Composición

Comprimido azul: Estradiol, hemihidrato, 2 mg.
Comprimido blanco: Estradiol hemihidrato 2 mg; noretisterona, acetato, 1 mg.
Comprimido rojo: Estradiol, hemihidrato, 1 mg.

Acción y mecanismo

Preparado trifásico, constituido por la asociación de estrógeno (estradiol) y progestágeno (noretisterona). La terapia sustitutiva de estrógenos previene la sintomatología y cambios metabólicos asociados con la pérdida de la función ovárica debida a la menopausia o histerectomía. La adición de un progestágeno, durante 10 días en cada ciclo, previene la hiperestimulación ovárica del endometrio causada por el estrógeno, reduciendo significativamente la incidencia de hiperplasia endometrial.

Farmacocinética

Vía oral:.
El estradiol micronizado se absorba rápida y eficazmente a partir del tracto gastrointentinal con un tmax de 4-6 h. Las concentraciones plasmáticas en estado estable oscilan entre 70-100 pg/ml. La vida media es de 14-16 h y la unión a proteínas plasmáticas es del 90%. El estradiol se metaboliza en el hígado meidante oxidación a estrona que se convierte en estriol. Los estrógenos se excretan por la bilis habiendo reabsorción intestinal (circulación enterohepática) durante la cual tiene lugar la degradación. El estradiol y sus metabolitos se excretan por orina (90-95%) como conjugados glucurónidos y sulfatos biológicamente inactivos o por heces (5-10%) en su mayor parte sin conjugar.
La noretisterona se absorbe rápidamente. La excrección es en forma de conjugados glucurónidos y sulfatos. Aproximadamente la mitad de la dosis se recupera en orina en 24 h y el resto se reduce a menos de un 1% de la dosis en 5-6 días. La semivida plasmática media es de 3-6 h.

Indicaciones

– [MENOPAUSIA]: Tratamiento del síndrome de deficiencia de estrógenos en mujeres con útero intacto, incluyendo la prevención de la pérdida del contenido de mineral de los huesos en mujeres postmenopáusicas, con alto riesgo de fracturas.
– [OSTEOPOROSIS]

Posología

Vía oral:.
– Adultos: 1 comprimido diario, sin interrupción. Si la paciente tiene aún la menstruación, el tratamiento se inicia el 5º día de la hemorragia. El resto de las pacientes pueden comenzar en cualquier momento.
– Normas para la correcta administración: Los comprimidos azules se tomarán durante los 12 primeros días, los comprimidos blancos durante los 10 días siguientes y los comprimidos rojos durante los 6 últimos días.

Contraindicaciones

– Hipersensibilidad a los componentes.
– [CANCER DE MAMA]: Cáncer de mama conocido o sospechado o historia de cáncer de mama.
– [CANCER DE ENDOMETRIO]: Tumores estrógenodependientes conocidos o sospechados.
– [ENDOMETRIOSIS].
– [TROMBOEMBOLISMO], [EMBOLIA PULMONAR], [TROMBOFLEBITIS], [TROMBOSIS VENOSA PROFUNDA], [TROMBOEMBOLISMO ARTERIAL]: en procesos activos o en los casos de historial de estas patologías asociadas a la administración de estrógenos.
– [INFECCION POR VIRUS HERPES] durante el embarazo.
– [HEMORRAGIA VAGINAL] o [HEMORRAGIA UTERINA] no diagnosticada.
– [HEPATOPATIA] aguda o historia de enfermedad hepática, en tanto que los resultados de función hepática no hayan vuelto a la normalidad.
– Hiperplasia endometrial no tratada.
– Embarazo, lactancia (se excretan con la leche materna, e inhiben la lactancia) y niños.

Precauciones

Se evaluará su uso y/o se vigilará al pacientes en:
– Enfermedad de la vesícula biliar, especialmente [LITIASIS BILIAR]: Se ha informado que hay un aumento de 2 a 4 veces en el riesgo de enfermedad de la vesícula biliar confirmado quirúrgicamente, en mujeres postmenopáusicas que toman estrógenos.
– [FIBROMA] uterino, [ENDOMETRIOSIS], [HIPERPLASIA ENDOMETRIAL]: El riesgo de hiperplasia y cáncer endometrial aumenta cuando se administran estrógenos solos durante períodos prolongados. Para reducir el riesgo, es por tanto esencial combinar la terapia de estrógenos con un progestágeno, durante 10-12 días o más al mes, en mujeres no histerectomizadas.
– [HIPERCALCEMIA] asociada con tumores o enfermedad ósea metabólica: los estrógenos pueden contribuir a elevar la calcemia, sobre todo en pacientes con cáncer de mama y metástasis óseas.
– [PORFIRIA]: los estrógenos pueden precipitar cuadros de porfiria aguda intermitente.
– [ICTERICIA] durante el embarazo.
– [HIPERTENSION ARTERIAL]: se han observado elevaciones de la presión arterial en mujeres que estaban utilizando anticonceptivos hormonales durante tratamientos prolongados. La PA volvió a la normalidad tras suspenderse el tratamiento.
– [DIABETES]: posible disminución de la tolerancia a la glucosa.
-: En mujeres con [HIPERTRIGLICERIDEMIA] familiar, se han descrito pocos casos de elevaciones masivas de triglicéridos en plasma que lleven a pancreatitis u otras complicaciones, durante terapia con estrógenos.
– Los estrógenos pueden producir retención de fluidos pudiento, por tanto, emperor la [EPILEPSIA], [ASMA], [MIGRAÑA], [INSUFICIENCIA CARDIACA], [INSUFICIENCIA RENAL]. En estos casos, se aconseja vigilancia clínica. Las pacientes con insuficiencia renal terminal deben ser observadas cuidadosamente ya que se espera que el nivel de ingredientes activos en circulación aumente.
– [DEPRESION]: los anticonceptivos hormonales se han asociado a un incremento de la incidencia de episodios depresivos. Se aconseja vigilancia clínica en pacientes con historial de depresión. [HEPATOPATIA] (por ej. adenoma hepático, icterus).
– En pacientes que padezcan [ENFERMEDAD FIBROQUISTICA DE LA MAMA] o que tengan antecedentes familiares de cáncer de mama (en primer grado), se aconsejan exámenes regulares de mamas.
– [CIRUGIA]: Es recomendable retirar el tratamiento de 4 a 6 semanas antes de una cirugía mayor.
– Historial de [CANCER DE MAMA]: los estudios epidemiológicos han informado de un incremento del riesgo de cáncer de mama en mujeres tratadas con estrógenos o combinaciones de estrógeno-progestágeno para THS. Este mayor riesgo aumenta con la duración de la toma de THS y parece que retorna al estado basal, aproximadamente a lo largo de los cinco años después de finalizar el tratamiento. Las mujeres que utilizan THS combinada estrógeno-progestágeno tuvieron un riesgo similar o posiblemente mayor en comparación con mujeres que utilizaron estrógenos solos. Por tanto, no se recomiendan combinaciones de estrógenos y progestágenos en THS para mujeres a las que se ha quitado el útero, a menos que previamente se haya diagnosticado endometriosis.
Este mayor riesgo se observó principalmente en mujeres de complexión normal o delgada, más que en mujeres obesas. En las pacientes en tratamiento o nuevas pacientes con THS, los cánceres de mama diagnosticados tenían menos probabilidad de extenderse fuera de la mama que los observados en mujeres no tratadas. Las mujeres cuyos cánceres de mama se desarrollaron tras THS tendían a tener tumores con características menos agresivas y posiblemente una mayor supervivencia en comparación con mujeres con cáncer de mama que no habían recibido THS.
Se ha notificado que la asociación entre la exposición a THS durante largo tiempo y un mayor riesgo de cáncer de mama, puede deberse a un diagnóstico más precoz, al efecto de la THS o a una combinación de ambos.
– Historial de [TROMBOEMBOLISMO]: la THS se ha asociado con un riesgo relativamente más alto de desarrollar tromboembolismo venoso (TEV), es decir, trombosis venosa profunda o embolismo pulmonar. Los estudios encontraron un riesgo de 2 a 3 veces superior en usuarias en comparación con no usuarias, el cual para mujeres sanas supone al menos de 1 a 2 casos adicionales de TEV por cada 10.000 pacientes-años de tratamiento con THS. Este acontecimiento es más probable durante el primer año de THS que más tarde.
Los factores de riesgo de TEV generalmente reconocidos incluyen una historia personal o historia familiar de tromboembolismo, obesidad severa (Índice de Masa Corporal > 30 kg/m2) y lupus eritematoso sistémico (LES). No hay consenso sobre el posible papel de las venas varicosas sobre TEV.
En pacientes con una historia de TEV recurrente o trombofilia conocida tienen un mayor riesgo de TEV. La THS puede suponer un riesgo añadido. Se debe investigar si hay historial personal o familiar de troboembolismo recurrente, o abortos espontáneos recurrentes de la paciente, a fin de excluir una predisposición trombofílica. Hasta que se realice una evaluación a fondo de los factores trombofílicos o se haya iniciado tratamiento anticoagulante, el uso de THS en tales pacientes debe considerarse como contraindicado. Las mujeres que ya reciben tratamiento anticoagulante requieren una cuidadosa consideración del beneficio-riesgo de utilizar THS.
El riesgo de TEV puede estar temporalmente aumentado por inmovilización prolongada, trauma o cirugía mayor. Como en todos los pacientes post-operatorios, se debe prestar una atención escrupulosa a las medidas profilácticas para prevenir TEV después de la cirugía. Cuando esté indicada una inmovilización prolongada después de cirugía electiva, particularmente abdominal o cirugía ortopédica de las extremidades inferiores, se debe considerar una suspensión temporal de la THS de cuatro a seis semanas antes de la cirugía, si es posible. No se debe restaurar el tratamiento hasta que la paciente haya recuperado completamente la movilidad.
Si se desarrolla TEV después de iniciar la terapia, se debe suspender el medicamento.
Las pacientes deben ser advertidas para que contacten con su médico inmediatamente cuando experimenten un posible síntoma de tromboembolismo (por ejemplo, inflamación dolorosa en una de las piernas, dolor repentino en el pecho, disnea).
-[LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO]:
– Ceguera repentina o inicio repentino de proptosis o diplopía.
Se debe reconsiderar la necesidad de THS en pacientes con asma, epilepsia o diabetes mellitus cuyas condiciones hayan empeorado durante la THS.

Interacciones

Los estrógenos pueden reducir la acción de los anticoagulantes orales. La administración de inductores de enzimas hepáticos tales como rifampicina, barbitúricos, carbamazepina o fenitoína pueden disminuir la acción de los estrógenos. Los estrógenos pueden modificar los requerimientos de insulina y antidiabéticos orales.

Embarazo

– Estradiol: Categoría X de la FDA. Aunque la absorción sistémica de este preparado es mínima, no debe olvidarse que los estrógenos durante el embarazo tienen potencial teratógeno demostrado. Se ha descrito un síndrome conocido como VACTERL, nombre que agrupa las iniciales de los tipos de malformaciones a las que pueden dar lugar: vertebrales, anales, cardiacas, traqueales, esofágicas, radiales y renales. Este síndrome aparece con una frecuencia del 0.1% de los fetos expuestos. Asimismo pueden causar efectos femeinizantes de los fetos masculinos. Por ello, el uso de este medicamento está contraindicado en mujeres embarazadas.
– Noretisterona: Categoría X de la FDA. Estos fármacos se han utilizado durante el primer trimestre para prevenir el aborto o tratarlo, sin embargo su uso no parece ser efectivo. Hay evidencia de efectos adversos al utilizarlos en las 4 primeras sem de embarazo. Se ha sugerido asociación entre la exposición durante el primer trimestre y anomalías genitales en fetos machos y hembras. Asimismo se ha sugerido una posible asociación entre la exposición a hormonas sexuales femeninas y anomalías congénitas (defectos cardiovasculares y límbicos). El riesgo potencial embriotóxico y/o teratógeno supera al beneficio teórico, por lo que el uso de este medicamento en embarazadas está contraindicado. Se recomienda informar sobre posibles efectos adversos fetales a mujeres que se queden embarazadas durante el tratamiento o que se exponen inadvertidamente a este fármaco durante las 4 primeras semanas de embarazo.

Lactancia

Los estrógenos y progestágenos se excretan en cantidades apreciables con la leche materna. La administración de estrógenos en madres lactantes se ha asociado con disminución de la cantidad calidad de leche materna. Se desconocen los posibles efectos adversos de estrógenos y progestágenos en el lactante. Uso no recomendado.

Niños

La seguridad y eficacia del uso de este medicamente en niños no han sido establecidas. Los estrógenos pueden causar cierre prematuro de la epífisis y/o desarrollo sexual precoz. Uso no recomendado.

Ancianos

Los ancianos presentan una mayor tendencia a la retención de fluidos producida por los estrógenos. Esto puede redundar en complicaciones cardiovasculares, que obligan a un control periódico.

Reacciones adversas

Durante los primeros meses de tratamiento pueden producirse en el 10-20% de las pacientes metrorragia, mastodinia o aumento del tamaño de las mamas. Estos síntomas son generalmente pasajeros y suelen desaparecer cuando se continúa el tratamiento.
Ocasionalmente se ha observado cefalea, náuseas, tensión mamaria, dismenorrea, síndrome premenstrual, ansiedad, aumento de apetito, edema, palpitaciones, depresión, mareo, alteraciones de la líbido, erupciones cutáneas, alteraciones del peso, cloasma. Excepcionalmente, tromboflebitis e hipertensión.
El tratamiento debe ser suspendido inmediatamente en el caso de que el paciente experimente cefaleas frecuentes e intensas, trastornos visuales repentinos, así como ante cualquier signo premonitorio de tromboembolismo, ictericia o elevación significativa de la presión arterial.