Acción y mecanismo

Hormona sexual con actividad estrogénica, que controla el desarrollo y funcionalismo de los órganos y los caracteres sexuales secundarios femeninos. En mujeres postmenopáusicas u ovarectomizadas amortigua los cambios metabólicos y sus síntomas, asociados con la pérdida de la función ovárica. Actúa sobre receptores intracelulares específicos (similares a los de otras hormonas sexuales), induciendo la producción de ciertas proteínas a través de la síntesis de ARNm a partir de ADN.

Farmacocinética

Absorción percutánea igual al 10% aproximado de la dosis aplicada. Una dosis estándar ( 2 pulsaciones de la bomba dosificadora = 2,5 g de gel) corresponde a la liberación de 150 mcg de Estradiol 17 beta.
Almacenaje transitorio a nivel de la capa cornea epidérmica.
Difusión sistémica lenta. Se efectúa a partir de la red vascular dérmica.
La tasa plasmática de estradiol 17 beta obtenida en mujeres menopausicas con la cantidad de gel dispensada por una medida de la espátula dosificadora por día, es una media de 80 pg/ml. con una relación estrona/estradiol similar a aquella de las mujeres en período de actividad genital. La vía percutánea se caracteriza por la ausencia de una sobredosificación hepática. Se minimiza por este hecho, los efectos secundarios metabólicos inherentes a la estrogenoterapia por vía oral, asegurando por otra parte una estrogenización general.

Indicaciones

– Terapia de reemplazo Hormonal:
– [DEFICIT ESTROGENICO] para el tratamiento de los síntomas de déficit estrogénico debido a la menopausia natural o provocada quirúrgicamente.
– [MENOPAUSIA]
– [OSTEOPOROSIS]: Prevención de pérdida de masa ósea en mujeres menopáusicas con riesgo de desarrollar fracturas.

Posología

– Menopausia:.
Adultos: 2 pulsaciones de la bomba al día (2,5 g de gel /día), de 24 a 28 días al mes.
La dosis diaria es variable (en función de cada paciente individual) debiendo seguirse fielmente la prescripción médica.
La posología será eventualmente readaptada durante el curso del segundo o tercer ciclo, teniendo en cuenta los signos clínicos siguientes:
Efecto excesivo: tensión dolorosa de los senos, hinchazón abdomino pelviana, ansiedad, nerviosismo, agresividad. Disminuir la posología: Aplicar sólo la cantidad de gel dispensada por una pulsación de la bomba al día.
Efectos insuficientes: sofocos persistentes, sequedad vaginal, cefaleas y trastornos del sueño, astenia, tendencia depresiva. Aumentar la posología: Aplicar la cantidad de gel dispensada por 3 ó 4 pulsaciones de la bomba al día.
Se recomienda de manera especial, asociar un progestágeno por vía oral durante los 10 a 14 días últimos de utilización de este medicamento.
Una hemorragia por deprivación puede aparecer en cada período de interrupción del tratamiento.
– Normas para la correcta administración: extender el gel sobre una amplia zona cutánea, tales como: cuello, hombros y cara interna de los brazos, abdomen, cara interna de los muslos.
No se debe aplicar en los pechos (riesgo de hinchazón y dolor) ni en la mucosa vulvo vaginal.(irritación y picor). La aplicación se debe realizar preferentemente después del aseo, indiferentemente por la mañana o por la noche y la realizará la misma paciente. No es necesario frotar ni dar masaje. Dejar secar antes de vestirse (1 ó 2 minutos).
Como utilizar el frasco: Retirar el capuchón. Sostener con una mano el frasco y colocar la otra, de manera que pueda recoger el gel. Apretar a fondo sobre la bomba y recoger la dosis liberada de gel con la otra mano.
Cada vez que se estrene un frasco dosificador, puede ser necesario cebar la bomba apretándola a fondo una o dos veces. La primera dosis liberada puede no ser exacta. Recomendamos que se elimine. Después de 64 presiones, la cantidad de gel liberada puede ser más pequeña. Recomendamos no utilizar más el frasco.
Colocar siempre, después de la utilización el pequeño tapón de protección y el capuchón.

Contraindicaciones

– Hipersensibilidad a los estrógenos.
– [CANCER DE MAMA], [CANCER DE ENDOMETRIO] o [TUMORES ESTROGENO DEPENDIENTES] (riesgo de agravamiento).
– [CANCER DE HIGADO].
– [HIPERPLASIA ENDOMETRIAL] no tratada, [HEMORRAGIA VAGINAL] no diagnosticada.
– [TROMBOEMBOLISMO], [EMBOLIA PULMONAR], [TROMBOFLEBITIS] (posible recidiva).
– [PORFIRIA].
– Insuficiencia renal grave o insuficiencia hepática grave.
– Enfermedad tromboembólica arterial activa o reciente incluyendo [INFARTO AGUDO DE MIOCARDIO] o [ANGINA DE PECHO]
– Enfermedad hepática aguda o antecedente de enfermedad hepática mientras las pruebas de función hepática sigan alteradas,

Precauciones

Deberán guardarse especiales precauciones en:
– [HIPERPROLACTINEMIA] sobre todo en presencia de otros factores de riesgo (predisponen a trastornos cardiovasculares).
– Enfermos afectados por [DIABETES] con afectación vascular (puede alterar la tolerancia a la glucosa).
– [DEPRESION] (agravamiento).
– [MELASMA]: las mujeres con tendencia a padecer cloasma deben evitar tomar el sol durante el tratamiento con estrógenos.
– [INSUFICIENCIA CARDIACA], [INSUFICIENCIA CORONARIA], [INSUFICIENCIA RENAL]: Los estrógenos pueden causar retención de líquidos y, por lo tanto, debe vigilarse estrechamente a las pacientes con disfunción renal o cardíaca. Las pacientes con enfermedad renal en fase terminal deberán ser estrechamente observadas ya que puede esperarse que aumenten los niveles circulantes del principio activo.
– [HEPATOPATIA]: Trastornos hepáticos (p. ej. adenoma hepático)
– [EPILEPSIA].
– [HIPERTENSION ARTERIAL] o [MIGRAÑA] (la tendencia al edema puede agravar la enfermedad).
– [HEMOGLOBINOPATIA] de células falciformes (riesgo de procesos tromboembólicos).
– Alteraciones ginecológicas sensibles a los estrógenos, [FIBROMA] uterino (posible aumento de tamaño), [ENDOMETRIOSIS], [HIPERPLASIA ENDOMETRIAL]. Cuando se administran estrógenos solos durante periodos prolongados el riesgo de hiperplasia y carcinoma de endometrio está aumentado. Por lo tanto, para reducir este riesgo es fundamental combinar el tratamiento de estrógenos con un progestágeno por lo menos 12 días por ciclo en mujeres no histerectomizadas. Durante los primeros meses de tratamiento pueden aparecer hemorragias y spotting espontáneos. Si éstos aparecen después de algún tiempo de tratamiento o si continúan después de interrumpir el tratamiento, debe investigarse la causa, lo que puede incluir una biopsia de endometrio para excluir procesos malignos. También es altamente recomendable una terapia combinada con progestágenos en mujeres histerectomizadas con antecedentes de endometriosis. Se ha observado desarrollo de cáncer en implantes endométricos extrauterinos en mujeres con terapia de estrógenos solos
– En las pacientes que utilizan estrógenos el riesgo de trombosis venosa profunda puede aumentar temporalmente en caso de [CIRUGIA] mayor o [INMOVILIZACION PROLONGADA].
– Antecedentes o factores de riesgo para trastornos tromboembólicos.
– [COLELITIASIS].
– [LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO].
– [SORDERA]: pérdida repentina de audición
– [ICTUS]: En un gran ensayo clínico randomizado (ensayo WHI) se halló, como resultado secundario, un aumento del riesgo de accidente vascular cerebral de tipo isquémico en mujeres sanas durante el tratamiento continuo combinado con estrógenos conjugados y MPA. En mujeres que no utilizan THS, se estima que el número de casos de accidente vascular cerebral que aparecen en un periodo de 5 años es de unas 3 de cada 1000 mujeres de 50-59 años y de 11 de cada 1000 mujeres de 60-69 años. Se estima que para mujeres que utilizan estrógenos conjugados y MPA durante 5 años, el número de casos adicionales será de 0 a 3 (mejor estimación = 1) por cada 1000 mujeres tratadas de 50-59 años y de 1 a 9 (mejor estimación = 4) por cada 1000 mujeres tratadas de 60-69 años. Se desconoce si este aumento de riesgo es aplicable a otros productos de THS.
– [CANCER DE MAMA]: Un ensayo controlado con placebo randomizado, el Women’s Health Initiative (WHI) y estudios epidemiológicos, incluyendo el Million Women Study (MWS) han revelado un aumento en el riesgo de cáncer de mama en mujeres que están tomando estrógenos, combinaciones de estrógeno-progestágeno o tibolona como THS durante varios años Para todos los productos de THS, el incremento de riesgo comienza a ser aparente en los primeros años de uso y aumenta con la duración del tratamiento, retornando a los valores basales a lo largo de aproximadamente 5 años después de suspender el mismo.
En el MWS el riesgo relativo de cáncer de mama con estrógenos equinos conjugados (CEE) o estradiol (E2) resultó mayor cuando se combinaron con un progestágeno, ya sea de forma contínua o secuencial, siendo esto independiente del tipo de progestágeno. Los datos no indicaron un riesgo diferente entre distintas vías de administración.
En el estudio WHI, la administración de forma continua de estrógenos equinos conjugados y acetato de medroxiprogesterona (CEE+MPA) se asoció con tumores de mama de tamaño ligeramente mayor y también con una mayor frecuencia de metástasis en nódulos linfáticos, comparado con placebo.
La THS, especialmente la combinación estrógeno + progestágeno, incrementa la densidad de las imágenes de las mamografías, lo que puede afectar negativamente la detección radiológica del cáncer de mama.
– [TROMBOEMBOLISMO VENOSO]: la THS se asocia con un riesgo relativo más alto de desarrollar tromboembolismo venoso (TEV), esto es, trombosis venosa profunda o embolia pulmonar. Distintos estudios han encontrado de 2 a 3 veces mayor riesgo en pacientes tratadas que en las no tratadas, lo cual supone de uno a dos casos adicionales de TEV cada 10.000 pacientes y año de tratamiento con THS en mujeres sanas. Tales sucesos es más probable que tengan lugar durante el primer año de tratamiento con THS que después.
Se pueden reconocer generalmente factores de riesgo de TEVcomo son historia clínica personal o antecedentes familiares, obesidad grave (índice de masa corporal > 30Kg/m2) y lupus eritematoso sistémico (LES). No hay consenso acerca del posible papel de las varices en TEV. Las pacientes con antecedentes de TEV recurrentes o estados trombofílicos conocidos tienen más riesgo de TEV. La THS puede aumentar este riesgo. Con el fin de excluir una posible predisposición trombofílica se deberá estudiar la existencia de antecedentes personales o familiares de tromboembolismo o aborto espontáneo recurrentes. En estas pacientes el uso de THS ha de considerarse contraindicado hasta que se haya realizado un diagnóstico definitivo o se haya iniciado el tratamiento anticoagulante. Las mujeres que ya estén siendo tratadas con anticoagulantes requieren una valoración cuidadosa del beneficio-riesgo del uso de THS.
El riesgo de TEV puede incrementarse temporalmente con inmovilización prolongada, cirugía mayor o traumatológica. Como en todas las pacientes recién operadas se prestará especial atención a las medidas profilácticas adecuadas para prevenir el TEV después de la cirugía. Si es posible debe considerarse la posibilidad de interrumpir temporalmente el tratamiento con THS 4 a 6 semanas en aquellas situaciones donde se vaya a producir una inmovilización prolongada como puede ser en cirugía, particularmente cirugía abdominal y ortopédica de miembros inferiores. El tratamiento no debe reinstaurarse hasta que la mujer tenga movilidad completa. Se interrumpirá la administración del producto si se desarrolla TEV después de iniciado el tratamiento. Las pacientes deben ser advertidas de que se pongan en contacto inmediatamente con su médico cuando se den cuenta de un potencial síntoma tromboembólico (p. ej. tumefacción dolorosa de una pierna, dolor repentino en el pecho, disnea).
– [CANCER DE OVARIO]: El tratamiento a largo plazo con THS (al menos de 5 – 10 años) con estrógeno sólo, en mujeres histerectomizadas se ha asociado con un aumento del riesgo de cáncer de ovario en algunos estudios epidemiológicos. No está claro si el uso a largo plazo de THS combinada supone un riesgo diferente al de los productos que sólo contienen estrógeno
– [HIPERTRIGLICERIDEMIA]: en mujeres con hipertrigliceridemia familiar y en tratamiento con estrógenos se han descrito casos raros de elevaciones masivas de triglicéridos plasmáticos, dando lugar a pancreatitis y otras complicaciones.
El uso de estrógenos puede alterar los resultados de ciertas pruebas endocrinas y enzimas hepáticos.

Advertencias/consejos

Antes de iniciar el tratamiento, y durante el mismo, se deben realizar exámenes ginecológicos exhaustivos. Los pacientes que usen lentillas de contacto y que presenten alteraciones de la visión o en la tolerancia a las lentillas, deben consultar con un oftalmólogo.
La terapia prolongada con estrógenos aumenta la incidencia de hiperplasia y carcinoma de endometrio, para paliar este riego se aconseja la administración adicional de un progestágeno.

Interacciones

Los estrógenos son inhibidores enzimáticos, pudiendo aumentar los niveles plasmáticos de determinados fármacos. Existen evidencias clínicas de la interacción con los siguientes:
– Antidepresivos tricíclicos, betabloqueantes, benzodiazepinas de metabolismo hepático, corticosteroides, teofilina y ciclosporina.
Existen evidencias clínicas de interacción de estrógenos con otros medicamentos, por diferentes mecanismos de acción:
– Antibacterianos de amplio espectro (ampicilina, tetraciclinas): posible disminución de la actividad del estrógeno, por disminución de su reabsorción al destruirse la flora intestinal.
– Antihipertensivos: posible inhibición del efecto antihipertensor debido al efecto hipertensor intrínseco de los estrógenos.
– Antidiabéticos: posible disminución de la acción antidiabética, debido a un efecto hiperglucemiante de los estrógenos.
– Anticoagulantes: posible alteración de la actividad de los anticoagulantes, resultado del balance entre los efectos procoagulante y anticoagulante que poseen los estrógenos.
La eficacia de los estrógenos puede ser reducida por fármacos que provoquen una inducción de su metabolismo hepático. Existen evidencias clínicas de esta interacción con los siguientes:
– Anticonvulsivantes (carbamazepina, fenitoína, fenobarbital), griseofulvina, rifampicina.

Embarazo

Categoría X de la FDA. Los estrógenos durante el embarazo tienen potencial teratógeno demostrado. Se ha descrito un síndrome conocido como VACTERL, nombre que agrupa las iniciales de los tipos de malformaciones a las que pueden dar lugar: vertebrales, anales, cardiacas, traqueales, esofágicas, radiales y renales. Este síndrome aparece con una frecuencia del 0.1% de los fetos expuestos. Asimismo pueden causar efectos femeinizantes de los fetos masculinos. En este caso, el riesgo potencial embirotóxico y/o teratógeno supera claramente el teórico beneficio terapéutico, y además, no se ha demostrado que tengan utilidad como antiabortivos, por lo que el uso de este medicamento está contraindicado en mujeres embarazadas. Por ello, se recomienda a las pacientes en edad fértil que adopten medidas anticonceptivas eficaces durante todo el tratamiento y, eventualmente, algún tiempo adicional después del mismo.

Lactancia

Este medicamento es excretado en cantidades apreciables con la leche materna. La administración de estrógenos en madres lactantes se ha asociado con disminución de la cantidad calidad de leche materna. A causa del potencial de serias reacciones adversas en el lactante, se recomienda suspender la lactancia materna o evitar la administración de este medicamento.

Niños

La seguridad y eficacia del uso de estrógenos en niños no han sido establecidas. Se recomienda, cuando su uso sea inevitable, un ajuste posológico adecuado y un especial control ya que pueden causar cierre prematuro de la epífisis y/o desarrollo sexual precoz. Uso no recomendado.

Ancianos

Los ancianos presentan una mayor tendencia a la retención de fluidos producida por los estrógenos. Esto puede redundar en complicaciones cardiovasculares, que obligan a un control periódico.

Reacciones adversas

La mayor parte de los efectos adversos severos, se han observado esencialmente, aunque raramente, con la administración de estrógenos artificiales y después de su administración oral. Sin embargo, como medida de prudencia, será aconsejable interrumpir el tratamiento, si aparece uno de los fenómenos siguientes:
Accidentes cardiovasculares o tromboembólicos, ictericias, colestáticas, mastopatias benignas o malignas, tumores uterinos (por ejemplo: aumento de un fibroma), adenoma hepático (puede dar lugar a accidentes hemorrágicos intraabdominales), galactorrea (su aparición debe conducir al médico a la investigación de la existencia de un adenoma hipofisario).
– Incidentes más frecuentes, pero menores, que habitualmente no obligan a interrumpir el tratamiento, pero sí a la adaptación de la posología, en función de los signos de sobredosificación o de infradosificación: Signos de hipoestrogenia: cefaleas banales, migrañas, sangrados intermenstruales (se debe investigar una patología subyacente), astenia, insomnio, sequedad vaginal, irritación ocular por lentillas de contacto, Signos de hiperestrogenia: náuseas, tensión mamaria, irritabilidad, piernas pesadas, exacerbación de la secreción de la zona cervical.
– Incidentes ligados a una sobredosificación aguda o crónica se pueden observar, en cualquier tratamiento con estrógenos, comprendido el percutáneo: Exacerbación de una epilepsia, galactorrea (su aparición debe inducir a la investigación de la existencia de un adenoma hipofisario).