Acción y mecanismo

Hipocolesterolemiante, estatina con carácter hidrofílico, es un inhibidor competitivo de la HMG-CoA reductasa, enzima responsable de la conversión del HMG-CoA a ácido mevalónico, un precursor de los esteroles, incluido el colesterol. La inhibición de la biosíntesis del colesterol reduce su nivel en los hepatocitos, lo cual estimula la producción de los receptores de las lipoproteínas de baja densidad (LDL), aumentando así la captación de partículas LDL. Mediante este mecanismo, disminuye la concentración plasmática de colesterol.
Reduce el colesterol total, LDL-colesterol, apolipoproteína B y triglicéridos y aumenta el HDL-colesterol en pacientes con hipercolesterolemia y dislipemia primaria mixta. La respuesta terapéutica se observa en 2 semanas y la respuesta máxima se alcanza en 4 semanas desde el inicio del tratamiento.
– Enfermedad cardiaca: En el estudio LIPS, se evaluó el efecto de fluvastatina en la prevención secundaria de eventos cardíacos adversos mayores (muerte cardíaca, infarto de miocardio no fatal y revascularización coronaria) en pacientes con enfermedad cardíaca coronaria tras una intervención coronaria percutánea, se administró fluvastatina (80 mg/día durante 4 años observándose una reducción significativa del riesgo del primer evento cardíaco adverso mayor de un 22%.

Farmacocinética

Vía (Oral):
– Absorción: Su biodisponibilidad es del 30%, debido a que sufre un importante metabolismo de primer paso. Es absorbido ampliamente, alcanzando la concentración sérica máxima al cabo de 1 h.
Tras la administración oral de 80 mg comprimidos de liberación prolongada, la velocidad de absorción de la fluvastatina es casi un 60% menor que con las formas convencionales de 20 y 40 mg, en tanto que el tiempo medio de permanencia del medicamento aumenta aproximadamente unas 4 horas. La concentración plasmática máxima se alcanza a las 3.6 h.
El efecto terapéutico aparece a las 1.2 semanas, y es máximo a las 4-6 semanas.
Los alimentos no afectan la cantidad total absorbida. Después de una comida, el fármaco se absorbe más lentamente.
– Distribución: el volumen aparente de distribución 330 l. El grado de unión a proteínas plasmáticas es del 98%.
– Metabolismo: se metaboliza principalmente en el hígado. Aproximadamente el 75% del medicameto es metabolizado por el CYP2C9 y el 20% por el CYP3A4. El fármaco circulante lo forma principalmente la fluvastatina inalterada y el metabolito farmacológicamente inactivo, ácido N-desisopropil-propiónico. Los metabolitos hidroxilados son activos, pero no circulan. Existen múltiples vías alternativas del citocromo P450 (CYP450) para el metabolismo de fluvastatina y por lo tanto este metabolismo es relativamente insensible a la inhibición de la isoenzima CYP450, la principal causa de interacciones farmacológicas adversas.
– Eliminación: se elimina mayoritariamente con las heces (93%), en la orina el 5% (un 1%) en forma inalterada.
Su semivida de eliminación es de 3 h, pudiendo aumentar en insuficiencia hepática. La semivida de eliminación de las formas de liberación controlada es de 9 h.

Indicaciones

[DISLIPEMIA], [HIPERCOLESTEROLEMIA], [HIPERTRIGLICERIDEMIA]: Reducción de los niveles elevados de colesterol total y LDL-colesterol, apolipoproteína B y triglicéridos en dislipemia primaria mixta (Tipos IIa y IIb de Fredrickson), cuando han resultado insuficientes otras medidas no farmacológicas (p.ej. ejercicio físico y reducción del peso).
[ATEROSCLEROSIS]: Enlentecimiento de la progresión de la aterosclerosis coronaria con cardiopatía isquémica e hipercolesterolemia primaria.
– Prevención secundaria de eventos cardíacos adversos mayores (muerte cardíaca, infarto de miocardio sin muerte y revascularización coronaria) en pacientes con enfermedad cardíaca coronaria tras una intervención coronaria percutánea.

Posología

Adultos, oral:
La dosis recomendada es de 20-80 mg/24 h, tomada por la noche. Se aconseja iniciar el tratamiento con la dosis de 20 mg/24 h que podrá incrementarse hasta la dosis de 40 mg/24 h. Cuando los niveles de colesterol sean muy altos y, siempre que el médico lo crea necesario, la dosis podrá aumentarse hasta 80 mg/24 h. Los ajustes en la dosis en función de los niveles de LDL-colesterol del paciente no se harán hasta que hayan transcurrido al menos 4 semanas.
– En los pacientes con enfermedad cardíaca coronaria después de intervención coronaria, la dosis apropiada es 80 mg/24 h.
– Insuficiencia renal: Puesto que la fluvastatina se aclara por el hígado y menos de un 6% se excreta por la orina, la farmacocinética permanece inalterada en pacientes con insuficiencia renal de leve a grave. Por ello, en estos pacientes normalmente no se requiere ajuste de dosis.
– Insuficiencia hepática: está contraindicada en pacientes con enfermedad hepática activa o elevaciones persistentes sin causa aparente de las trasaminasas séricas.
– Niños: en niños y adolescentes hasta 18 años no está recomendado por carecer de suficientes datos en este grupo de edad.
– Ancianos: no se requiere ajuste de dosis en este grupo de pacientes.
– Combinación con una resina de intercambio iónico, agente secuestrador de ácidos biliares (colestiramina) puede aumentar el efecto del fármaco. No obstante, si se utiliza en esta combinación, deberá administrarse al menos 4 horas después de la resina para evitar posibles interacciones por unión a ésta.
– Normas para la correcta administración: Tomar en dosis única, con o después de las comidas, preferentemente por la noche. Las cápsulas o comprimidos deben tragarse enteros con un poco de agua.

Contraindicaciones

– Hipersensibilidad conocida a la fluvastatina o a cualquiera de sus componentes.
– Enfermedad hepática activa o elevación injustificada y persistente de los niveles de transaminasas y [COLESTASIS].
– [MIOPATIA].

Precauciones

– [INSUFICIENCIA HEPATICA]: Deberá usarse con precaución en pacientes con historial de enfermedad hepática o elevado consumo de alcohol. En casos aislados, se ha descrito hepatitis que podría estar relacionada con el fármaco, con remisión después de la interrupción del tratamiento. Deberán determinarse los niveles séricos de transaminasas antes y periódicamente durante el tratamiento(véanse advertencias). Los pacientes cuyos niveles aumenten en respuesta al fármaco deberán monitorizarse estrechamente, con repetición inmediata del control seguido de controles más frecuentes. Si los niveles continúan aumentando, y especialmente si persisten en exceder el límite superior del intervalo normal por un factor de 3 o más, deberá interrumpirse el tratamiento.
– [MIALGIA], [RABDOMIOLISIS]: se ha observado raramente miopatía y miositis y, muy raramente, rabdomiolisis. En pacientes con mialgias difusas de etiología desconocida, sensibilidad o debilidad muscular y/o una elevación marcada (más de 5 veces) de los valores de creatinquinasa (CK), deberá considerarse la posibilidad de miopatía, miositis o rabdomiolisis. Por ello, deberá indicarse a los pacientes que informen inmediatamente si sufren dolor muscular de causa desconocida, sensibilidad o debilidad muscular, especialmente si van acompañados de malestar o fiebre.
Determinación de la creatinquinasa: No se requiere un control rutinario de los niveles de creatinquinasa plasmática total en pacientes asintomáticos en tratamiento con estatinas. Si hay que determinar la creatinquinasa, no deberá hacerse después de realizar un ejercicio intenso o en presencia de cualquier otra causa alternativa que aumente la CK, ya que ello dificulta la interpretación del resultado.
Administrar fluvastatina con precaución en pacientes con factores predisponentes a la aparición de rabdomiolisis y sus complicaciones. Antes de iniciar el tratamiento con fluvastatina deberá realizarse una determinación del nivel de creatinquinasa en pacientes que padezcan las siguientes enfermedades o se encuentren en cualquiera de las situaciones siguientes: Deterioro renal, hipotiroidismo, antecedentes personales o familiares de trastornos musculares hereditarios, antecedentes de toxicidad muscular con una estatina o un fibrato, abuso de alcohol, en pacientes de edad avanzada (superior a 70 años), deberá valorarse la necesidad de esta medicación, teniendo en cuenta la presencia de otros factores de predisposición a la aparición de rabdomiolisis. En estos pacientes, deberá valorarse el riesgo del tratamiento en relación al posible beneficio y, en caso de iniciar el tratamiento, se recomienda un control clínico. Si los niveles de CK son significativamente elevados en la determinación basal (superiores a 5 veces el límite superior del intervalo normal), deberán determinarse de nuevo los niveles tras 5 a 7 días para confirmar los resultados. Si los niveles todavía son significativamente elevados (superiores a 5 veces el límite superior del intervalo normal) a nivel basal, no deberá iniciarse el tratamiento.
Si se presentan síntomas musculares tales como dolor, debilidad o calambres en los pacientes que están recibiendo fluvastatina, deberán determinarse los niveles de CK. Si se hallan valores significativamente elevados (superiores a 5 veces el límite superior del intervalo normal), deberá interrumpirse el tratamiento. Si los síntomas musculares son graves y causan molestias diarias, deberá valorarse la interrupción del tratamiento incluso sin los niveles de CK son inferiores o iguales a 5 veces el límite superior del intervalo normal.
Si los síntomas remiten y los niveles de CK vuelven a ser normales, puede valorarse la reintroducción de ésta u otra estatina a la dosis más baja y con un control estricto.
– Alteraciones oftálmicas: En un estudio realizado en perros se han observado casos aislados de opacidad del cristalino, tal como sucede en otros compuestos de este tipo. Sin embargo, los hallazgos clínicos no son indicativos de que la fluvastatina ejerza un efecto adverso sobre el cristalino del ojo humano.

– Alteraciones sexuales: Los datos clínicos obtenidos hasta el momento no muestran evidencia de que como efecto de la administración de fluvastatina se presenten alteraciones de la potencia sexual.

Advertencias/consejos

CONSEJOS AL PACIENTE:
– Este medicamento no debe ser utilizado si está embarazada.
– Advierta a su médico o farmacéutico de los medicamentos que toma.
– Generalmente se toma una vez al día, por la noche, con o sin alimentos.
– Avise a su médico inmediatamente si presenta síntomas musculares como dolor muscular, debilidad o calambres musculares.
– El uso de este medicamento debe realizarse conjuntamente con medidas de carácter dietético, para reducir el consumo de colesterol y grasas saturadas, control de peso y ejercicio.
CONSIDERACIONES ESPECIALES:
– Monitorización: creatinin-kinasa (CK) antes del inicio del tratamiento en pacientes que presenten factores predisponentes a toxicidad muscular, tales como insuficiencia renal, hipotiroidismo, historia personal o familiar de enfermedades musculares hereditarias, historia de toxicidad muscular por estatinas o por un fibrato o abuso de alcohol, los pacientes tratados con estatinas que presenten síntomas musculares inexplicables (dolor o sensibilidad, debilidad muscular o calambres musculares ), mayores de 70 años, especialmente aquellos que presenten otros factores de riesgo.
Controlar la función hepática antes del tramiento, a los 1-2 meses del comienzo de éste, y después cada 6-12 meses, a menos que existan signos de hepatotoxicidad.
– Es aconsejable concertar una cita a las 6-8 semanas de iniciado el tratamiento para reevaluar la terapia y periódicamente cada 4-6 meses con el fin de mejorar la adherencia al tratamiento. Si es necesario ajustar la dosis, debe hacerse a intervalos no inferiores a 4 semanas.
– El tratamiento sólo debiera comenzar cuando la dieta u otras medidas no farmacológicas hayan resultado ineficaces. La dieta debe mantenerse durante el tratamiento.
– El consumo crónico de bebidas alcohólicas aumenta el riesgo de hepatoxicidad.

Interacciones

– Anticoagulantes orales. La fluvastatina podría potenciar el efecto de los anticoagulantes orales. Se recomienda monitorizar el INR al iniciar o suspender un tratamiento con fluvastatina, así como al cambiar la posología.
– Antifúngicos azólicos. El fluconazol podría incrementar los niveles plasmáticos de fluvastatina, al inhibir el CYP2C9, con el consiguiente riesgo de hepatitis y rabdomiólisis. Esta interacción podría darse también con el voriconazol, otro inhibidor del CYP2C9.
– Ciclosporina. Se han descrito casos de rabdomiólisis al asociar ciclosporina con fluvastatina.
– Colchicina. Se han descrito casos de rabdomiólisis al asociar colchicina con estatinas, especialmente si el paciente presentaba insuficiencia renal. Se recomienda evitar la asociación, y si no fuera posible, vigilar estrechamente al paciente, controlando sus niveles de transaminasas y creatín-fosfoquinasa, así como la presencia de dolor muscular, cansancio o debilidad general.
– Daptomicina. Podría incrementarse el riesgo de rabdomiólisis. Se recomienda evitar la asociación, y si no fuera posible, vigilar estrechamente al paciente, controlando sus niveles de creatín-fosfoquinasa semanalmente, así como la presencia de dolor muscular, cansancio o debilidad general.
– Digoxina. Existen algunos estudios que muestran ligeros incrementos de los niveles de digoxina al asociarla con fluvastatina, aunque parecen no ser clínicamente relevantes.
– Exenatida. Este antidiabético parece reducir la Cmáx y AUC de lovastatina. A pesar de que no parece que se alteren los perfiles lipídicos, es recomendable monitorizarlos y evaluar la necesidad de aumentar la dosis de las estatinas cuando se asocian a exenatida.
– Fenitoína. Se ha descrito un caso de reducción del efecto hipolipemiante. Se recomienda vigilar al paciente, aunque no parece necesario proceder a reajustes posológicos.
– Gemfibrozilo y fibratos. Se ha descrito algún caso raro de rabdomiólisis al asociar fluvastatina con gemfibrozilo. Se aconseja utilizar con precaución.
– Glibenclamida. Se han descrito ligeros aumentos de los niveles plasmáticos de glibenclamida, aunque su actividad farmacológica no se vio incrementada. Se recomienda extremar las precauciones cuando las dosis de fluvastatina sean de 80 mg/día.
– Inductores enzimáticos. Se han descrito disminuciones del 59% del AUC de fluvastatina al administrar conjuntamente con rifampicina. Esta misma interacción podría darse con otros fármacos inductores enzimáticos del CYP2C9, como el bosentan.
Se recomienda controlar periódicamente la eficacia del tratamiento y los niveles plasmáticos de colesterol. Podría ser necesario un incremento de la dosis de la estatina.
– Mianserina. Se ha descrito un caso de rabdomiólisis al asociar con pravastatina. Se recomienda vigilar al paciente, especialmente la aparición de dolor muscular, cansancio o debilidad general.
– Pectina. La pectina ha dado lugar a disminuciones de los niveles plasmáticos de otras estatinas. Se recomienda distanciar las tomas de ambos medicamentos.
– Resinas de intercambio iónico (colestiramina, colestipol). Posible reducción de los niveles plasmáticos de la estatina, con el consiguiente riesgo de disminución de la actividad hipolipemiante, si bien la práctica clínica parece indicar lo contrario. Se recomienda no obstante administrar la estatina una hora antes o cuatro después de la resina.
La administración conjunta de fluvastatina con inhibidores conocidos del CYP3A4 como itraconazol, eritromicina, cimetidina, ranitidina u omeprazol ocasionó aumentos de sus niveles plasmáticos clínicamente irrelevantes. Tampoco se han observado casos de interacción al asociar la fluvastatina con amlodipino, losartán o propranolol.

Análisis clínicos

Los inhibidores de la HMG-CoA reductasa se asocian con aumentos fisiológicos en sangre de transaminasas (aumentos de más de 3 veces el límite superior normal. Se han descrito en muy pocos casos 1-2 %, aunque en la mayoría de los casos los niveles volvían a descender o incluso volvían al nivel inicial tras suspender el tratamiento). Aumento de osfatasa alcalina o bilirrubina. Un número muy pequeño de pacientes (0,3-1,0 %) desarrolló unas elevaciones marcadas de los niveles de creatinin-fosfoquinasa (5 veces el límite superior del intervalo normal).

Embarazo

Inhibidores de la HMG-CoA reductasa: categoría X de la FDA. Los estudios en animales con fluvastatina no han mostrado teratogenicidad, aunque en ratas se ha observado un aumento de la mortalidad materna y neonatal. Los inhibidores de la HMG-CoA reductasa reducen la síntesis de colesterol y, posiblemente, de algunos precursores de su síntesis, pudiendo causar toxicidad fetal. Se han dado casos aislados de anomalías congénitas (deformidad ósea, fístula gastroesofágica y atresia anal) en neonatos expuestos. El uso de fluvastatina está contraindicado en embarazadas. Las mujeres en edad fértil deberán adoptar medidas anticonceptivas eficaces durante el tratamiento. El embarazo debe ser planificado, interrumpiendo el tratamiento antes de la gestación.

Lactancia

Este medicamento es excretado con la leche materna (proporción leche:plasma 2:1). A causa de los graves efectos adversos posibles en el lactante, se recomienda suspender la lactancia materna o evitar la administración de este medicamento.

Niños

La seguridad, eficacia y toxicidad a largo plazo de la fluvastatina no han sido establecidas en este grupo de edad. La seguridad a largo plazo es especialmente importante en niños al ser más susceptibles a cualquier efecto adverso potencial que resulte de la supresión crónica de la biosíntesis de colesterol. La Academia Americana de Pediatría afirma que la terapia en niños debe ser individualizada pero generalmente limitada al uso de resinas de intercambio iónico. Uso no recomendado en menores de 18 años.

Ancianos

La fluvastatina es bien tolerada en pacientes geriátricos. La evidencia sugiere que existe un descenso en el riesgo de enfermedad cardiaca coronaria al reducir los niveles de colesterol sérico. Sin embargo, en ancianos con insuficiencia hepática y/o renal, disfunción cardiaca o terapia concomitante se deben considerar esas circunstancias al establecer el beneficio potencial de la terapia antilipémica.

Reacciones adversas

Las reacciones adversas observadas con mayor frecuencia son síntomas gastrointestinales menores, insomnio y cefalea.
– Gastrointestinal: (>1%, <10%), [DISPEPSIA], [DOLOR ABDOMINAL], [NAUSEAS].
– Sistema nervioso central y periférico: (>1%, <10%), [CEFALEA], [INSOMNIO]. (<0.01%), [PARESTESIA], [DISESTESIA], [HIPOESTESIA] y [NEUROPATIA PERIFERICA], también conocidas por estar asociadas con trastornos hiperlipidémicos subyacentes.
– Reacciones de hipersensibilidad: (>0.01%, <0.1%), [PRURITO], [URTICARIA]. (<0.01%), [DERMATITIS], [ANGIOEDEMA] , [TROMBOPENIA], [VASCULITIS], [SINDROME SEMEJANTE AL LUPUS ERITEMATOSO], [POLIMIALGIA REUMATICA].
– Musculoesquelético: (>0.01%, <0.1%) [MIALGIA], [MIASTENIA], [MIOPATIA]. (<0.01%) [MIOSITIS], [RABDOMIOLISIS], [INCREMENTO DE CREATIN FOSFOKINASA].
Hepatobiliares: (<0.01%) [HEPATITIS], [ICTERICIA COLESTATICA], [INCREMENTO DE LOS VALORES DE TRANSAMINASAS].
– Genitourinarias: El uso de inhibidores de la HMG-CoA reductasa raramente se ha asociado a alteraciones de la función sexual, disfunción eréctil y alteración o pérdida de la líbido.

Sobredosis

– Tratamiento: En caso de sobredosis o ingestión accidental, se recomienda la administración de carbón activado. Si la administración oral es muy reciente, debería considerarse el lavado gástrico. El tratamiento debería ser sintomático y con las medidas de soporte necesarias.

Referencias bibliográficas

– Ficha técnica lescol, junio de 2003.

Fecha de aprobación/revisión de la ficha

Julio de 2003.