticas máximas de 1.5-1.9 mcg/ml (dosis oral de 2 mg/kg/12 h) al cabo de 1 h. Los alimentos retrasan la absorción oral pero no modifican la biodisponibilidad. Su volumen aparente de distribución (Vd) es de 1.3 l/kg. Difunde a través de la barrera hematoencefálica. El grado de unión a proteínas plasmáticas es del 16-36%. Es metabolizado escasamente en el hígado (5-10%), siendo elimnado mayoritariamente con la orina en forma inalterada. Su aclaramiento total es de 0.32 ml/h/kg. Su semivida de eliminación aumenta en pacientes con insuficiencia renal. Es dializable.

Indicaciones

– [SIDA] : Terapia de combinación antirretroviral para el tratamiento de la infección por el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH).

Posología

Vía oral:
– Adultos y niños mayores de 12 años: 1 comprimido/12 h.
– Insuficiencia renal: Tanto lamivudina como zidovudina pueden precisar de un ajuste de la dosis en pacientes con ClCr<50 ml/min. Se recomienda que se administren por separado.
– Insuficiencia hepática: Se aconseja administrar por separado, debido a que en pacientes con insuficiencia hepátiva grave puede haber una acumulación de zidovudina, que precisa de ajuste de dosis. No es preciso modificar la dosis de lamivudina.
– Reacciones adversas hematológicas: puede ser necesario un reajuste o interrupción de la dosis de zidovudina si el nivel de hemoglobina desciende entre 7.5-9 g/dl o 5.59 mmol/l o el recuento de neutrófilos desciende por debajo de 0,75X10(9)-1X10(9)/L, en cuyo caso, administrar ambos compuestos por separado. Se recomienda interrumpir la dosis si los niveles anteriores recaen por debajo de los niveles mínimos anteriores. Se podrá aumentar la dosis o reanudar el tratamiento (comenzando con dosis menores) según tolerancia del paciente).
– Normas para la correcta administración: los comprimidos pueden tomarse independientemente de las comidas (con o sin alimentos).

Contraindicaciones

– Pacientes hipersensibles a zidovudina o lamivudina.
– [NEUTROPENIA]: pacientes con recuento de neutrófilos anormalmente bajos (750/mm3) o niveles de hemoglobina menor de 7.5 g/dl ó 4.65 mmol/l.

Precauciones

– [INSUFICIENCIA HEPATICA] y/o [INSUFICIENCIA RENAL]: Debe someterse a una estrecha vigilancia clínica y, eventualmente, a una reducción de la dosis a los pacientes con insuficiencia renal y/o hepática (incluyendo ancianos).
– [PANCREATITIS]: Excepcionalmente se ha observado pancreatitis, asociada al tratamiento con lamivudina o a la enfermedad. Ante cualquier signo o síntoma de pancreatitis, interrumpir de inmediato el tratamiento.
– [ACIDOSIS LACTICA] y [HEPATOMEGALIA] con esteatosis: suspender el tratamiento si hay elevación rápida de aminotranferasa, si aparece hepatomegalia progresiva o acidosis metabólica/láctica de etiología desconocida. La adminitración de nucleósidos se realizar bajo control clínico estrecho en pacientes con riesgo de enfermedad hepática, en especial mujeres con [OBESIDAD], con hepatomegalia, [HEPATITIS] u otros factores de riesgo de [HEPATOPATIA].
– Reacciones hematológicas adversas: puede aparecer [ANEMIA], neutropenia y [LEUCOPENIA], más frecuente con dosis mayores y en pacientes con la función medular reducida antes del tratamiento, por ésto se recomienda monitorizar cuidadosamente los parámetros hematológicos. En pacientes con una reserva pobre de médula ósea preexistente o recuento de neutrófilos menor de 1 X 10(9) pueden necesitarse dosis diarias menores. Se recomiendan ajustes de dosis en caso de anemia grave o [INSUFICIENCIA MEDULAR].
– [LINFOMA]: Los datos en pacientes tratados por infección avanzada por VIH, indican que el riesgo de desarrollo de linfomas es consistente con el observado en pacientes no tratados. Se desconoce el riesgo de desarrollo de linfomas en pacientes con enfermedad inicial por VIH sometidos a tratamiento a largo plazo.
– [CIRROSIS HEPATICA] avanzada devida a virus de la hepatitis B: riesgo de hepatitis de rebote tras la supresión brusca de la lamivudina.

Advertencias/consejos

El tratamiento con este medicamento no reduce el riesgo de contagio del VIH del paciente a otras personas, por cualquier vía (sexual o iv).
– Monitorización: Realizar controles hematológicos frecuentes, inicialmente cada 2 semanas en pacientes con enfermedad progresiva. Posteriormente, pueden ampliarse los intervalos a 1-3 meses, si no hay un descenso de los niveles de hemoglobina de más del 25% y disminución de neutrófilos de más del 50% respecto de los niveles basales.

Interacciones

Zidovudina:
– Aciclovir: hay un estudio en el que se ha registrado posible potenciación de la toxicidad (aunque otros estudios lo contradicen).
– Anfotericina B: hay estudios en los que se ha registrado potenciación de la mielotoxicidad y nefrotoxicidad.
– Carbonato de litio: hay un estudio en el que se ha registrado que la sal de litio puede contrarrestar los efectos neutropénicos de zidovudina. No se conoce el mecanismo.
– Cimetidina: hay un estudio en el que se ha registrado disminución del aclaramiento renal (40%) de zidovudina, por inhibición de su secreción tubular.
– Claritromicina: hay estudios en los que se ha registrado posible disminución de los niveles plasmáticos de zidovudina. Se recomienda espaciar la administración 2 horas.
– Ganciclovir: hay estudios en los que se han registrado aumento grave de la toxicidad hematológica.
– Inhibidores enzimáticos (benzodiazepinas (lorazepam, oxazepam), cloranfenicol, didanosina, etinilestradiol, fluconazol, ganciclovir, interferón beta, metadona, probenecid, ácido valproico): hay estudios en los que se ha registrado posible acumulación orgánica de zidovudina, con potenciación de la toxicidad. Con ganciclovir hay un aumento importante de la toxicidad hematológica.
– Fenitoína: hay algún estudio en el que se ha registrado posible variación de los niveles plasmáticos de fenitoína (aunque otros estudios lo contradicen).
– Inhibidores de la proteasa: hay algún estudio en el que se ha registrado aumento del área bajo curva (13%) de indinavir, por inhibición de su metabolismo hepático y aumento del área bajo curva (17-36%) de zidovudina. Para nelfinavir y ritonavir se han registrado descensos del área bajo curva (35% y 25% respectivamente) de zidovudina.
– Paracetamol: hay un estudio en el que se ha registrado posible potenciación de la toxicidad (neutropenia, hepatotoxicidad) de zidovudina.
– Rifampicina: hay algún estudio en el que se ha registrado disminución de las concentraciones plasmáticas de zidovudina, con posible inhibición de su efecto, por inducción de su metabolismo hepático.
– Trimetoprim: hay algún estudio en el que se ha registrado disminución del aclaramiento renal (67%) de zidovudina, con posible potenciación de su acción y/o toxicidad.
– Vancomicina: hay un estudio en el que se ha registrado posible potenciación de la toxicidad (neutropenia) de zidovudina.
Lamivudina:
– Inhibidores de la proteasa: hay un estudio con indinavir en el que se ha registrado descenso del área bajo la curva (6%) de lamivudina y otro con nelfinavir con aumento del área bajo la curva (10%) de lamivudina.
– Sulfametoxazol/Trimetroprim: hay estudios en los que se ha registrado aumento medio de las concentraciones plasmáticas (44%) de lamivudina y disminución (30%) de su aclaramiento renal, con posible potenciación de la acción y/o toxicidad de lamivudina. No se conoce el mecanismo.
– Foscarnet y ganciclovir: no asociar a lamivudina por falta de experiencia clínica.

Embarazo

Categoría C de la FDA (zidovudina), categoría C de la FDA (lamivudina). Estudios realizados en animales de experimentación utilizando dosis varias veces superiores a las terapéuticas humanas registraron efectos tóxicos embrio/fetales (aumento en las resorciones fetales), toxicidad materna y aumento de la incidencia de malformaciones fetales (dosis muy altas de zidovudina). Zidovudina y lamivudina atraviesan la placenta humana. No hay estudios adecuados y bien controlados en humanos. No se ha determinado la seguridad de lamivudina durante el embarazo. La zidovudina se ha utilizado en varias mujeres con VIH sin evidenciar efectos teratógenos en el neonato, ni muerte fetal o nacimientos prematuros; sin embargo, hubo casos de anemia y retraso del crecimiento intrauterino. No obstante, el uso de zidovudina está indicado en mujeres embarazadas de más de 14 semanas de gestación, y el tratamiento subsiguiente al recién nacido, reduce significativamente (aproximadamente el 70%) la transmisión materno-fetal de VIH. El uso de esta asociación sólo se acepta en caso de ausencia de alternativas terapéuticas más seguras.

Lactancia

Se ignora si este medicamento es excretado con la leche materna. No se recomienda la lactancia materna en pacientes infectadas de VIH, debido a que existe posibilidad de transmisión del virus al recién nacido.

Niños

No indicado en menores de 12 años. Consultar la información de prescripción individual de ambos fármacos.

Ancianos

No se dispone de datos específicos en este grupo de edad. No obstante se obstante se aconseja vigilancia clínica estricta debida a posibles alteraciones fisiológicas asociadas a la edad.

Reacciones adversas

Efectos adversos con zidovudina:
Los efectos adversos de este medicamento son, en general, frecuentes y moderadamente importantes, e incluso en los pacientes con recuentos de linfocitos T inferiores a 200/mm3 pueden ser muy frecuentes y graves.
El 20-40% de los pacientes tratados con este medicamento se ven obligados a suspender el tratamiento como consecuencia de los efectos adversos experimentados. Los efectos secundarios más característicos son:
Frecuentemente: alteraciones sanguíneas [anemia (3-30%), granulocitopenia (10-50%), trombocitopenia (5-15%), linfadenopatía (5%)], digestivas [náuseas (40-50%), dolor abdominal (20%), diarrea (10-15%), dispepsia, anorexia, vómitos, alteraciones del gusto (5-12%), estreñimiento, flatulencia, hemorragia gastrointestinal, úlceras bucales (1-5%)], neurológicas [cefalea (40-50%), mareos, parestesias (5-10%)], psicológicas/psiquiátricas [astenia (20%), malestar general, somnolencia, agitación, ansiedad, insomnio (5-10%), confusión, depresión (1-5%)], respiratorias [disnea (5-20%); ocasionalmente: tos (1-5%)] y dermatológicas/inmunológicas [fiebre, erupciones exantemáticas (15-20%); ocasionalmente: acné, prurito, urticaria (1-5%)].
Ocasionalmente: alteraciones hepatobiliares [incremento en los valores de transaminasas y lactato-deshidrogenasa (1-5%)] y otorrinolaringológicas [epistaxis, rinitis (1-5%)].
Acidosis láctica y hepatomegalia grave con esteatosis: Se han comunicado casos potencialmente mortales en pacientes VIH-positivos sin SIDA, se desconoce si estos efectos están relacionados con zidovudina. La elevación persistente de aminotransfersa, la presencia de hepatomegalia progresiva o acidosis metabólica/láctica de origen desconocido aconseja la suspensión del tratamiento.
Efectos adversos más frecuentes con lamivudina: cefalea, malestar, fatiga, náuseas, diarrea, vómitos, dolor abdominal, insomnio, tos, alteraciones nasales, dolor musculoesquelético. Con menor frecuencia, aumentos transitorios de enzimas hepáticas (AST y ALT) y amilasa.
Se han notificado casos de pancreatitis y neuropatía periférica o parestesia, aunque no se ha establecido relación casual con lamivudina.
Han aparecido casos graves neutropenia y anemia en combinación con zidovudina.