Composición

Complejo de citrato de doxorrubicina encapsulada en liposomas, correspondiente a 50 mg de doxorrubicina, clorhidrato.

Acción y mecanismo

Anticanceroso. La doxorubicina puede ejercer sus efectos tóxicos y antitumorales mediante diferentes mecanismos, entre ellos inhibición de la topoisomerasa II, intercalación con las polimerasas de los ARN v ADN, formación de radicales libres y unión a las membranas celulares. La doxorubicina encapsulada en liposomas en comparación con la convencional no resultó ser más activa en las líneas celulares resistentes a la doxorubicina in vitro. En animales, la doxorubicina encapsulada en liposomas redujo la distribución al corazón y a la mucosa gastrointestinal en comparación con la doxorubicina convencional, mientras que se mantuvo la eficacia antitumoral en tumores experimentales

Farmacocinética

La farmacocinética en plasma de la doxorubicina total en pacientes que reciben este medicamento muestra un grado de variabilidad entre pacientes. Sin embargo, en general, los niveles en plasma de doxorubicina total son considerablemente más altos con este medicamento que con doxorubicina convencional, mientras que los datos indican que los niveles pico en plasma de doxorubicina libre (sin encapsular en liposomas) son inferiores con doxorubicina en liposomas que con doxorubicina convencional. Los datos farmacocinéticos disponibles imposibilitan las conclusiones con respecto a la relación entre los niveles plasmáticos de doxorubicina libre/total y su influencia en la eficacia/seguridad del medicamento. La eliminación de la doxorubicina total fue de 5,1 ± 4,8 1/h y el volumen de distribución en estado estable (Vd) fue de 56,6 1 ± 61,5 l mientras que, después de la doxorubicina convencional, la eliminación y el Vd fueron de 46,7 ± 9,61 y 1,451 ± 258 1, respectivamente. El principal metabolito circulante de la doxorubicina, el doxorrubicinol, se forma vía aldo-ceto-reductasa. Los niveles pico de doxorrubicinol aparecen en el plasma más tarde con este medicamento que con doxorubicina convencional.
No se ha estudiado de forma específica la farmacocinética de este medicamento en pacientes con insuficiencia hepática o renal. Se sabe que la doxorubicina es excretada principalmente por el hígado. Por lo tanto, debe considerarse una reducción de la dosis en los pacientes con disfunción hepática.
Se ha demostrado que las sustancias que inhiben la glucoproteína-P (P-gP) modifican la disposición de la doxorubicina y del doxorrubicinol.

Indicaciones

– Tratamiento de primera línea del [CANCER DE MAMA] metastásico en las mujeres, en combinación con ciclofosfamida.

Posología

Vía iv:
– Adultos: Cuando se administra en combinación con ciclofosfamida (600 mg/m2), la dosis inicial recomendada es de 60 a 75 mg/m2 cada tres semanas.
– Niños: No se ha establecido su seguridad y eficacia en menores de 18 años.
– Ancianos: Se han evaluado la seguridad y la eficacia en 61 pacientes de más de 65 años con carcinoma de mama metastásico. Los datos de ensayos clínicos aleatorios controlados muestran que la eficacia y la seguridad cardíaca de este medicamento en esta población de pacientes fueron comparables a las observadas en pacientes de menos de 65 años.
– Insuficiencia hepática:
Como el metabolismo y la excreción de la doxorubicina ocurren principalmente por la vía hepatobiliar, debe realizarse una evaluación de la función hepatobiliar antes de la terapia y durante la misma. No se han realizado estudios específicos con para poder hacer recomendaciones en cuanto a la dosificación en pacientes con disfunción hepática. Por ello, puede considerarse una reducción de la dosis en base a las recomendaciones sobre la dosificación para la doxorubicina convencional, de la siguiente manera: bilirrubina sérica = 20,3 — 50,8 mol (1,2-3,0 mg/dl) = 50% de reducción de la dosis, bilirrubina sérica >50,8 pmol (3,0 mg/dl) = 75% de reducción de la dosis.
– Insuficiencia renal:
La doxorubicina es metabolizada principalmente por el hígado y se excreta en la bilis. Por lo tanto, no es necesaria la modificación de la dosis en pacientes con disfunción renal.
– Normas para la correcta administración:
Debe reconstituirse y posteriormente diluirse antes de la administración. Se requiere una concentración final de entre 0,4 y 1,2 mg/ml de doxorubicina HCI. Se administra por perfusión intravenosa durante un período de 1 hora. No debe administrarse por vía subcutánea, intramuscular o en inyección de bolo.
Su uso debe limitarse a las unidades especializadas en la administración de quimioterapia citotóxica y debe administrarse exclusivamente bajo la supervisión de un médico con experiencia en el uso de la quimioterapia.

Contraindicaciones

– [ALERGIA A ANTRACICLINAS].
– Depresión medular inducida por quimioterapia ó radioterapia.
– Pacientes ya tratados con dosis acumulativas máximas de otras antraciclinas (daunorubicina, epirubicina).
– Historial de [INSUFICIENCIA CARDIACA].

Precauciones

– [DEPRESION MEDULAR]: La terapia con este medicamento produce mielosupresión. No debe administrarse a personas con recuentos de neutrófilos absolutos (RNA) de menos de 1500 células/pl o de plaquetas de menos de 100 000/pl antes del siguiente ciclo. Debe realizarse una supervisión hematológica cuidadosa (incluidos recuento de glóbulos blancos, plaquetas y hemoglobina) durante la terapia.
La toxicidad hematológica, al igual que otras toxicidades, puede requerir reducir o posponer las dosis. Durante la terapia se recomiendan modificaciones de la dosis, que deben realizarse paralelamente para este medicamento y para ciclofosfamida. La dosificación tras una reducción de dosis se deja a discreción del médico que atienda al paciente.
Si la mielotoxicidad retrasa el tratamiento en más de 35 días después de la primera dosis del ciclo anterior, habrá que pensar en suspender el tratamiento.
– Cardiotoxicidad: La doxorubicina y otras antraciclinas pueden producir cardiotoxicidad. El riesgo de toxicidad aumenta con las dosis acumulativas cada vez mayores de esos medicamentos y es más alto en las personas con una historia de [CARDIOMIOPATIA] o irradiación mediastínica o [CARDIOPATIA] ya existente.
Los análisis de cardiotoxicidad en los ensayos clínicos han demostrado una reducción estadísticamente significativa de los episodios cardíacos en los pacientes tratados con este medicamento en comparación con los pacientes tratados con la misma dosis en mg de doxorubicina. La importancia clínica completa de estos hallazgos es en la actualidad incierta..
No se tiene experiencia con este medicamento en pacientes con historia de enfermedad cardiovascular, p. ej. infarto de miocardio en los 6 meses anteriores al tratamiento. Por eso, se debe tener precaución en pacientes con disfunción cardíaca, y la dosis total deberá tener en cuenta asimismo las terapias anteriores o concomitantes con otras sustancias cardiotóxicas, tales como antraciclinas y antraquinonas.
Antes de iniciar la terapia, se recomienda de forma rutinaria medir la fracción de eyección ventricular izquierda, bien por ventriculografía o por ecocardiografía. Estos métodos deben aplicarse igualmente de forma rutinaria durante el tratamiento. La evaluación de la función ventricular izquierda se considera obligatoria antes de cada administración adicional una vez que el paciente excede una dosis cumulativa de antraciclina de 550 mg/m2 durante su vida o siempre que se sospeche una miocardiopatía. Si la fracción de eyección ventricular izquierda ha disminuido considerablemente desde la línea de base, p. ej. en >20 puntos a un valor final de >50%, o en >10 puntos a un valor final de <50%, deberá evaluarse cuidadosamente el beneficio de continuar la terapia frente al riesgo de producir una lesión cardíaca irreversible. Sin embargo, debe considerarse la prueba más definitiva para la lesión miocárdica por antraciclinas, es decir, biopsia endomiocárdica.
Todos los pacientes que reciban este medicamento deberán someterse a una monitorización rutinaria con ECG. Los cambios transitorios del ECG tales como aplanamiento de la onda T, depresión del segmento S-T y arritmias benignas no se consideran suficientes para suspender la terapia.
La insuficiencia cardíaca congestiva debida a la miocardiopatía puede darse de repente, y también puede producirse después de suspender la terapia.
– Reacciones en el lugar de la inyección: Este medicamento debe considerarse irritante, y se tomarán precauciones para evitar la extravasación. Si se produce la extravasación, debe interrumpirse inmediatamente la perfusión. Puede aplicarse hielo en el área afectada durante aproximadamente 30 minutos. Después, debe reiniciarse la perfusión en una vena diferente a aquella, donde ocurrió la extravasación. Hay que tener en cuenta que este medicamento puede administrarse en una vena central o periférica. En el programa clínico, se dieron nueve casos de extravasación accidental, sin asociarse ninguno de ellos con lesión cutánea grave, ulceraciones o necrosis.
– Reacciones asociadas con la perfusión: Se han comunicado reacciones agudas relacionadas con las perfusiones liposómicas cuando la perfusión se ha realizado de forma rápida. Los síntomas incluyen: sofocos, disnea, fiebre, hinchazón facial, cefalea, dolor de espalda, escalofríos, opresión en el pecho y garganta y/o hipotensión. Estos efectos agudos pueden evitarse realizando la perfusión en 1 hora.
– Efectos sobre la capacidad de conducir y/o utilizar maquinaria peligrosa: Se ha notificado que este medicamento produce mareos..Los pacientes que experimenten esto deberán evitar conducir y manejar maquinaria peligrosa.

Interacciones

No se han realizado estudios de compatibilidad de fármacos específicos y este medicamento. Puede interactuar con las sustancias que se sabe que interactúan con la doxorubicina convencional:
– Los niveles plasmáticos de doxorubicina y su metabolito, doxorrubicinol, pueden aumentar cuando se administra doxorubicina con ciclosporina, verapamilo, paclitaxel u otros agentes que inhiben la glucoproteína-p (P-gP).
– Asimismo se han comunicado interacciones de la doxorubicina con estreptozocina, fenobarbital, fenitoína y warfarina.
– Se carece de estudios sobre el efecto de este medicamento en otras sustancias. Sin embargo, la doxorubicina puede potenciar la toxicidad de otros agentes antineoplásicos. El tratamiento concomitante con otras sustancias que resultaron ser cardiotóxicas o con otras sustancias cardiológicamente activas (p. ej. antagonistas del calcio) podría aumentar el riesgo de cardiotoxicidad.
La terapia concomitante con otros fármacos liposómicos o en forma de complejos con lípidos o emulsiones grasas intravenosas puede cambiar el perfil farmacocinético de este medicamento.

Embarazo

Categoría D de la FDA. Debido a las propiedades citotóxicas, mutagénicas y embriotóxicas conocidas de la doxorubicina, no debe utilizarse este medicamento durante el embarazo a no ser que sea realmente necesario. Las mujeres en edad fértil deben utilizar un anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y durante los 6 meses siguientes a la suspensión de la terapia.

Lactancia

Se desconoce si la doxorubicina (liposomas) se excreta con la leche materna (ver doxorubicina convencional). A causa de la posibilidad de graves efectos adversos en los lactantes, y considerando que éstos son extremadamente sensibles a los efectos mielosupresores de los fármacos citostáticos, se recomienda suspender la lactancia materna o evitar la administración de este fármaco.

Niños

La seguridad y eficacia del uso de doxorubicina (liposomas) en niños no han sido establecidas (ver doxorubicina convencional). Uso no recomendado.

Ancianos

Se han evaluado la seguridad y la eficacia en 61 pacientes de más de 65 años con carcinoma de mama metastásico. Los datos de ensayos clínicos aleatorios controlados muestran que la eficacia y la seguridad cardíaca de este medicamento en esta población de pacientes fueron comparables a las observadas en pacientes de menos de 65 años

Reacciones adversas

La mielodepresión fue el efecto adverso más frecuente, observándose aproximadamente en el 50% de los pacientes. La leucopenia es muy frecuente, en menor grado produce anemia y trombocitopenia. El tratamiento deberá ser interrumpido temporalmente cuando el recuento de neutrófilos absoluto sea < 1000/mm3 y/o el recuento plaquetario < 50000/mm3.
La terapia con doxorubicina convencional está asociada a elevada incidencia de toxicidad cardiovascular (arritmias cardiacas, aplanamiento o inversión de la onda T, depresión del segmento ST, reducción del voltaje del complejo QRS, taquicardia supraventricular con riesgo de cardiomiopatía por acumulación de dosis elevadas).
Otras reacciones adversas con incidencia inferior al 5%:
– Generales: fiebre, rigidez, sofocos, dolor, cefalea, mareos, deshidratación, pérdida de peso, sepsis.
– Cardiovasculares: arritmia, dolor de pecho, hipotensión, efusión pericárdica.
– Gastrointestinales: estreñimiento, úlcera gástrica, aumento de las transaminasas hepáticas, aumento de la fosfatasa alcalina, aumento de la bilirrubina sérica, ictericia.
– Hematológicas: púrpura, linfopenia.
– Metabólicas/Nutritivas: hipocaliemia, hiperglucemia.
– Músculo esqueléticas: dolor de espalda., debilidad muscular, mialgia.
– Sistema nervioso: postura anormal, disfonía.
– Psiquiátricas: anorexia, insomnio, agitación, somnolencia.
– Respiratorias: disnea, faringitis, epistasis, neurnonitis, hemoptisis.
– De la piel y apéndices: problemas de las uñas, reacción en el lugar de la inyección, infección en el lugar de la inyección, prurito, foliculitis, herpes zoster.
– Urogenitales: oliguria, cistitis hemorrágica.

Sobredosis

– Síntomas: empeorarán los efectos secundarios tóxicos.
– Tratamiento: terapia de apoyo para la toxicidad esperada: hospitalización, antibióticos, transfusiones de plaquetas y granulocitos, y tratamiento sintomático de la mucositis.