Acción y mecanismo

Inmunosupresor, anticuerpo anti-Tac IgG1 humanizado de origen recombinante que actúa como antagonista de los receptores de la interleucina 2 (IL-2). Daclizumab se une con gran especificidad a la subunidad alfa o Tac del complejo receptor IL-2 de alta afinidad (expresado en células T activadas) e inhibe la unión y la actividad biológica de la IL-2. La administración de daclizumab inhibe la activación de los linfocitos mediada por la IL-2, una vía determinante en la respuesta inmunitaria celular, implicada en el rechazo del aloinjerto. Daclizumab satura el receptor Tac durante aproximadamente 90 días en la mayoría de los pacientes, con la pauta posológica recomendada.
– Eficacia clínica:
Tratamiento Combinado en pacientes receptores de aloinjerto Renal: En los ensayos en Fase III, se añadió daclizumab al régimen de inmunosupresión estándar con ciclosporina (5 mg/kg), esteroides (prednisona o metilprednisolona), con o sin adición de azatioprina (4 mg/kg). Daclizumab demostró una superioridad estadísticamente significativa frente al placebo en la reducción de la tasa de rechazo agudo, confirmado por biopsia, a los seis meses siguientes al trasplante renal alogénico. El tiempo de rechazo también fue significativamente superior. No se observó rechazo como efecto rebote.
En la base de datos referentes a seguridad de la Fase III, la tasa de supervivencia a los 12 meses fue del 95% en el grupo tratado con placebo y del 99% en el grupo tratado con daclizumab.
No se observó el síndrome de liberación de citoquinas tras la administración de daclizumab.

Farmacocinética

Vía intravenosa: En enfermos sometidos a trasplante renal alogénico tratados con 1 mg/kg cada 14 días hasta completar 5 dosis, el promedio de las concentraciones séricas (media ( desviación estándar) aumentaron entre la primera (21+- 14 mcg/ml) y la quinta dosis (32+- 22 mcg/ml). La concentración sérica mínima media +- la desviación estándar fue de 7,6 +- 4,0 mcg/ml antes de la quinta dosis. Se necesitan concentraciones séricas de 0,5 a 0,9 mcg/ml para saturar los receptores de IL-2, y concentraciones séricas de 5-10 mcg/ml para inhibir la actividad biológica mediada por IL-2. El régimen recomendado de daclizumab mantendrá las concentraciones séricas suficientes para saturar en la mayoría de los pacientes los alfa receptores IL-2R de los linfocitos T activados durante mas de 90 días posteriores al trasplante. Estos tres primeros meses constituyen el periodo mas crítico post-trasplante.
La semivida estimada de eliminación terminal del daclizumab osciló entre 270 y 919 horas (promedio de 480 horas) en los enfermos que recibieron un trasplante renal alogénico y es equivalente a la descrita para la IgG humana la cual osciló entre las 432 y las 552 horas (promedio de 480 horas). Esto es debido a la humanización de la proteína.
El análisis farmacocinético poblacional demostró que la eliminación sistémica del daclizumab depende del peso corporal total, la edad, el sexo, la proteinuria y la raza.
El efecto conocido del peso corporal sobre la eliminación sistémica justifica que se dosifique en mg/kg y mantiene la exposición al fármaco dentro del 30% de la exposición de referencia en un grupo de pacientes con un amplio rango de características demográficas. No es necesario realizar ajustes de posología basados en otras covariantes identificadas (sexo, proteinuria, raza y edad) en los pacientes con trasplante renal alogénico.

Indicaciones

– Transplante renal, profilaxis: Profilaxis del [RECHAZO DE ORGANOS TRANSPLANTADOS] en pacientes que no estén hiperinmunizados, que reciben por primera vez un trasplante renal alogénico. Se administra de forma simultánea con el tratamiento inmunosupresor que incluye ciclosporina y corticosteroides.

Posología

– Adultos, iv: La dosis recomendada es de 1 mg/kg. La primera dosis se administrará en las 24 h previas al trasplante. Recibirá 4 dosis sucesivas, separadas entre sí 14 días.
– Niños: Por el momento, no han finalizado los estudios adecuados y bien controlados en pacientes pediátricos. Los datos farmacocinéticos de los que se dispone son muy limitados.
– Ancianos: La experiencia entes ancianos (mayores de 65 años) es limitada, dado el escaso número de los mismos que se someten a trasplante renal, pero no hay evidencia de que los pacientes ancianos necesiten una dosis diferente a la de los pacientes jóvenes.
– Insuficiencia renal grave: No es necesario ajustar la posología en los pacientes con alteración renal grave.
– Insuficiencia hepática grave: No existen datos relativos a los pacientes con alteración hepática grave.
– Normas para la correcta administración: El volumen que contiene la dosis apropiada se añade a 50 ml de solución salina estéril al 0,9% (no la agite para evitar que se forme espuma, sino que invierta la bolsa suavemente), y se administra por vía intravenosa durante 15 minutos. Puede administrarse a través de una vena periférica o central.
Se debe administrar, inicialmente, dentro de las 24 horas previas al trasplante. La dosis siguiente y cada una de las sucesivas se aplicarán a intervalos de 14 días, hasta completar un total de 5 dosis.
NO debe inyectarse directamente. Procure mantener la esterilidad de la solución preparada, puesto que el medicamento no contiene conservantes antimicrobianos ni sustancias bacteriostáticas. Una vez preparada la perfusión, se administrará inmediatamente por vía intravenosa. Si se diluye en condiciones asépticas, puede conservarse durante 24 horas en el frigorífico a una temperatura de 2-8(C.
No se debe añadir ni tampoco perfundir otros medicamentos / sustancias de forma simultánea a través de la misma vía intravenosa.
Precauciones especiales de conservación – Conservar entre 2-8(C.
– No congelar.
– Proteger los viales de la luz – Se ha demostrado la estabilidad química y física de la solución preparada para usar, durante 24 horas a 2-8(C, o durante 4 horas a temperatura ambiente. Sin embargo, desde un punto de vista microbiológico el producto diluido debe usarse inmediatamente. No se debe guardar el producto tras su dilución a menos que ésta se haya realizado en condiciones asépticas controladas y validadas.

Contraindicaciones

– Hipersensibilidad conocida al daclizumab o a cualquiera de los componentes del producto.

Precauciones

– No hay experiencia del uso en pacientes que estén hiperinmunizados.
– [REACCIONES HIPERSENSIBILIDAD]: Pueden producirse reacciones anafilácticas después de la administración de proteínas. En raras ocasiones se han comunicado reacciones graves de hipersensibilidad tras la administración. Por tanto, se dispondrá de la medicación necesaria para tratar, de forma inmediata, las reacciones graves de hipersensibilidad.
– Infecciones oportunistas/alteraciones linfoproliferativas: Los pacientes sometidos a trasplante que reciben tratamiento inmunosupresor muestran mayor riesgo de enfermedades linfoproliferativas (ELPs) e infecciones oportunistas. Aun siendo, no se han descrito hasta la fecha aumento de ELPs o infecciones oportunistas en pacientes tratados con el mismo.
– Repetición del tratamiento: No hay experiencia de la exposición a segundos o subsiguientes tratamientos completos con daclizumab en pacientes sometidos a trasplante.
– Inmunogenicidad: Se desarrollaron anticuerpos frente a daclizumab en aproximadamente el 9% de los pacientes, sin embargo esto no pareció afectar a la eficacia, la seguridad, la concentración sérica de daclizumab, ni a ningún otro parámetro clínico relevante examinado.

Interacciones

Debido a que es una inmunoglobulina, no se espera que se produzcan interacciones metabólicas fármaco-fármaco.
En ensayos clínicos, se administraron los siguientes medicamentos para el trasplante, sin que se produjeran interacciones: ciclosporina, micofenolato mofetilo, ganciclovir, aciclovir, tacrolimus, azatioprina, inmunoglobulina antitimocítica, muromonab-CD3 (OKT3) y corticoides.

Embarazo

Categoría C de la FDA. Las inmunoglobulinas atraviesan la placenta. Se desconoce si daclizumab causa efectos adversos en el feto. Los inmunosupresor tiene efectos potencialmente peligrosos sobre el desarrollo de la gestación. No se han realizado estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Las mujeres en edad fértil deben adoptar medidas anticonceptivas eficaces durante el tratamiento y hasta 4 meses después de la finalización de éste. Uso contraindicado.

Lactancia

Se desconoce si daclizumab se excreta con la leche materna. Se recomienda suspender la lactancia materna.

Niños

Los resultados farmacocinéticos preliminares de un estudio en marcha de 30 pacientes pediátricos indican que las concentraciones séricas de daclizumab son comparables a las observadas en los pacientes adultos sometidos a trasplante y en tratamiento con el mismo régimen de dosificación. La subunidad Tac del receptor IL-2 se saturó inmediatamente después de la primera dosis de 1,0 mg/kg de daclizumab y permaneció saturada durante al menos los primeros tres meses del periodo post-trasplante. La saturación de la subunidad Tac del receptor IL-2 fue similar a la observada en pacientes adultos tratados con el mismo régimen de dosificación.

Reacciones adversas

El perfil de seguridad de daclizumab se ha investigado, en comparación con placebo, en enfermos que recibieron de forma simultánea tratamiento inmunosupresor con ciclosporina y corticoides únicamente, con la adición de azatioprina o con la adición de micofenolato mofetilo.
Se notificaron acontecimientos adversos en aproximadamente el 95% del grupo de pacientes que recibió placebo y aproximadamente el 96% del grupo tratado con daclizumab. Las reacciones adversas más comunes (>20%) se comunicaron con una frecuencia similar en los pacientes tratados con daclizumab y en los tratados con placebo. Los siguientes efectos adversos ocurrieron en > 2% de los pacientes tratados con daclizumab:
– Digestivos: estreñimiento, diarrea, náuseas, vómitos, dolor abdominal, pirosis, dispepsia, distensión abdominal, flatulencia, gastritis.
– Metabólicas: edemas periféricos, diabetes melitus, deshidratación.
– Sistema nervioso central y periférico: temblor, cefalea, mareo.
– Aparato urinario: oliguria, disuria, necrosis tubular renal, daño renal, hiperhidrosis, hemorragia genitourinaria, retención urinaria, insuficiencia renal.
– Respiratorias: disnea, edema pulmonar, tos, atelestasia, congestión, faringitis, rinitis, hipoxia, efusión pleural.
– Cardiovascular: hipertensión, hipotensión, taquicardia, trombosis, hemorragia.
– Dermatológicas: deficiente cicatrización de heridas con infección, acné, prurito, hirsutismo, erupción cutánea, sudor abundante.
– Musculoesqueléticas: dolor musculoesquelético, dolor de espalda, artralgia, calambres en las piernas, mialgia.
– Psiquiátricas: depresión, ansiedad.
– Generales: dolor postraumático, dolor de pecho, fiebre, fatiga, insomnio, visión borrosa.
Se describieron acontecimientos adversos graves en aproximadamente el 44,4 % del grupo de pacientes que recibió placebo y el 39,9 % del grupo tratado con Daclizumab.
Las muertes ocurridas durante los primeros 6 meses post-trasplante se comunicaron en el 3,4% del grupo de pacientes que recibió placebo y en el 0,6% del grupo tratado con Daclizumab. La mortalidad a los 12 meses fue del 4,4% en el grupo de pacientes que recibió placebo y del 1,5% en el grupo tratado con Daclizumab.
Se comunicaron episodios de infecciones en un 72% de los pacientes tratados con placebo y en un 68% de loa pacientes tratados con Daclizumab. El tipo de infecciones comunicadas fue similar en los grupos tratados con Daclizumab y con placebo. La frecuencia de infección por citomegalovirus se comunicó en el 16% de los pacientes del grupo placebo y en el 13% de los pacientes del grupo del Daclizumab.
El 32% de los pacientes tratados con daclizumab presentaron hiperglucemia (16% para placebo). La mayoría de estos pacientes estabán siendo tratados con elevadas dosis de corticoides o eran diabéticos.
Los trastornos linfoproliferativos posteriores al trasplante se dieron con una frecuencia inferior al 1% tanto en el grupo de pacientes que recibió placebo como en el grupo tratado con Daclizumab.
En raras ocasiones se han comunicado reacciones graves de hipersensibilidad tras la administración de Daclizumab.
– Pacientes pediátricos: Los acontecimientos adversos comunicados con mayor frecuencia fueron hipertensión (53%), dolor en el post-operatorio (post-traumático) (45%), diarrea (43%), y vómitos (32%). Las tasas de hipertensión y deshidratación comunicadas fueron mayores en pacientes pediátricos que en pacientes adultos.

Sobredosis

La dosis máxima tolerada todavía no se ha determinado en los pacientes y no ha podido alcanzarse en los animales tratados. No obstante, se ha administrado una dosis de 1,5 mg/kg a enfermos sometidos a trasplante de médula ósea sin observarse ningún acontecimiento adverso asociado. Asimismo, se administró una dosis de 125 mg/kg por vía intravenosa en un estudio de toxicidad con dosis únicas en ratones, sin observarse ningún signo de toxicidad.