Acción y mecanismo

Antiviral. Lopinavir proporciona la actividad antiviral a este medicamento. Lopinavir es un inhibidor de las proteasas de VIH-1 y VIH-2. La inhibición de la, proteasa del VIH previene la división de la poliproteina gag pol dando lugar a la producción de un virus inmaduro no infeccioso.
– Resistencia: Se han seleccionado in vitro aislados de HIV-1 con sensibilidad reducida a lopinavir. El VIH-1 se ha cultivado in vitro con lopinavir sólo y con lopinavir mas ritonavir a concentraciones que representan el rango de las concentraciones plasmáticas observadas durante la terapia con este medicamento. El análisis genotípico y fenotípico de los virus seleccionados en estos pases sugieren que la presencia de ritonavir, a estas concentraciones, no influye de forma medible la selección de virus resistentes a lopinavir. Globalmente, la caracterización in vitro de la resistencia cruzada fenotípica entre lopinavir y otros inhibidores de proteasa sugiere que la disminución de la sensibilidad a lopinavir está fuertemente relacionada con la disminución de sensibilidad a ritonavir e indinavir, pero no se relaciona fuertemente con la disminución de sensibilidad a amprenavir, saquinavir y nelfinavir.
– Resistencia cruzada: en esta fase del desarrollo, existe poca información disponible de la resistencia cruzada de los virus seleccionados durante la terapia con este medicamento. Los aislados de 4 pacientes tratados previamente con uno o mas inhibidores de proteasa que desarrollaron un aumento de la resistencia fenotípica a lopinavir durante el tratamiento mantuvieron o desarrollaron resistencia cruzada a ritonavir, indinavir y nelfinavir. Todos los virus recuperados permanecieron completamente sensibles o presentaron una sensibilidad escasamente reducida a amprenavir (hasta 8,6 veces concurrente con 99 veces la resistencia a lopinavir). Los aislados recuperados de los dos pacientes sin tratamiento previo con saquinavir permanecieron completamente sensibles a saquinavir.

Farmacocinética

Lopinavir se metaboliza principalmente y por completo por el CYP3A. Ritonavir inhibe el metabolismo de lopinavir, aumentando, por tanto, los niveles plasmáticos de lopinavir. A lo largo de todos los estudios, la administración de lopinavir/ritonavir 400/100 mg, dos veces al día, produjo unas concentraciones plasmáticas medias de lopinavir en equilibrio estacionario 15 a 20 veces mayores que las de ritonavir en pacientes infectados por VIH. Los niveles plasmáticos de ritonavir son menores del 7 % de los obtenidos con la dosis de 600 mg de ritonavir dos veces al día. La CE50 antiviral de lopinavir in vitro es aproximadamente 10 veces menor que la de ritonavir. Por tanto, la actividad antiviral de este medicamento se debe a lopinavir.
– Absorción: dosis múltiples de 400/100 mg (los veces al día, durante 3 a 4 semanas sin restricción de comidas, produjeron una Cmáx de lopinavir de 9,6 ± 4,4 mcg/ml, ocurriendo aproximadamente a las 4 horas de la administración. La concentración mínima media en equilibrio estacionario, antes de la dosis de la mañana fue 5,5 ± 4,0 mcg/ml. No ha sido establecida la biodisponibilidad absoluta de lopinavir coformulado con ritonavir en humanos.
Efecto de los alimentos: Los alimentos aumentan la biodisponibilidad oral de este medicamento. Las cápsulas blandas y líquido son bioequivalentes en condiciones de no ayuno (comida con un contenido de grasa moderado). La administración de una dosis única de 400/100 mg de cápsulas blandas con una comida de contenido moderado de grasa se asoció con un aumento medio del 48% y 23% en la AUC y Cmáx de lopinavir, respectivamente, comparada con las obtenidas en condiciones de ayuno. Para la solución oral, los aumentos correspondientes en la AUC y Cmáx de lopinavir fueron 80 y 54%, respectivamente.
– Distribución: lopinavir se liga aproximadamente un 98 – 99 % a proteínas plasmáticas.
– Metabolismo: los experimentos in vitro con microsomas hepáticos humanos indican que lopinavir sufre fundamentalmente un metabolismo oxidante. Lopinavir se metaboliza extensamente por el sistema hepático del citocromo P450, casi exclusivamente por la isoenzima CYP3A. Ritonavir es un potente inhibidor del CYP3A que inhibe el metabolismo de lopinavir y por tanto aumenta los niveles plasmáticos de lopinavir. Se han identificado como mínimo 13 metabolitos por oxidación. Los metabolitos del par epimérico 4-oxo y 4-hydroxy son los dos metabolitos con actividad antiviral mayoritarios, pero únicamente aportan una cantidad mínima de la radiactividad plasmática total. Se ha demostrado que ritonavir induce enzimas metabólicos, dando como resultado la inducción de su propio metabolismo y probablemente produce la inducción del metabolismo de lopinavir. Las concentraciones de lopinavir antes de la administración de la dosis disminuyen con el tiempo durante la administración de dosis múltiples, estabilizándose aproximadamente después de 10 días a 2 semanas.
Eliminación: después de una dosis de 400/100 mg 14C lopinavir/ritonavir, aproximadamente se puede recuperar en orina y heces el 10,4 ± 2,3 % y el 82,6 ± 2,5 % de la dosis administrada de 14C-lopinavir, respectivamente. Se recuperó en orina y heces aproximadamente un 2,2 % y 19,8 % de lopinavir sin metabolizar, respectivamente. Después de dosis múltiples, se excretó por orina menos del 3 % de la dosis de lopinavir sin metabolizar. La semivida de eliminación fue de 5 – 6 horas y el aclaramiento oral aparente (CL/F) de lopinavir es de 6 a 7 l/h.

Indicaciones

– [SIDA]: Tratamiento de adultos y niños mayores de 2 años infectados por el VIH-1, en combinación con otros medicamentos antirretrovirales.
La mayor experiencia es en pacientes no tratados previamente con terapia antirretroviral. Los datos en pacientes previamente tratados fuertemente con inhibidores de proteasa son limitados. Existen datos limitados en el tratamiento de rescate de pacientes que han fallado a la terapia con este medicamento.
La elección de este medicamento para tratar pacientes infectados por el VIH-1, previamente tratados con inhibidores de proteasa, debería basarse en pruebas de resistencia viral e historia del tratamiento del paciente.

Posología

– Adultos y adolescentes, vía oral: 400/100 mg, dos veces al día.
– Niños mayores de 2 años, vía oral:
* Con un area de superficie corporal de 1,3 m2 o mayor: 400/100 mg, dos veces al día, en cápsulas blandas.
* Para niños con un area de superficie corporal menor de 1,3 m2: utilizar la solución oral. Dosis recomendada de solución oral: 230/57,5 mg/m2, dos veces al día, hasta un máximo de 400/100 mg dos veces al día. La dosis de 230/57,5 mg/m2 podría ser insuficiente en algunos niños a los que se les administra con nevirapina o efavirenz. En estos pacientes debería considerarse un aumento de la dosis a 300/75 mg/m2.
El área de superficie corporal se puede calcular mediante la siguiente ecuación: ASC(m2)=Raiz cuadrada de[altura(cm) x peso(kg) / 3600].
* No se recomienda para niños menores de 2 años debido a que existen datos limitados de seguridad y eficacia.
– Insuficiencia hepática: se debe utilizar con precaución en pacientes con insuficiencia hepática media a moderada. No debe utilizarse en pacientes con insuficiencia hepática grave.
– Insuficiencia renal: No es necesario un ajuste de dosis en pacientes con deterioro renal. Se recomienda administrar con precaución en pacientes con deterioro renal grave.
NORMAS PARA LA CORRECTA ADMINISTRACIÓN: Vía oral:
* Cápsulas blandas y solución: administrar con alimentos. La solución debería administrarse utilizando una jeringa oral calibrada. Los pacientes pediátricos deberían cambiar de solución oral a cápsulas blandas en el momento que puedan tragar las cápsulas.
* Comprimidos: administrar con o sin alimentos. Se deben tragar enteros y sin masticar, romper o machacar.

Contraindicaciones

– Pacientes con hipersensibilidad conocida a lopinavir o ritonavir.
– Insuficiencia hepática grave.
– El lopinavir y ritonavir son ambos inhibidores de la isoforma CYP3A del P450. No se debe administrar conjuntamente con medicamentos cuyo aclaramiento depende en gran medida del CYP3A y para los que las concentraciones altas en plasma están asociadas con eventos graves y/o que supongan una amenaza para la vida. Estos medicamentos incluyen astemizol, terfenadina, midazolam, triazolam, cisaprida, pimozida, amiodarona y alcaloides ergotamínicos (ej: ergotamina, dihidroergotamina, ergonovina y metilergonovina).
También inhibe la CYP2D6 in vitro pero en menor proporción que la CYP3A. La relevancia clínica de esta inhibición no ha sido investigada. Ya que se está pendiente de información adicional, no se debe administrar conjuntamente con medicamentos tales como flecainida y propafenona.
– Ritonavir asociado a atazanavir no debe administrarse en combinación con omeprazol y por precaución con ningún inhibidor de la bomba de protones (esomeprazol, lansoprazol, pantoprazol o rabeprazol) por el riesgo de disminución de los niveles plasmáticos de atazanavir y pérdida de su eficacia.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene sorbitol. Los pacientes con [INTOLERANCIA A FRUCTOSA] hereditaria no deben tomar este medicamento.

Precauciones

– [INSUFICIENCIA HEPATICA]: Lopinavir y ritonavir se metabolizan y eliminan principalmente por el hígado, por lo que se espera un aumento de las concentraciones plasmáticas en pacientes con deterioro de la función hepática.
– Puede haber un mayor riesgo de aumento de las transaminasas en pacientes con [HEPATITIS B] o [HEPATITIS C], por lo que se debe administrar con precaución.
– [HEMOFILIA]: Hay aumento de hemorragias, incluyendo hematomas espontáneos de piel y hemartrosis en pacientes con hemofilia tipo A y B tratados con inhibidores de proteasa. En algunos pacientes adicionalmente se ha administrado Factor VIII. En más de la mitad de los casos comunicados, se continuó el tratamiento con inhibidores de proteasa, o se volvió a introducir si el tratamiento se había interrumpido.
– [DISLIPEMIA]: el tratamiento ha producido aumentos, algunas veces altos, en la concentración de colesterol total y triglicéridos. Hay que realizar controles de triglicéridos y colesterol antes del inicio del tratamiento y a intervalos periódicos durante el mismo. Se debe administrar con especial precaución a pacientes con valores iniciales altos y con historia de alteraciones en los lípidos. Las alteraciones en los lípidos deben tratarse clínicamente de forma apropiada.
– [PANCREATITIS]: Se han descrito casos de pancreatitis, incluyendo los que desarrollaron hipertrigliceridemia. En la mayoría de estos casos los pacientes tenían una historia previa de pancreatitis y/o tratamiento concomitante con otros medicamentos asociados con la pancreatitis. El aumento elevado de triglicéridos es un factor de riesgo para el desarrollo de la pancreatitis.
Debe evaluarse a estos pacientes y suspender el tratamiento si se ha diagnosticado una pancreatitis.
– [HIPERGLUCEMIA], [DIABETES]: Se ha descrito la aparición de nuevos episodios de diabetes mellitus, hiperglucemia o exacerbaciones de diabetes mellitus ya existentes en pacientes tratados con inhibidores de proteasa. En algunos de ellos la hiperglucemia fue grave y en algunos casos estuvo también asociada con cetoacidosis.
– [LIPODISTROFIA]: La terapia antirretroviral combinada, incluyendo los regímenes con inhibidores de la proteasa, se ha asociado con una redistribución de la grasa corporal, en algunos pacientes. Los inhibidores de proteasa también están asociados con alteraciones metabólicas como hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistencia a la insulina e hiperglucemia. El examen clínico debería incluir evaluación de los signos físicos y de la redistribución de la grasa. Se debería considerar el control de los lípidos séricos y de la glucosa en sangre. Actualmente se desconoce el mecanismo de estos acontecimientos y las consecuencias a largo plazo, como el aumento del riesgo de enfermedad cardiovascular.
– [OSTEONECROSIS]: Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con infección avanzada por VIH y/o exposición prolongada al tratamiento antirretroviral combinado (TARC), aunque se considera que la etiología es multifactorial (incluyendo uso de corticosteroides, consumo de alcohol, inmunodepresión grave, índice de masa corporal elevado). Se debe aconsejar a los pacientes que consulten al médico si experimentan molestias o dolor articular, rigidez articular o dificultad para moverse.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene amarillo naranja S como excipiente. Puede causar reacciones de tipo alérgico incluido asma, especialmente en pacientes con [ALERGIA A SALICILATOS].

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene glicerol. Dosis superiores a 10 g de glicerol puede provocar dolor de cabeza, molestias de estómago y diarrea.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene propilenglicol. A dosis superiores a 200 mg/kg en niños y 400 mg/kg en adultos puede producir síntomas parecidos a los del alcohol, por lo que puede disminuir la capacidad para conducir o manejar maquinaria.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene sorbitol. Dosis diarias superiores a 10 g de sorbitol por vía oral pueden tener un ligero efecto laxante.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Por contener aceite de ricino polietoxilado puede provocar molestias de estómago y diarrea.

Interacciones

Lopinavir y ritonavir son inhibidores de la isoforma CYP3A del P450 y en menor proporción de la CYP2D6. Este medicamento puede producir un aumento de las concentraciones plasmáticas de los medicamentos que se metabolizan por estas isoformas, con riesgo de aumentar su efecto y/o toxicidad.
Se ha observado in vivo que este medicamento induce su propio metabolismo y aumenta la biotransformación de algunos fármacos metabolizados por las enzimas del citocromo P450 y por glucuronidación. Esto podría producir una disminución de las concentraciones plasmáticas y un descenso potencial de la eficacia de medicamentos que se administran conjuntamente.
– Antiarrítmicos (lidocaína sistémica y quinidina): posible aumento de las concentraciones plasmáticas de estos medicamentos. Se debe administrar con precaución y se recomienda un control de las concentraciones cuando sea posible.
– Anticoagulantes: las concentraciones de warfarina pueden verse afectadas. Se recomienda el control de la RNI (relación normalizada internacional).
– Anticonceptivos orales: puede producir una disminución de los niveles de etinilestradiol, por lo que se deben utilizar medios anticonceptivos adicionales o alternativos cuando se administra conjuntamente con anticonceptivos orales estrogénicos.
– Anticonvulsivantes (fenobarbital, fenitoína, carbamazepina): inducen el CYP3A4 y pueden disminuir las concentraciones de lopinavir.
– Atovacuona: ritonavir puede aumentar el metabolismo de la atovacuona, con una reducción de sus niveles plasmáticos. Monitorizar los efectos terapéuticos de la atovacuona, y revisar la necesidad de aumentar sus dosis.
– Bloqueantes dihidropiridínicos de los canales del calcio (felodipino, nifedipino, nicardipino): posible aumento de las concentraciones plasmáticas de estos bloqueantes de los canales del calcio.
– Ciclosporina y tacrolimus: posible aumento de las concentraciones plasmáticas de estos medicamentos. Se recomienda un control mas frecuente de las concentraciones terapéuticas, hasta que se hayan estabilizado las concentraciones en sangre de estos productos.
– Claritromicina: posible aumento moderado de la AUC de claritromicina. Para pacientes con deterioro renal o hepático debería considerarse una reducción de la dosis de claritromicina.
– Dexametasona: puede inducir el CYP3A4 y puede disminuir las concentraciones de lopinavir.
– Didanosina: se recomienda que didanosina se administre con el estómago vacío; por tanto, administrar didanosina una hora antes o dos horas después que este medicamento (administrado con alimentos). La formulación gastroresistente de didanosina se debe administrar como mínimo dos horas después de la comida.
– Efavirenz: cuando se utiliza en combinación con efavirenz y dos inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa en pacientes expuestos a múltiples inhibidores de proteasa, un aumento del 33,3% de la dosis de Kaletra de 400/100mg (3 cápsulas), dos veces al día, a 533/133mg (4 cápsulas), dos veces al día, produjo unas concentraciones plasmáticas similares de lopinavir a las de los datos históricos de Kaletra 400/100mg (3 cápsulas), dos veces al día. Se debería considerar un aumento de la dosis de Kaletra de 400/100mg (3 cápsulas), dos veces al día, a 533/133mg (4 cápsulas), dos veces al día, cuando se administra con efavirenz. Se debería asegurar la administración con precaución ya que en algunos pacientes este ajuste de dosis puede ser insuficiente.
– Estatinas: simvastatina y lovastatina son altamente dependientes del CYP3A4 para su metabolismo, por tanto no está recomendado el uso concomitante con lovastatina o simvastatina debido al aumento del riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiolisis. Se debe tener precaución y considerar una reducción de la dosis cuando se utiliza con atorvastatina o cerivastatina, que se metabolizan en menor medida por el CYP3A4. Si estuviese indicado un tratamiento con un inhibidor de la HMG-CoA reductasa se recomienda la utilización de pravastatina o fluvastatina.
– Estavudina y Lamivudina: en los estudios clínicos no se observaron cambios en la farmacocinética de lopinavir cuando se administró solo o en combinación con estavudina y lamivudina.
– Inhibidores de proteasa (indinavir, nelfinavir y saquinavir): datos muy limitados indican que hay posibilidad de que se produzca un aumento de las concentraciones plasmáticas de indinavir, nelfinavir y saquinavir. Teniendo como base estas comparaciones, indinavir 600mg dos veces al día y saquinavir 800mg dos veces al día, administrados con este medicamento 400/100mg, dos veces al día, pueden producir una AUC similar y una Cmáx mayor cuando se comparan con sus respectivos regímenes de dosificación clínica establecidos. Administrado con 100mg adicionales de ritonavir, dos veces al día, la AUC de lopinavir aumentó un 33 y la Cmáx aumentó un 64 %, comparado con este medicamento 400/100mg (3 cápsulas) dos veces al día. No se han establecido las dosis apropiadas de los inhibidores de proteasa del VIH en combinación con este medicamento con respecto a la seguridad y eficacia.
– Ketoconazol e itraconazol: posible aumento de las concentraciones plasmáticas de estos medicamentos. No se recomiendan dosis altas de ketoconazol e itraconazol (>200mg/día).
– Metadona: posible disminución de las concentraciones plasmáticas de metadona. Se recomienda el control de las concentraciones plasmáticas de metadona.
– Nevirapina: no han aparecido cambios en la farmacocinética de lopinavir en voluntarios sanos durante la administración conjunta de nevirapina y este medicamento. Los resultados de un estudio en pacientes pediátricos positivos al VIH revelaron un descenso en las concentraciones de lopinavir durante la administración conjunta con nevirapina. Se espera que el efecto de nevirapina en pacientes adultos positivos al VIH sea similar al de los pacientes pediátricos y que puedan disminuir las concentraciones de lopinavir. El significado clínico de la interacción farmacocinética es desconocido.
No se puede establecer una recomendación del ajuste de dosis cuando se utiliza en combinación con nevirapina. Sin embargo, según la experiencia clínica, se puede considerar un aumento de la dosis a 533/133mg dos veces al día (4 cápsulas) cuando se administra con nevirapina, particularmente para pacientes en los que es probable una pérdida de sensibilidad a lopinavir.
– Omeprazol (y el resto de inhibidores de la bomba de protones): cuando se administra la asociación atazanavir + ritonavir se ha descrito que conjuntamente con omeprazol, se registra una disminución de los niveles plasmáticos de atazanavir, por un posible descenso de su absorción digestiva.
– Rifampicina: no se debe utilizar junto a rifampicina ya que se puede producir una gran disminución en las concentraciones de lopinavir que pueden dar lugar a un descenso significativo del efecto terapéutico.
– Sildenafilo: riesgo de un aumento sustancial de las concentraciones de sildenafilo pudiendo dar lugar a un aumento de las reacciones adversas de sildenafilo, incluyendo hipotensión, síncope, cambios visuales y erección prolongada.
– Zidovudina y Abacavir: este medicamento induce la glucuronidación, por tanto tiene el potencial de reducir las concentraciones plasmáticas de zidovudina y abacavir. La significación clínica de esta interacción potencial es desconocida.
– Medicamentos que prolongan el intervalo QT (clorfeniramina, quinidina, eritromicina y claritromicina): este medicamento podría aumentar las concentraciones de estos medicamentos, lo que podría resultar en un aumento de sus reacciones adversas cardiovasculares asociadas.
– Alimentos: la administración conjunta de lopinavir/ritonavir, en forma de capsulas blandas o solución, junto con alimentos, puede dar lugar a un aumento de los niveles de lopinavir; se sugiere, por tanto, la administración con alimentos. En cambio, los comprimidos pueden ser tomados con o sin alimentos, pues el efecto de los alimentos es escaso.

Análisis clínicos

– Aumento de la glucosa (2,5 %), aumento de SGOT/AST (2 %), aumento de SGPT/ALT (2 %), aumento de GGT (9 %), aumento del colesterol total (8,5 %) y aumento de triglicéridos (8 %).

Embarazo

Categoría C de la FDA. Los estudios realizados en animales de experimentación no han evidenciado efectos teratógenos. En ratas tratadas con dosis tóxicas maternas se ha observado retraso en el desarrollo óseo, incremento en la incidencia de variaciones esqueléticas y disminución de peso. No hay estudios adecuados y bien controlados en humanos. Sólo se acepta su uso en ausencia de opciones terapéuticas más seguras.

Lactancia

Se elimina con la leche materna (estudios en ratas). Se desconoce si se excreta con la leche humana. Las mujeres infectadas con el VIH deben evitar la lactancia natural, para evitar la transmisión del VIH.

Niños

Los pacientes pediátricos mayores de 2 años han mostrado un perfil de seguridad similar a los adultos. No se ha establecido la seguridad y eficacia de este medicamento en niños menores de 2 años.

Ancianos

No hay estudios específicos en este grupo de edad.

Reacciones adversas

La reacción adversa más común asociada con este medicamento fue diarrea que ocurrió en el 14% de los pacientes aproximadamente y que generalmente fue de severidad media a moderada.
La interrupción debida a reacciones adversas fue del 2.5 % (pacientes no tratados previamente) y 8 (pacientes pretratados) en un periodo de 24 semanas.
Se han comunicado casos de pancreatitis en pacientes que estaban recibiendo este medicamento, incluyendo aquellos que desarrollaron hipertrigliceridemia. Además se han reportado aumentos raros en el intervalo PR.
PACIENTES ADULTOS:
– Cardiovascular: (< 1%): [HIPERTENSION ARTERIAL], [PALPITACIONES], [TROMBOFLEBITIS] y [VASCULITIS].
– Digestivo: [DIARREA] 14%, [NAUSEAS] 6%, [VOMITOS] 2%, [DOLOR ABDOMINAL] 2,5%, [ASTENIA] 4%. Excepcionalmente (< 1%): heces anormales, [ANOREXIA], [COLECISTITIS], [ESTREÑIMIENTO], [SEQUEDAD DE BOCA], [DISPEPSIA], [DISFAGIA], [ENTEROCOLITIS], [FLATULENCIA], [ESOFAGITIS], [INCONTINENCIA FECAL], [FLATULENCIA], [GASTRITIS], [GASTROENTERITIS], [COLITIS ULCEROSA], [AUMENTO DEL APETITO], [PANCREATITIS], sialadenitis, [ESTOMATITIS] y [AFTAS ORALES].
– Dermatológicas y apéndices: (<1%): [ACNE], [ALOPECIA], [SEQUEDAD DE PIEL], [DERMATITIS EXFOLIATIVA], furunculosis, erupción maculopapular, alteraciones de las uñas, [PRURITO], neoplasma benigno de piel, decoloración de la piel y sudores.
– Endocrino, metabólicas: (<1%): [SINDROME DE CUSHING] e [HIPOTIROIDISMO], avitaminosis, [DESHIDRATACION], [INTOLERANCIA A GLUCOSA], [ACIDOSIS LACTICA], [OBESIDAD], [EDEMA MALEOLAR] y [PERDIDA DE PESO], [DISLIPEMIA], [DIABETES].
– Músculo-esquelético: (<1%): [DOLOR OSTEOMUSCULAR], [ARTROSIS] y [MIALGIA].
– Nervioso: [CEFALEA] 3%. (<1%): sueños anormales, [AGITACION], [AMNESIA], [ANSIEDAD], [ATAXIA], [CONFUSION], [DEPRESION], [VERTIGO], [DISCINESIA], fragilidad emocional, [ENCEFALOPATIA], hipertonía, [INSOMNIO], [REDUCCION DE LA LIBIDO], [NERVIOSISMO], [NEUROPATIA], [PARESTESIA], [NEUROPATIA PERIFERICA], [SOMNOLENCIA], pensamientos anormales y [TEMBLOR].
– Organos de los sentidos: (<1%): visión anormal, alteraciones en los ojos, otitis media, [TRASTORNOS DEL GUSTO] y [TINNITUS].
– Respiratorio: (<1%): [BRONQUITIS], [DISNEA], [EDEMA PULMONAR] y [SINUSITIS].
– Sangre y sistema linfático: (<1%): [ANEMIA], [LEUCOPENIA] y [LINFADENOPATIA].
– Urogenital: (<1%): [ALTERACIONES DE LA EYACULACION], [GINECOMASTIA], [HIPOTIROIDISMO], cálculos renales y anomalías urinarias. Otros: dolor de espalda, dolor de pecho, dolor de pecho subesternal, escalofríos, quistes, edema facial, fiebre, síndrome gripal y malestar.
PACIENTES PEDIATRICOS:
En niños de 2 años y mayores, la naturaleza del perfil de seguridad es similar al observado en adultos. La erupción (2%) fue la única reacción adversa de intensidad moderada o grave en > 2% de los pacientes pediátricos tratados con terapia de combinación que incluía este medicamento hasta 24 semanas. En el 1% de los pacientes pediátricos se comunicaron reacciones alérgicas, estreñimiento, sequedad de piel, fiebre, hepatomegalia, alteración del gusto y vómito.
La terapia antirretroviral combinada, incluyendo los regímenes que contienen un inhibidor de proteasa, se asocia en algunos pacientes con [LIPODISTROFIA]. Los inhibidores de proteasa también se asocian con anomalías metabólicas tales como hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistencia a la insulina e hiperglucemia. El examen clínico debería incluir una evaluación de los signos físicos de redistribución de la grasa. Debería considerarse un control de los lípidos séricos y de la glucosa en sangre. Actualmente se desconocen los mecanismos de estos eventos y las consecuencias a largo plazo, como el aumento del riesgo de enfermedades cardiovasculares.
Se han notificado casos de [OSTEONECROSIS], especialmente en pacientes con factores de riesgo generalmente reconocidos, enfermedad avanzada por VIH o exposición prolongada al tratamiento antirretroviral combinado (TARC). Se desconoce la frecuencia de esta reacción adversa.

Sobredosis

– Síntomas: Hasta la fecha, la experiencia de sobredosificación aguda con este medicamento es limitada.
Los signos clínicos adversos observados en perros incluyeron salivación, emesis y diarrea/heces anormales. Los signos de toxicidad observados en ratones, ratas o perros incluyeron disminución de la actividad, ataxia, adelgazamiento, deshidratación y temblores.
– Tratamiento: No existe un antídoto específico para la sobredosis. El tratamiento de la sobredosis consistirá en medidas de soporte incluyendo la monitorización de las constantes vitales y observación del estado clínico del paciente. En el caso de que estuviera indicado, la eliminación de la sustancia activa no absorbida se puede hacer por emesis o lavado gástrico. La administración de carbón activo puede utilizarse para ayudar a eliminar la sustancia activa no absorbida. Como este medicamento se liga en una proporción alta a proteínas, es poco probable que la diálisis sea eficaz en la eliminación significativa de la sustancia activa.