Acción y mecanismo

– [ANTICOAGULANTE PARENTERAL], heparina despolimerizada de bajo peso molecular, obtenida por degradación de heparina de la mucosa intestinal porcina con ácido nitroso. La masa molecular media es de 5.000 daltons. El porcentaje de fragmentos con una masa molecular superior a 8.000 está entre 15-25 %, y el porcentaje de fragmentos con una masa molecular inferior a 3.000 está entre 5-13 %.
Actúa potenciando el efecto inhibitorio de la antitrombina III sobre el factor de coagulación Xa y más débilmente (relación 2:1, equivalente al 50%) sobre los factores IIa (trombina), IXa y XIa.

Farmacocinética

– La biodisponibilidad del principio activo tras su inyección s.c. es de aproximadamente el 90%, y la farmacocinética apenas depende de la dosis. La semivida tras su inyección i.v. es de 2 horas, y tras la administración s.c., de 3-4 horas, se prolonga en los pacientes urémicos. Se elimina fundamentalmente por el riñón.

Indicaciones

– [TROMBOSIS VENOSA PROFUNDA] Tratamiento de la trombosis venosa profunda con o sin embolia pulmonar.
– [TROMBOEMBOLISMO]: Profilaxis de la enfermedad tromboembólica en cirugía
– Tratamiento de la [ANGINA INESTABLE] e [INFARTO AGUDO DE MIOCARDIO] sin onda Q.
– Profilaxis de la enfermedad tromboembólica en pacientes no quirúrgicos inmovilizados, cuya situación pueda definirse como de riesgo moderado o elevado.
– Prevención secundaria de la enfermedad tromboembólica venosa (ETV) en pacientes oncológicos con trombosis venosa profunda y/o [EMBOLIA PULMONAR].
– Prevención de los coágulos del sistema extracorpóreo durante la hemodiálisis y hemofiltración en los enfermos con insuficiencia renal crónica.

Posología

Adultos:
* Tratamiento de la trombosis venosa profunda con o sin embolia pulmonar: vía subcutánea en una sola dosis al día o en dos dosis diarias. Por regla general, debe iniciarse al mismo tiempo tratamiento con antagonistas de la vitamina K. En general no es necesario la monitorización de la actividad anticoagulante.
Si se considera necesario, la actividad puede monitorizarse mediante la determinación de anti-Xa por un método funcional. Los niveles máximos en plasma se obtienen a las 3-4 horas después de la inyección subcutánea. El tratamiento debe iniciarse lo antes posible y continuarse durante al menos 5 días o hasta que los niveles del complejo protrombínico (factor II, VII, IX, X) hayan descendido hasta el rango terapéutico.
– Administración de una dosis diaria: La dosis es de 200 UI/kg/día por vía sc. Esta dosis/día no debe exceder de las 18.000 UI.
– Administración de dos dosis diarias: La dosis es de 100 UI/kg/12 horas por vía sc. Esta pauta es recomendable en pacientes que requieran > 18.000 UI o que tengan factores de riesgo de sangrado, o en los que sea necesario monitorizar la actividad anti-Xa.
Los niveles de anti-Xa recomendados obtenidos a las 3-4 horas post administración deben estar entre 0,5-1,0 UI/ml.
* Profilaxis de la enfermedad tromboembólica en cirugía general (riesgo moderado de trombosis): El día de la intervención, 2.500 UI (anti-Xa) sc, 2 a 4 horas antes de la misma. Los días siguientes, se 2.500 UI (anti-Xa) sc, una vez al día.
* Cirugía oncológica y ortopédica (riesgo elevado de trombosis): El día de la intervención, 2.500 UI (anti-Xa) s.c, 2 a 4 horas antes de la intervención. 12 horas después de la operación, nuevamente 2.500 UI (anti-Xa) sc.
Los días siguientes, 5.000 UI (anti-Xa) sc una vez al día o dos dosis de 2.500 UI al día.
En ambos casos el tratamiento debe seguirse durante el período de riesgo o hasta la deambulación del paciente.
* Profilaxis de la enfermedad tromboembólica en pacientes no quirúrgicos: Riesgo moderado, 2.500 UI una vez al día y en riesgo elevado, 5.000 UI/día.
La profilaxis debe mantenerse mientras persista la situación de riesgo tromboembólico venoso o hasta la deambulación del paciente, siempre según criterio médico.
* Enfermedad coronaria inestable, es decir, angina inestable e infarto de miocardio sin onda Q: 120 UI/kg de peso corporal, administradas dos veces al día en inyección subcutánea, con una dosis máxima de 10.000 UI/12 horas. La duración del tratamiento recomendado es de 6 a 8 días.
Se recomienda el tratamiento concomitante con dosis bajas de ácido acetilsalicílico.
* Prevención de los coágulos durante la hemodiálisis y hemofiltración: Pacientes con insuficiencia renal crónica sin diátesis hemorrágica: Hemodiálisis y hemofiltración durante, como máximo, 4 horas: Se administra la misma posología que se indica más adelante o únicamente una inyección en bolo intravenoso de 5.000 UI.
Hemodiálisis y hemofiltración durante más de 4 horas: Se administra una inyección en bolo intravenoso de 30-40 UI/kg de peso corporal seguido de la infusión intravenosa de 10-15 UI/kg de peso corporal y hora.
En ambos casos se recomienda mantener los niveles de actividad anti-Xa en el intervalo de 0,5-1,0 UI anti-Xa/ml.
* Prevención secundaria de la enfermedad tromboembólica venosa (ETV) en pacientes oncológicos con trombosis venosa profunda y/o embolismo pulmonar: Mes 1º: 200 UI/kg (sc) una vez al día durante los primeros 30 días de tratamiento. La dosis total diaria no debe superar las 18.000 UI.
Meses 2-6: 150 UI/kg (sc), una vez al día.
Reducción de la dosis debido a trombocitopenia inducida por quimioterapia: Trombocitopenia: En el caso de trombocitopenia inducida por quimioterapia con recuentos plaquetarios <50.000/mm3, debe interrumpirse el tratamiento con dalteparina hasta que se recupere el recuento plaquetario por encima de 50.000/mm3.
Con recuentos plaquetarios entre 50.000 y 100.000/ mm3, debe reducirse la dosis de dalteparina de un 17 a un 33% de la dosis inicial, dependiendo del peso de paciente. Una vez se recupere el recuento plaquetario a 100.000/mm3, debe reiniciarse el tratamiento con la dosis completa.
En caso de insuficiencia renal significativa, definida como un nivel de creatinina de >3 x LSN, debe ajustarse la dosis para mantener el nivel terapéutico anti-Xa de 1 UI/mL (intervalo de 0,5-1,5 UI/mL) medido a las 4-6 horas tras la inyección. Si el nivel anti-Xa está por debajo o por encima del rango terapéutico, debe aumentarse o reducirse la dosis de dalteparina, respectivamente, utilizando jeringas con otra dosis y debe repetirse la determinación anti-Xa tras administrar 3-4 nuevas dosis. Este ajuste de dosis debe repetirse hasta que se obtenga el nivel anti-Xa terapéutico.
La duración de la profilaxis que ha demostrado ser eficaz en la prevención secundaria de la ETV en pacientes oncológicos es de 6 meses.
– Normas para la correcta administración: La inyección subcutánea debe ser realizada en el tejido celular s.c. de la cintura abdominal anterolateral y posterolateral, alternativamente en el lado derecho e izquierdo. La aguja debe ser introducida de forma completa, perpendicularmente y no tangencialmente en el espesor de un pliegue cutáneo formado entre el pulgar y el índice y que debe ser mantenido durante toda la inyección.

Contraindicaciones

– Hipersensibilidad al medicamento.
– Hay un mayor riesgo de hemorragia o posible agravamiento de ésta en pacientes con: [DISCRASIA SANGUINEA], [TROMBOPENIA] en pacientes que presenten un test de agregación positivo “in vitro” en presencia de heparina despolimerizada de bajo peso molecular, [HIPERTENSION ARTERIAL] no controlada, [HEMOFILIA], [ULCERA PEPTICA], [HEMORRAGIA DIGESTIVA], [HEMORRAGIA GENITOURINARIA] u otras lesiones orgánicas susceptibles de sangrar, [ENDOCARDITIS INFECCIOSA], [CIRUGIA] reciente (especialmente ocular o del SNC), [ICTUS] (no está contraindicada en caso de embolia sistémica), tratamiento concomitante con fármacos ulcerogénicos o antiagregantes plaquetarios.
– En pacientes que reciban heparina con fines de tratamiento y no de profilaxis, está contraindicada la utilización de anestesia regional en las intervenciones quirúrgicas programadas.

Precauciones

– Deberán guardarse especiales precauciones en pacientes que presenten [INSUFICIENCIA RENAL] o [INSUFICIENCIA HEPATICA], hipertensión arterial no controlada, antecedentes de úlcera gastroduodenal, trombocitopenia, nefrolitiasis y/o uretrolitiasis, enfermedad vascular de coroides y retina, o cualquier otra lesión orgánica susceptible de sangrar.
– En pacientes sometidos a [ANESTESIA EPIDURAL] o [ANESTESIA ESPINAL] o a punción lumbar, la administración de heparina con fines profilácticos se ha asociado muy raramente a la aparición de hematomas epidurales o espinales, con el resultado final de parálisis prolongada o permanente. Este riesgo se incrementa por el uso de catéteres epidurales o espinales para anestesia, la administración concomitante de medicamentos con efecto sobre la coagulación como antiinflamatorios no esteroídicos (AINES), antiagregantes plaquetarios o anticoagulantes, y por las punciones traumáticas o repetidas.
A la hora de decidir el intervalo de tiempo que debe trascurrir entre la administración de heparina a dosis profilácticas y la inserción o retirada de un catéter espinal o epidural, deben tenerse en cuenta las características del paciente y del producto, debiendo de trascurrir al menos 12 h para las heparinas de bajo peso molecular y 4 h para las heparinas no fraccionadas. Una vez insertado o retirado el catéter, deberán transcurrir al menos 4 h hasta la adminstración de una nueva dosis de heparina. La siguiente dosis deberá retrasarse hasta que la intervención quirúrgica haya finalizado.
– [HIPERPOTASEMIA]: Al igual que otras HBPM, puede suprimir la secreción suprarrenal de la aldosterona ocasionando una hiperpotasemia, especialmente en pacientes con diabetes mellitus, insuficiencia renal crónica, antecedentes de acidosis metabólica, niveles elevados de potasio en plasma o aquellos que estén recibiendo fármacos ahorradores de potasio. El riesgo de hiperpotasemia parece aumentar con la duración de la terapia pero es normalmente reversible.
– [TROMBOPENIA]: Se han comunicado casos de trombocitopenia transitoria leve (tipo I) al inicio del tratamiento con heparina con recuento de plaquetas entre 100.000/mm3 y 150.000/mm3 debido a una activación plaquetaria temporal. Por regla general no se producen complicaciones y el tratamiento puede continuar. En raras ocasiones se han observado casos de trombocitopenia grave mediada por anticuerpos (tipo II) con recuentos de plaquetas claramente inferiores a 100.000/ mm3. Estos efectos suelen aparecer entre el 5º y el 21º día de tratamiento, aunque pueden manifestarse mucho antes si hay antecedentes de trombocitopenia inducida por heparina.
– [NECROSIS CUTANEA]: Se han descrito con heparinas, algunos casos de necrosis cutánea, precedida, a veces, por púrpura o lesiones eritematosas dolorosas. En tales casos se aconseja suspender inmediatamente el tratamiento.

Advertencias/consejos

– Las diferentes heparinas de bajo peso molecular no son necesariamente equivalentes..
– Ante el riesgo de hiperpotasemia, se deben medirse los niveles séricos de potasio en pacientes de riesgo antes de comenzar la terapia y controlarlos regularmente a partir de ese momento especialmente si el tratamiento se prolonga más de 7 días.
– Antes de comenzar la administración, se recomienda efectuar un recuento de plaquetas el primer día de tratamiento y posteriormente de forma regular cada 3 ó 4 días, y al final del tratamiento. En la práctica, el tratamiento deberá interrumpirse de forma inmediata y se iniciará una terapia alternativa, si se observa una reducción significativa de las plaquetas (30-50%) asociada con resultados positivos o desconocidos del test in-vitro de anticuerpos plaquetarios en presencia HBPM y/o heparinas.
– Si bajo criterio médico se decide administrar tratamiento anticoagulante durante un procedimiento anestésico espinal o peridural, debe extremarse la vigilancia del paciente para detectar precozmente cualquier signo o síntoma de déficit neurológico, como dolor lumbar, déficit sensorial y motor (entumecimiento y debilidad de extremidades inferiores) y trastornos funcionales del intestino o vejiga. Asimismo, se advertirá a los pacientes que informen inmediatamente al médico o personal de enfermería si experimentan cualquiera de los síntomas antes descritos. Si se sospecha la aparición de algún signo o síntoma sugestivo de hematoma espinal o epidural, deben realizarse las pruebas diagnósticas con carácter de urgencia e instaurar el tratamiento adecuado, incluyendo la descompresión medular.

Interacciones

En términos generales, se recomienda tener precaución cuando se administre este medicamento conjuntamente con anticoagulantes orales o agentes que afecten la función plaquetaria como ácido acetilsalicílico o dipiridamol, fibrinolíticos, antiinflamatorios no esteroideos, altas dosis de penicilina y algunas cefalosporinas (cefamandol, cefoperazona, etc.), y dextrano, ya que estos fármacos potencian el efecto farmacológico de la heparina porque interfieren con los mecanismos de la coagulación y/o la función plaquetaria, con el consiguiente incremento del riesgo de sangrado. Cuando sea imprescindible dicha asociación, deberá realizarse un cuidadoso control analítico y clínico.
– Agentes trombolíticos (alteplasa, reteplasa, tenecteplasa, drotrecogin alfa, etc.): No se aconseja la administración de inhibidores de la agregación plaquetaria, heparina no fraccionada o heparina de bajo peso molecular (LMWH) u otros agentes que inhiban la coagulación (antes, durante o dentro de las primeras 24 horas) junto con agentes trombolíticos.
– Fármacos hipercalemiantes (IECA, ARA): Posible incremento de los valores séricos de potasio, con riesgo de hiperpotasemia.
– AINES: Posible incremento del riesgo de hemorragia. La interacción se ha observado tras la administración parenteral de ketorolac con heparinas de bajo peso molecular.
– Antiagregantes plaquetarios (clopidogrel, dipiridamol, iloprost, ticlopidina, acetilsalicílico ácido, dextrano): Posible incremento del riesgo de hemorragia, debido a efectos aditivos sobre la agregación plaquetaria. Monitorizar los parámetros de coagulación.
– Inhibidores de la trombina (desirudina, lepirudina). La administración conjunta de un inhibidor de la trombina con heparina podría dar lugar a un aumento del riesgo de hemorragia.
– Cefalosporinas (cefamandol, cefazolina, cefoperazona, ceftriaxona, cefoxitina): Algunas cefalosporinas se han asociado con coagulopatías. Posible efecto aditivo con heparina, con riesgo excepcional de hemorragia. Se aconseja monitorizar los parámetros de coagulación.
– Estreptoquinasa: Se ha observado cierto grado de resistencia a la acción anticoagulante de la heparina tras la administración sistémica de estreptoquinasa.
– Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, sibutramina: Hay registrados casos aislados de incremento del riesgo de hemorragia. Se aconseja monitorizar los parámetros de coagulación.
– Nitroglicerina (iv): posible disminución de la eficacia de la heparina convencional. No puede descartarse que se produzca la interacción con esta heparina. Se aconseja monitorizar los parámetros de coagulación.

Embarazo

Categoría B de la FDA. Los estudios realizados en animales de experimentación no han demostrado ninguna acción teratogénica o fetotóxica. En un estudio retrospectivo, en el que se administró dalteparina para la profilaxis de la enfermedad tromboembólica a 184 mujeres embarazadas (dosis media 2.500 UI/día), no se detectó embriotoxicidad o efectos fetotóxicos. Sin embargo, no se ha realizado ningún ensayo clínico controlado en mujeres embarazadas. Por ello, este medicamento debe utilizarse durante el embarazo sólo cuando sea claramente necesario.

Lactancia

Se ignora si este medicamento es excretado en cantidades significativas con la leche materna, y si ello pudiese afectar al niño.

Niños

No se dispone de suficiente experiencia clínica en este grupo de edad. Uso no recomendado.

Ancianos

Los pacientes ancianos (especialmente las mujeres) pueden ser más propensos a hemorragias durante el tratamiento con heparina. Se recomienda utilizar con precaución en ancianos con insuficiencia renal y/o hepática.

Reacciones adversas

– Locales: (>10%): [EQUIMOSIS] en el lugar de la inyección. (1-10%): [HEMATOMA] en el lugar de la inyección y dolor.
– Sanguíneas: [HEMORRAGIA] (piel, mucosas, heridas, tracto gastrointestinal y urogenital). [TROMBOPENIA] transitoria leve (tipo I). (<0.1%): se han observado casos de trombocitopenia grave mediada por anticuerpos (tipo II) con recuentos de plaquetas claramente inferiores a 100.000/ l o un rápido descenso hasta menos del 50% del valor inicial.
– Hepatobiliares: [INCREMENTO DE LOS VALORES DE TRANSAMINASAS] moderado y transitorio y de gamma-GT.
– Reacciones alérgicas: (0.1-1%): [URTICARIA], [PRURITO]. (<0.1%), [ANAFILAXIA] (nauseas, vómitos, fiebre, disnea, broncoespasmo, edema de glotis, hipotensión, urticaria, prurito).
– Piel: [NECROSIS CUTANEA] en el lugar de la inyección.
– Neurológicas: Muy raramente, se han comunicado casos de [HEMATOMA EPIDURAL] y espinal asociados al uso profiláctico de heparina en el contexto de un procedimiento anestésico epidural o espinal y de una punción lumbar. Estos hematomas han causado diferentes grados de déficit neurológico, incluyendo parálisis prolongada o permanente.
– Metabolismo: En algunos casos ha originado [HIPERPOTASEMIA].
– Otros: Excepcionalmente con el uso de HBPM se han comunicado [ALOPECIA] y [CEFALEA]. El riesgo de [OSTEOPOROSIS] no se puede excluir con tratamientos prolongados.

Sobredosis

El efecto anticoagulate se inhibe con la protamina. La prolongación del tiempo de coagulación se neutraliza completamente, pero la actividad anti-Xa se neutraliza en un 25-50%.
-Cada mg de protamina inhibe el efecto de 100 U anti-Xa de dalteparina sódica. La protamina inhibe la hemostasia primaria y sólo debe utilizarse como medida de emergencia.

Incompatibilidades

Es compatible con soluciones de cloruro sódico isotónicas (9 mg/ml) o de glucosa (50 mg/ml), tanto en frascos de vidrio como en envases de plástico.

Periodo de validez

Se mantiene estable durante 36 meses.

Precauciones especiales de conservación

Almacenamiento a temperatura ambiente (15-25ºC): Fragmin 10.000 UI/0,4 ml, Fragmin 12.500 UI/0,5 ml, Fragmin 15.000 UI/0,6 ml y Fragmin 18.000 UI/0,72 ml jeringas precargadas.
Almacenamiento a temperaturas de hasta 30º C: Fragmin 2.500 UI/0,2 ml, Fragmin 5.000 UI/0,2 ml, Fragmin 7.500 UI/0,3 ml jeringas precargadas y Fragmin 10.000 UI/ml solución inyectable en ampollas.

Fecha de aprobación/revisión de la ficha

Octubre de 2006.