Acción y mecanismo

Tasonermina (Factor de Necrosis Tumoral alfa-1a; TNF-1ª) es un inmunomodulador y citostático. La actividad antitumoral in vivo se basa, probablemente, en efectos directos e indirectos.
-Inhibición directa de la proliferación de las células tumorales: In vitro, la tasonermina es citotóxico o citostático para diversas líneas celulares tumorales de distinta histogénesis.
– Efectos directos sobre los vasos del tumor: La tasonermina afecta a la morfología y reduce la proliferación de células endoteliales y modifica la expresión de proteínas secretoras y específicas de la superficie celular (incluyendo moléculas de adhesión y proteínas moduladoras de la coagulación, interleuquinas y factores de crecimiento hematopoyético). Estos cambios dan lugar a su vez a una situación procoagulante que conduce a una trombosis microvascular. Además, aumenta la adherencia y extravasación de leucocitos, lo que ocasiona una infiltración del tumor por linfocitos, monocitos y granulocitos. No se conoce por el momento, el motivo de la sensibilidad diferencial de los vasos del tumor (elevada) frente a los vasos normales (baja).
– Inmunomodulación directa e indirecta: La tasonermina incrementa la proliferación de linfocitos B y T activados, el desarrollo de células T citotóxicas y de células secretoras de inmunoglobulina, se produce una activación de los monocitos/macrófagos para la destrucción de las células tumorales, los granulocitos se activan a fin de manifestar una mayor actividad fagocítica, activación respiratoria y degranulación y adherencia al endotelio. Por otra parte, además de sus efectos directos, la tasonermina modula las respuestas inmunitarias induciendo la producción de citoquinas así como de mediadores de bajo peso molecular (prostaglandinas, factor de activación plaquetar). Diversas manifestaciones sugieren que estas actividades inmunomoduladoras revisten importancia para los efectos antitumorales; por ejemplo, las actividades antitumorales de la tasonermina, son mucho menos acusadas en animales inmunodeficientes. Además, los animales que rechazan tumores experimentales después de tratamiento con tasonermina, pueden desarrollar una inmunidad específica para este tipo celular tumoral.
La aplicación loco-regional de tasonermina, junto con melfalán, ha demostrado ser sumamente eficaz para sarcomas de tejidos blandos de las extremidades. Sin embargo, el tratamiento es específicamente loco-regional y no se espera que influya en la supervivencia. Un análisis de supervivencia comparativo por parejas, entre los pacientes tratados con tasonermina y melfalán por ILP y un control histórico, no demostró ninguna diferencia en la supervivencia (p=0,5).

Farmacocinética

– Administración sistémica: La vida media terminal a la dosis intravenosa máxima tolerada (150 (g/m2) fué de 15-30 minutos.
– Administración en la perfusión regional arterial: La perfusión regional arterial permite la administración de concentraciones elevadas y relativamente estables de tasonermina a la extremidad. Las concentraciones máximas de tasonermina en el circuito de perfusión se alcanzan a los 30 minutos del inicio de la ILP y oscilan entre 3.000 y 4.000 ng/ml. Cuando la fuga sistémica fué inferior al 2% (observada en 38 de 51 pacientes), se alcanzaron concentraciones máximas de tasonermina en la circulación sistémica a los 5 minutos del comienzo de la ILP, siendo alrededor de 200 veces menores que en el circuito de perfusión. Cuando la fuga sistémica fué superior al 2% (observada en 13 de 51 pacientes), las concentraciones sistémicas máximas de tasonermina fueron aún, por lo menos, diez veces inferiores que en el circuito de perfusión.

Indicaciones

– Como coadyuvante en la cirugía para la extirpación posterior del tumor, con el fín de evitar o retrasar la amputación o como medida paliativa, en caso de [SARCOMA] de tejidos blandos inextirpable de las extremidades, utilizado en asociación con melfalán por perfusión regional arterial (ILP) con hipertermia moderada.

Posología

– Adultos, intraarterial:
Tasonermina: Extremidad superior: dosis total 3 mg mediante perfusión regional arterial Extremidad inferior: dosis total 4 mg mediante perfusión regional arterial.
Melfalán: La dosis de melfalán debe calcularse según el método litro-volumen de Wieberdink1, hasta una dosis máxima de 150 mg.
13 mg/litro volumen perfundido en extremidad superior 10 mg/litro volumen perfundido en extremidad inferior.
– Normas para la correcta adminitración: Este tratamiento debe ser aplicado por equipos de cirujanos expertos en el tratamiento de sarcomas de las extremidades y en la técnica ILP, en centros especializados, con una unidad de cuidados intensivos fácilmente accesible y con instalaciones para la monitorización continua de la fuga del medicamento a la circulación sistémica.
Debe administrarse por perfusión regional arterial con hipertermia moderada. El circuito de perfusión (bomba rotatoria, oxigenador con depósito integrado, intercambiador de calor, tubo de conexión) debe prepararse antes de la intervención quirúrgica y cebarse con 700 a 800 ml de perfundido, con hematocrito de 0,25 a 0,30.
El nivel de perfusión debe elegirse para poder abarcar suficientemente el tejido afectado (son aceptables las vías ilíaca externa, femoral primitiva, femoro-poplítea, poplítea, axilar y braquial) e introducir los catéteres. Debe evitarse la pérdida de calor externa de la extremidad, mediante la aplicación de mantas térmicas y monitorizarse de forma contínua la temperatura de la extremidad, mediante sondas “thermistor” insertadas en el tejido subcutáneo y en el músculo. La mano y el pié, si no están afectados, deben protegerse con vendajes (de expulsión) Esmarch. En la extremidad proximal debe aplicarse un torniquete.
Una vez conectada la extremidad al circuito aislado, debe ajustarse la velocidad de flujo a 35-40 ml/litro de volumen de la extremidad/minuto y controlarse la fuga de la extremidad a la circulación sistémica, empleando una técnica con marcador radioactivo. Puede precisarse un ajuste del flujo y del torniquete para asegurar que la fuga del circuito de perfusión a la circulación sistémica es estable (el nivel de radioactividad sistémica ha alcanzado una meseta) y no rebasa el 10%. Tasonermina debe administrarse solamente si la fuga es inferior al 10%.
Una vez que la temperatura en el tejido subcutáneo distal de la extremidad ha alcanzado > 38ºC (pero sin rebasar los 39ºC) y el pH del perfundido está entre 7,2 y 7,35, debe inyectarse en forma de bolo en la vía arterial del circuito. Al cabo de 30 minutos de perfusión con tasonermina solo, debe añadirse el melfalán en forma de bolo en el depósito del circuito o, lentamente, en la vía arterial del circuito. La temperatura debe aumentarse a > 39ºC (pero sin rebasar los 40ºC) en dos puntos diferentes de medición en el área del tumor. La duración de la perfusión con melfalán debe ser de 60 minutos. Por consiguiente, la duración total de la perfusión debe ser de 90 minutos.
Al final de la perfusión, el perfundido debe recogerse en el depósito, mientras se añade simultáneamente líquido de lavado al circuito, que debe circular a la misma velocidad de flujo de 35 a 40 ml/litro de volumen de la extremidad/minuto. El lavado debe continuarse hasta que el color del perfundido sea claro (rosa, transparente).
Debe llevarse a cabo una resección quirúrgica del tumor residual siempre que sea posible. En caso necesario, puede considerarse una segunda ILP, 6-8 semanas después de la primera.
– Niños: No se ha establecido la seguridad y eficacia en niños menores de 16 años.
Instrucciones de uso, manipulación y eliminación: Se recomienda el uso de guantes para la preparación y manipulación. En caso de que el polvo o la solución reconstituida entren en contacto con la piel o membranas mucosas, lavar a fondo con agua.
El sobrellenado requiere la reconstitución con 5,3 ml de solución de cloruro sódico al 0,9% estéril (suministrada en ampollas conteniendo solución para inyección de cloruro sódico al 0,9%) para permitir la extracción de 5 ml de una solución de 0,2 mg de tasonermina/ml. Se obtendrá una solución homogénea agitando suavemente.
Debe inspeccionarse visualmente la presencia de partículas en la solución del producto reconstituido, antes de la administración. La solución presenta un color claro a amarillo ligero.
La formulación no contiene conservante y es sólo para administración única. Una vez abierto, el contenido de un vial debe utilizarse normalmente de forma inmediata.
Período de validez del producto envasado para la venta: 3 años Solución reconstituída: ha demostrado una estabilidad química y física durante el uso de hasta 48 horas a temperatura ambiente. Desde el punto de vista microbiológico, el producto debe ser utilizado inmediatamente. De no ser así, los tiempos de almacenamiento durante el uso y las condiciones previas a la utilización son responsabilidad del usuario y no deben ser normalmente superiores a 24 horas a 2 – 8ºC, a menos que la reconstitución se haya realizado en condiciones de asepsia controlada y validada.

Contraindicaciones

– Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.
– [CARDIOPATIA] significativa, por ejemplo [INSUFICIENCIA CARDIACA] (New York Heart Association Clase II, III o IV), [ANGINA DE PECHO] grave, [ARRITMIA CARDIACA], [INFARTO AGUDO DE MIOCARDIO] durante los tres meses anteriores al tratamiento, [TROMBOSIS VENOSA], [ENFERMEDAD OCLUSIVA ARTERIAL PERIFERICA], [EMBOLIA PULMONAR] reciente.
– [INSUFICIENCIA RESPIRATORIA] grave.
– [ULCERA PEPTICA] activa o historia reciente de úlcera.
– [ASCITIS] grave.
– [DISCRASIA SANGUINEA] significativa: por ejemplo leucocitos < 2,5 x 109/l, hemoglobina < 9 g/dl, plaquetas < 60 x 109/l, [DIATESIS HEMORRAGICA] o [HEMORRAGIA] activo.
– [INSUFICIENCIA RENAL], [SINDROME NEFROTICO], creatinina sérica > 150 (mol/l o aclaramiento de creatinina < 50 ml/minuto.
– [INSUFICIENCIA HEPATICA] significativa: por ejemplo > 2 x límites superiores de los niveles normales de aspartato aminotransferasa, alanina aminotransferasa o fosfatasa alcalina o niveles de bilirrubina > 1,25 x límites superiores de la cifra normal.
– [HIPERCALCEMIA] > 12 mg/dl (2,99 mmol/l).
– Pacientes en los cuales está contraindicado el uso de sustancias vasopresoras o anticoagulantes.
– Tratamiento simultáneo con sustancias cardiotóxicas (por ejemplo, antraciclinas).
Contraindicaciones del procedimiento ILP:
– Ascitis grave.
– [LINFEDEMA] grave de la extremidad.
– Pacientes en los cuales está contraindicado el uso de vasopresores, anticoagulantes, la monitorización con marcador radioactivo, la hipertermia en las extremidades.
– Pacientes en los cuales se sospecha que el aporte de sangre a la extremidad distal al tumor, depende en gran manera de los vasos sanguíneos asociados al mismo. Ello puede aclararse con un arteriograma.

Precauciones

– [ANESTESIA GENERAL]: La inducción de anestesia general y la consiguiente ventilación mecánica deben aplicarse según los métodos estándar. Es importante mantener un nivel constante de anestesia, con el fin de prevenir grandes fluctuaciones de la presión arterial sistémica, que pueden influir en la fuga entre la circulación sistémica y el circuito de perfusión.
– Monitorización: Durante la ILP, se recomienda encarecidamente la monitorización de la presión arterial y venosa central. Además, debe monitorizarse de forma rutinaria la presión arterial, diuresis y electrocardiograma durante las primeras 24 – 48 horas post-ILP o durante más tiempo si está indicado. Puede considerarse la implantación de un catéter Swan-Ganz para la monitorización de la presión arterial pulmonar y de la presión de enclavamiento, durante la ILP y durante el período post-operatorio.
La profilaxis y tratamiento de la fiebre, escalofríos y otros síntomas de tipo gripal, asociados con el tratamiento, pueden conseguirse con la administración pre-ILP de paracetamol (por vía oral o en supositorios) o un analgésico/antipirético alternativo.
Para la profilaxis del shock, los pacientes deben recibir una hidratación máxima antes, durante y después del proceso de perfusión.. Debe disponerse de líquidos de resucitación adicionales (soluciones de cristaloides y coloides) para expandir el volumen en caso de un descenso significativo de la presión arterial. Los líquidos de elección son los coloides y el hidroxietil almidón, ya que son menos probables las fugas del sistema vascular. Además, según lo aconseje la situación clínica, puede considerarse la administración de un vasopresor, por ejemplo dopamina, durante el procedimiento ILP así como durante el período post-operatorio. En caso de shock grave antes de finalizar la ILP, deberá interrumpirse la perfusión de la extremidad y administrar el tratamiento adecuado.
A fin de minimizar el riesgo de fuga del perfundido a la circulación sistémica, el flujo de perfusión no debe rebasar los 40 ml/litro de volumen de la extremidad/minuto. Debe medirse una fuga potencial mediante inyección de albúmina o eritrocitos marcados radioactivamente en el circuito de perfusión, con mediciones adecuadas para la monitorización continua de fuga de radioactividad a la circulación sistémica. Puede ser necesario un ajuste del flujo de perfusión y del torniquete para asegurar que la fuga es estable (el nivel sistémico de radioactividad ha alcanzado una meseta) y no rebasa el 10%. La perfusión debe terminarse si la fuga acumulativa a la circulación sistémica es > 10%. En estos casos, debe procederse a un lavado estándar, utilizando como mínimo 2 litros de infusión intravenosa de dextrano 70 ó un líquido similar.
Después de la ILP, debe aplicarse siempre un procedimiento de lavado estándar, utilizando infusión intravenosa de dextrano 70 ó un líquido similar. Después de la perfusión de la extremidad inferior, deben utilizarse de 3 a 6 litros y después de la perfusión de la extremidad superior, de 1 a 2 litros. Las perfusiones poplítea y humeral pueden no requerir más de 1 litro. El lavado debe continuarse hasta obtener un flujo de salida venoso claro (rosa, transparente).
Deben tomarse medidas para asegurar que los períodos de interrupción de aporte de oxígeno a la extremidad, sean lo más breves posible (20 minutos como máximo).
Cuando esté indicada una segunda ILP, los facultativos deberán tener en cuenta el índice de fuga de la ILP anterior.
La dosis máxima tolerada (DMT) de tasonermina para ILP es de 4 mg, que corresponde a 10 veces la DMT sistémica. Por consiguiente, son de esperar efectos indeseables graves siempre que se produzca una fuga sistémica significativa de BEROMUN. Se han administrado por ILP dosis de hasta 6 mg de otros preparados de TNF(, pero se ha comprobado que esta dosis es inaceptable, por lo que respecta a la toxicidad loco-regional.
En caso de presentarse signos de toxicidad sistémica, por ejemplo, fiebre, arritmias cardíacas, shock/hipotensión, síndrome del distrés respiratorio del adulto (SDRA), debe recurrirse a medidas de soporte generales y remitir inmediatamente al paciente a la unidad de cuidados intensivos para su monitorización. Se recomiendan expansores del plasma y vasopresores. En caso de que se presente SDRA, puede requerirse soporte respiratorio artificial. Deben monitorizarse rigurosamente las funciones renal y hepática. Pueden esperarse trastornos hematológicos, especialmente leucopenia, trombocitopenia y disfunción de la coagulación.

Interacciones

– No se recomienda otro tratamiento simultáneo, aparte del régimen estándar con melfalán.
– Interferón gamma: tasonermina se ha administrado simultáneamente con interferón-gamma en el tratamiento por ILP, pero no se ha demostrado el valor añadido de esta asociación. La adición de interferón-gamma al perfundido de tasonermina no parece estar asociada a incrementos significativos en la producción endógena de tasonermina u otras citoquinas inflamatorias, como se ha comprobado en pacientes con traumas graves. Los datos clínicos indican, sin embargo, que la incidencia global de acontecimientos adversos se incrementa en pacientes expuestos simultáneamente a la tasonermina y al interferón-gamma.
– Antraciclinas y otros fármacos cardiotóxicos: aumento de la cardiotoxicidad. Debe evitarse las asociaciones con sustancias cardiotóxicas.

Embarazo

Uso contraindicado. Las mujeres en edad fértil deberán adoptar medidas anticonceptivas eficaces durante el tratamiento.

Lactancia

Se desconoce si se excreta en la leche humana. Como se desconoce el riesgo para el lactante, la lactancia materna está contraindicada durante los 7 días que siguen a la ILP.

Niños

Ausencia de experiencia clínica en niños menores de 16 años.

Reacciones adversas

Las reacciones adversas pueden estar relacionadas con tasonermina, con melfalán o con el procedimiento de perfusión regional arterial y medidas asociadas.
– Efectos indeseables sistémicos: Muy frecuente, fiebre, normalmente de grado leve a moderado, frecuentemente (más del 10%) son náuseas y/o vómitos, arritmias cardíacas, fatiga, escalofríos, toxicidad hepática e infecciones.
Ocasionalmente (<10%): trastornos funcionales cardíacos, estreñimiento, trombocitopenia, sudoración nocturna, neurotoxicidad periférica, proteinuria, shock/hipotensión, mialgia, trastornos de la consciencia, cefalea, diarrea, síndrome del distrés respiratorio del adulto, leucopenia y fallo renal agudo.
Efectos indeseables sistémicos graves descritos (OMS grado III y IV, todos con incidencia inferior al 10%) son: toxicidad hepática, trombocitopenia, fiebre, trastornos funcionales cardíacos, leucopenia, shock, infección, síndrome del distrés respiratorio del adulto, arritmias cardíacas y fallo renal agudo.
– Efectos indeseables locales: frecuentemente (más del 10%) incluyen reacciones cutáneas, edema, dolor de la extremidad perfundida, lesión del nervio e infección de la herida. Ocasionalmente (< 10%) son trombosis arterial, trombosis venosa, pérdida de las uñas y lesión tisular lo suficientemente grave como para justificar una amputación. Raramente, reacciones de hipersensibilidad grave aguda.

Sobredosis

Síntomas: es extremadamente improbable una sobredosis accidental. Sin embargo, si ésto ocurriera, debe interrumpirse inmediatamente la ILP y procederse al lavado de la extremidad utilizando como mínimo 2 litros de infusión intravenosa de dextrano 70 o de un líquido similar.
Tratamiento: No se dispone en la actualidad de un antídoto específico. En caso de presentarse signos de toxicidad sistémica por ejemplo, fiebre, arritmias cardíacas, shock/hipotensión, síndrome del distrés respiratorio del adulto (SDRA), debe recurrirse a medidas de soporte generales y remitir inmediatamente al paciente a una unidad de cuidados intensivos para su monitorización. Es recomendable el uso de expansores del plasma y vasopresores. En caso de que se presente SDRA, puede requerirse soporte respiratorio artificial. Deben monitorizarse rigurosamente las funciones renal y hepática. Pueden esperarse trastornos hematológicos, especialmente leucopenia, trombocitopenia y disfunción de la coagulación. No es recomendable el tratamiento con anticuerpos anti-TNF(.