Acción y mecanismo

– [INMUNOSUPRESOR]. Sirolimus inhibe la activación de las células T, mediante el bloqueo de la transducción de señales intracelulares dependientes e independientes de calcio. Ciertos estudios demuestran que sicrolimus presenta un mecanismo de acción diferente al de la ciclosporina, tacrolimus y otros agentes inmunosupresores. La evidencia experimental sugiere que sirolimus se une a la proteína citosólica específica FKPB-12. El complejo FKPB 12-sirolimus inhibe la activación de la Molécula Diana de la Rapamicina en mamíferos (mTOR), una quinasa crítica para la progresión del ciclo celular. La inhibición de mTOR resulta en el bloqueo de varias rutas específicas de transducción de señales. El resultado neto es la inhibición de la activación de los linfocitos, que da como resultado la inmunosupresión.
En animales, sirolimus tiene un efecto directo sobre la activación de las células T y B, suprimiendo reacciones mediadas por el sistema inmune tales como el rechazo de aloinjertos.
Los pacientes con riesgo inmunológico elevado de pérdida del injerto no se estudiaron en número suficiente en los ensayos de eliminación de ciclosporina-mantenimiento de sirolimus y no se recomiendan para este régimen de tratamiento.

Farmacocinética

– Absorción y distribución: Tras la administración oral, se absorbe rápidamente, con un Tmáx de 1 h (dosis única en sanos) y de 2 h (aloinjertos renales estables con dosis repetidas). La disponibilidad sistémica de sirolimus en combinación con administración simultánea de ciclosporina es de aproximadamente un 14 %. Tras la administración repetida, la concentración plasmática media de sirolimus aumenta aproximadamente 3 veces.
– Efecto de los alimentos: En voluntarios sanos, una alimentación con alto contenido en grasa produjo una reducción del 34 % en la Cmáx, un aumento de 3,5 veces en el Tmáx y un aumento del 35 % en la AUC. Se recomienda tomar sirolimus bien con o sin alimentos pero siempre del mismo modo. El uso de zumo de naranja y agua para diluir el medicamento fueron equivalentes con respecto a la Cmáx y AUC. El zumo de pomelo afecta al metabolismo mediado por CYP3A4 y, por este motivo, debe evitarse.
– Distribución: La relación entre sangre y plasma (S/P) de 36 indica que sirolimus se distribuye ampliamente en los elementos celulares de la sangre.
Los parámetros farmacocinéticos de sirolimus obtenidos de 19 pacientes con trasplante renal que recibían ciclosporina microemulsión (4 horas antes que sirolimus) y corticosteroides, después de dosis diarias de 2 mg de sirolimus solución en un ensayo clínico de fase III, fueron: Cmáx,ss 12,2 ± 6,2 ng/ml, tmax,ss 3,01 ± 2,40 h, AUCt,ss 158 ± 70 ng-h/ml, CL/F/W 182 ± 72 ml/h/kg (parámetros calculados a partir de los resultados del ensayo LC-SM/SM). No hubo ninguna diferencia significativa en ninguno de estos parámetros durante un periodo de tiempo de hasta 6 meses después del trasplante. Los niveles valle medios de sirolimus en sangre total del mismo ensayo de fase III fueron de 9 ng/ml (5 a 14 ng/mL, inmunoensayo; n=226) para la dosis de 2 mg por día y de 17 ng/ml (10 a 28 ng/ml, inmunoensayo; n=219) para la dosis de 5 mg por día.
– Metabolismo: Sirolimus es sustrato del citocromo P450 IIIA (CYP3A4) y la glicoproteína P. Sirolimus se metaboliza ampliamente por O-demetilación y/o hidroxilación. En sangre total se identificaron siete metabolitos principales incluyendo hidroxilo, desmetil e hidroxidesmetil. Sirolimus es el componente mayoritario en sangre total humana y constituye más del 90 % de la actividad inmunosupresora.
– Eliminación: Después de una dosis única de sirolimus en voluntarios sanos, se recuperó la mayor parte (91,1 %) de la radioactividad en heces, y solo se excretó una pequeña cantidad (2,2 %) en orina. La semivida final en los pacientes con transplante renal estable tras dosis orales repetidas fue de 62 ± 16 h. Sin embargo, la semivida efectiva es más corta y las concentraciones medias en el estado estable se alcanzaron después de 5 a 7 días.

– Insuficiencia hepática leve y moderada: los valores medios para el AUC y la vida media de sirolimus aumentaron un 61 % y un 43 %, respectivamente, y el valor de CL/F se redujo un 33 %, en comparación con los sujetos sanos normales. No se evaluó la farmacocinética de sirolimus en pacientes con insuficiencia hepática severa.
– Insuficiencia renal: Los parámetros farmacocinéticos de sirolimus fueron similares en diversas poblaciones con función renal que varía de normal a ausente (pacientes sometidos a diálisis).

Indicaciones

– [RECHAZO DE ORGANOS TRANSPLANTADOS]: Profilaxis del rechazo de órganos en pacientes adultos de bajo a moderado riesgo inmunológico, que reciben un trasplante renal. Se recomienda que se utilice inicialmente en combinación con ciclosporina microemulsión y corticosteroides durante 2 a 3 meses. Puede mantenerse como terapia de mantenimiento con corticosteroides sólo si la ciclosporina microemulsión puede interrumpirse progresivamente.

Posología

El tratamiento debe iniciarse y mantenerse bajo la dirección de un especialista apropiadamente cualificado en trasplantes.
Vía oral:
– Adultos:
a) Terapia inicial (2 a 3 meses post-transplante): dosis de inducción de 6 mg, administrada tan pronto como sea posible después del trasplante, siguiendo con 2 mg/24 h. La dosis se deberá individualizar posteriormente para obtener niveles valle en sangre total de 4-12 ng/ml (ensayo cromatográfico). Esta terapia deberá optimizarse con un régimen de discontinuación de esteroides y ciclosporina microemulsión. Los intervalos sugeridos de concentración valle de ciclosporina para los primeros 2-3 meses después del trasplante son de 150-400 ng/ml (ensayo monoclonal o técnica equivalente).
b) Terapia de mantenimiento: La ciclosporina debe interrumpirse progresivamente durante 4-8 semanas y la dosis de sirolimus debe ajustarse para obtener niveles valle en sangre total de 12-20 ng/ml (ensayo cromatográfico). Sirolimus debe administrarse con corticosteroides. En los pacientes en los que el abandono de ciclosporina o bien es infructuoso o no puede intentarse, la combinación de ciclosporina y sirolimus no debe mantenerse durante más de 3 meses post-transplante. En tales pacientes, cuando resulte apropiado clínicamente, debe interrumpirse sirolimus e iniciarse un régimen inmunosupresivo alternativo.
– Receptores de raza negra: Actualmente, los datos de eficacia y seguridad son demasiado limitados para permitir recomendaciones específicas para el uso de sirolimus en los receptores de raza negra.
– Niños y adolescentes: No hay suficiente experiencia para recomendar el uso de sirolimus en niños y adolescentes.
– Ancianos (>65 años): No existe suficiente experiencia clínica. Las concentraciones obtenidas en 35 pacientes con transplante renal > de 65 años fueron similares a los de la población adulta de entre 18 y 65 año.
– Insuficiencia renal: No se requiere ajuste de la dosis.
– Insuficiencia hepática leve o moderada: se recomienda monitorizar estrechamente los niveles valle de sirolimus en sangre total. No es necesario modificar la dosis de inducción. En pacientes con insuficiencia hepática severa, la farmacocinética de sirolimus no ha sido evaluada.
– Monitorización terapéutica: la mayoría de los pacientes que recibieron 2 mg de este medicamento 4 h después de la ciclosporina tuvo concentraciones valle de sirolimus en sangre total dentro del intervalo objetivo de 4-12 ng/ml. La terapia óptima requiere la monitorización de la concentración terapéutica del fármaco en todos los pacientes. Deben monitorizarse estrechamente los niveles de sirolimus en sangre total en las siguientes poblaciones: (1) en pacientes con insuficiencia hepática; (2) cuando inductores potentes (p.ej. rifampicina, rifabutina) o inhibidores (p.ej. ketoconazol) del CYP3A4 se administran conjuntamente y después de su interrupción; y/o (3) si la dosis de ciclosporina se reduce notablemente o se elimina, ya que es más probable que estas poblaciones tengan necesidad de una dosificación especial.
Para minimizar la variabilidad, este medicamento debe tomarse al mismo tiempo con relación a la ciclosporina, 7 h después de la dosis de ciclosporina y consecuentemente, con o sin alimento. De manera óptima, los ajustes en la dosificación de sirolimus deben basarse en más de un único nivel valle obtenido después de 5 días o más de un cambio de dosificación anterior.
Tras la interrupción de la terapia de ciclosporina, se recomienda un intervalo objetivo de valle de 12-20 ng/ml (ensayo cromatográfico). La ciclosporina inhibe el metabolismo del sirolimus y por consiguiente, los niveles de sirolimus descenderán cuando la ciclosporina se interrumpa, a menos que se incremente la dosis de sirolimus. Por término medio, la dosis de sirolimus necesitará ser 4 veces mayor para responder tanto a la ausencia de interacción farmacocinética (incremento de 2 veces) como al aumento de la necesidad inmunosupresiva en ausencia de ciclosporina (incremento de 2 veces). La velocidad a la que se aumenta la dosis de sirolimus debe corresponder con la velocidad de eliminación de la ciclosporina.
Los intervalos recomendados para el sirolimus se basan en métodos cromatográficos. Por término medio, los métodos cromatográficos, tanto por detección ultravioleta como de espectrometría de masas, producen resultados que son aproximadamente un 20% inferiores que las determinaciones de la concentración en sangre total por inmunoensayo. Los ajustes al intervalo objetivo deben realizarse de acuerdo con el ensayo utilizado para determinar las concentraciones valle de sirolimus. Por consiguiente, la comparación entre las concentraciones en la bibliografía publicada y la concentración de un paciente individual utilizando ensayos actuales, debe realizarse con el concocimiento detallado de los métodos de ensayo empleados.
La monitorización terapéutica del fármaco no debe ser la única base para ajustar la terapia de sirolimus. Debe prestarse especial atención a los signos/síntomas clínicos, a las biopsias de los tejidos y a los parámetros de laboratorio.
– Normas para la correcta administración: Se recomienda tomar sirolimus, tanto en comprimidos cono en solcuión oral, bien con o sin alimentos pero siempre del mismo modo.
Solución oral: Utilizar la jeringa dosificadora para extraer la cantidad prescrita de sirolimus de la botella. Posteriormente vaciar la cantidad correcta del medicamento desde la jeringa en un vaso de vidrio o plástico (no usar vasos de ningún otro material), con 60 ml al menos de agua o zumo de naranja (no diluir en zumo de pomelo o en cualquier otro líquido). Agitar vigorosamente y beber de una vez. Rellenar el recipiente con un volumen adicional (mínimo de 120 ml) de agua o zumo de naranja, agitar vigorosamente y beber de una vez.
– Periodo de validez solución oral: Una vez abierta la botella, el periodo de validez es de 30 días y en las jeringas dosificadoras de 24 h (a temperatura ambiente, sin sobrepasar los 25° C). Después de la dilución la preparación debe usarse inmediatamente.

Contraindicaciones

– Pacientes con hipersensibilidad al sirolimus o a alguno de los excipientes.
– No se ha establecido la seguridad y eficacia de sirolimus como terapia inmunosupresora en pacientes con transplante de hígado o pulmón, y por lo tanto, tales usos no están recomendados: En dos ensayos clínicos de receptores de novo de transplante de hígado, el uso de sirolimus con ciclosporina o tacrolimus se asoció con un incremento en trombosis de la arteria hepática (HAT), desembocando la mayoría en pérdida del injerto o muerte.
Se han reportado casos de dehiscencia de la anastomosis bronquial, resultando algunos de ellos mortales, cuando se ha utilizado sirolimus como parte de un régimen inmunosupresor, en pacientes con transplante de novo de pulmón

Precauciones

– [INSUFICIENCIA HEPATICA] grave: la farmacocinética de sirolimus no se ha estudiado en estos pacientes. Se recomienda monitorizar estrechamente los niveles valle de sirolimus en sangre total en los pacientes con insuficiencia hepática.
– [INMUNODEFICIENCIA]: la mayor susceptibilidad a infecciones y el posible desarrollo de linfoma y de otros tumores, particularmente de la piel, pueden resultar de la inmunosupresión. La supresión excesiva del sistema inmune también puede aumentar la susceptibilidad a la infección, incluyendo las infecciones oportunistas, las infecciones mortales y la sepsis. Como es usual para los pacientes con mayor riesgo de padecer cáncer de piel, debe limitarse la exposición a la luz del sol y a la luz UV llevando prendas protectoras y usando una pantalla solar con factor de protección elevado.
– [NEUMONIA POR PNEUMOCYSTIS CARINII]: en pacientes que no recibieron profilaxis antimicrobiana, se han presentado casos de neumonía por Pneumocystis carinii. Por tanto, debe administrarse una profilaxis antimicrobiana para la neumonía producida por Pneumocystis carinii durante los 12 primeros meses siguientes al trasplante.
– Pacientes con alto riesgo de [INFECCION POR CITOMEGALOVIRUS] (CMV): se recomienda profilaxis para CMV durante los 3 meses siguientes al transplante, especialmente en pacientes con alto riesgo de enfermedad por CMV.
– [DISLIPEMIA]: el uso de sirolimus en pacientes con trasplante renal se ha asociado con un incremento de los niveles séricos de colesterol y de triglicéridos que puede requerir tratamiento. Los pacientes que reciban este medicamento deben ser monitorizados en cuanto a hiperlipidemia. Si se detectase hiperlipidemia, deben adoptarse medidas como dieta, ejercicio o agentes reductores de lípidos. En pacientes con hiperlipidemia establecida, antes de iniciar un tratamiento inmunosupresor, incluyendo sirolimus, debe considerarse el riesgo/beneficio. De la misma manera, en pacientes con hiperlipidemia refractaria debe reevaluarse el riesgo/beneficio para continuar el tratamiento con sirolimus.
– Utilización con inhibidores de la HMG-CoA reducatasa y/o fibratos: en el limitado número de pacientes estudiados, la administración concomitante de sirolimus con estos fármacos fue aparentemente bien tolerada. Los pacientes a los que se les administra sirolimus con estos fármacos deben ser monitorizados para controlar el desarrollo de rabdomielosis y otros efectos adversos.
– [INSUFICIENCIA RENAL]: durante la administración concomitante de sirolimus y ciclosporina debe monitorizarse la función renal. En pacientes con niveles elevados de creatinina sérica debe considerarse un ajuste apropiado del régimen de immunosupresión. Cuando se coadrninistran otros agentes, conocidos por tener un efecto perjudicial para la función renal, debe tenerse precaución.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene etanol. Se recomienda revisar la composición para conocer la cantidad exacta de etanol por dosis.
* Cantidades inferiores a 100 mg/dosis se consideran pequeñas y no suelen ser perjudiciales, especialmente en niños.
* Cantidades superiores a 100 mg/dosis pueden resultar perjudiciales para personas con [ALCOHOLISMO CRONICO], y deberá ser tenido en cuenta igualmente en mujeres embarazadas y lactantes, niños, y en grupos de alto riesgo, como pacientes con [HEPATOPATIA] o [EPILEPSIA].
* Cantidades superiores a 3 g/dosis podrían disminuir la capacidad para conducir o manejar maquinaria, y podría interferir con los efectos de otros medicamentos.

Advertencias/consejos

CONSIDERACIONES ESPECIALES:
– Realizar controles periódicos de lípidos en sangre.
– Ciclosporina+sirolimus: Durante la administración concomitante de sirolimus y ciclosporina debe monitorizarse la función renal. En pacientes con niveles elevados de creatinina sérica debe considerarse un ajuste apropiado del régimen de immunosupresión. Cuando se coadministran otros agentes, conocidos por tener un efecto perjudicial para la función renal, debe tenerse precaución.
Los pacientes tratados con ciclosporina y sirolimus más de 3 meses tuvieron niveles más altos de creatinina sérica y tasas más bajas de filtración glomerular calculada en comparación con los pacientes tratados con ciclosporina y placebo o con controles de azatioprina. Los pacientes a los que se retiró con éxito la ciclosporina tuvieron niveles más bajos de creatinina sérica y tasas más altas de filtración glomerular calculada, así como una reducción en la incidencia de neoplasia, en comparación con los pacientes que seguían con ciclosporina. No puede recomendarse la coadministración continuada de ciclosporina+sirolimus como terapia de mantenimiento.
– El uso concomitante de sirolimus con un inhibidor de la calcineurina puede incrementar el riesgo de síndrome hemolítico urémico / púrpura trombocitopénica trombótica / microangiopatía trombótica (SHU/PTT/MAT) asociados a inhibidores de la calcineurina.

Interacciones

Sirolimus es extensamente metabolizado en la pared intestinal y en el hígado por el isoenzima CYP3A4. Sirolimus es también un sustrato de la bomba de flujo multifármaco, glicoproteína P (gp-P) situada en el intestino delgado. Por tanto, la absorción y posterior eliminación de sirolimus absorbido sistémicamente pueden estar influidas por las sustancias que afectan a estas proteínas.
– Bosentan. La administración conjunta de bosentan y sirolimus podría incrementar los niveles plasmáticos de bosentan y reducir los de sirolimus. Existe riesgo de rechazo al órgano o toxicidad asociada al bosentan. Se recomienda evitar la asociación, y si no fuera posible, controlar los niveles plasmáticos del inmunosupresor y vigilar la posible aparición de reacciones adversas asociadas al bosentan.
– Ciclosporina (sustrato de CYP3A4): Aumento de las concentraciones plasmáticas de sirolimus. La ciclosporina microemulsión administrada 4 h antes que sirolimus incrementó el área bajo la curva (AUC), la Cmax y la Tmax de sirolimus en 1,8; 1,4 y 1,6 veces, respectivamente. Una dosis única de sirolimus administrada, en voluntarios sanos, simultáneamente o con 4 h de diferencia, no afectó la farmacocinética de la ciclosporina (microemulsión). Se recomienda administrar sirolimus 4 h después de la ciclosporina (microemulsión).
– Rifampicina (inductor de CYP3A4): La administración de dosis repetidas de rifampicina redujo las concentraciones de sirolimus en sangre total después de una dosis única de 10 mg de solución oral de sirolimus. La rifampicina aumentó el aclaramiento de sirolimus aproximadamente 5,5 veces y redujo el AUC y la Cmax aproximadamente un 82 % y un 71 %, respectivamente. Si rifampicina se administra con sirolimus, la dosis de sirolimus debe incrementarse inicialmente hasta 8 veces la dosis de mantenimiento, seguido por el muestreo del valle dentro de 5 a 7 días con el fin de monitorizar los niveles terapéuticos del fármaco. A1 finalizar la terapia de rifampicina, la dosis de sirolimus debe reducirse gradualmente hasta la dosis de mantenimiento original.
– Ketoconazol (inhibidor de CYP3A4): La administración de dosis repetidas de ketoconazol afectó significativamente a la tasa y grado de absorción y de exposición de sirolimus, tal como se refleja en los aumentos de los valores de Cmáx, Tmáx. y AUC de sirolimus de 4,3; 1,4 y 10,9 veces, respectivamente. Si el ketoconazol se administra con sirolimus, la dosis de sirolimus debe reducirse inicialmente hasta 1/6 de la dosis de mantenimiento, seguido por el muestreo del valle dentro de 5 a 7 días con el fin de monitorizar los niveles terapéuticos del fármaco. Al finalizar la terapia de ketoconazol, la dosis de sirolimus debe aumentarse hasta la dosis de mantenimiento original.
– Diltiazem (inhibidor de CYP3A4): La administración oral simultánea de 10 mg de solución oral de sirolimus y 120 mg de diltiazem, afectó significativamente la biodisponibilidad de sirolimus. Los valores de Cmáx, tmáx y AUC aumentaron 1,4; 1,3 y 1,6 veces, respectivamente. Sirolimus no afectó la farmacocinética del diltiazem o de sus metabolitos desacetildiltiazem y desmetildiltiazem. Si se administra diltiazem, deben monitorizarse los niveles de sirolimus en sangre y puede ser necesario un ajuste de dosis.
– Anticonceptivos orales: No se observó ninguna interacción farmacocinética clínicamente significativa entre sirolimus y 0,3 mg de norgestrel/0,03 mg de etinilestradiol. Aunque los resultados de un estudio de interacción de dosis única del fármaco con un anticonceptivo oral sugiere que no hay interacciones farmacocinéticas, los resultados no pueden excluir la posibilidad de cambios en la farmacocinética que puedan afectar la eficacia del anticonceptivo oral durante un tratamiento a largo plazo con sirolimus.
– Los inhibidores de CYP3A4 pueden reducir el metabolismo y aumentar los niveles en sangre de sirolimus (p. ej. bloqueantes de los canales de calcio: nicardipina, verapamilo; agentes antifúngicos: miconazol, fluconazol, itraconazol, voriconazol; antibióticos macrólidos: claritromicina, eritromicina, troleandomicina; agentes procinéticos gastrointestinales: cisaprida, metoclopramida; otras sustancias: bromocriptina, cimetidina, danazol, inhibidores de la proteasa como nelfinavir, ritonavir, saquinavir).
– Los inductores de CYP3A4 pueden aumentar el metabolismo y reducir los niveles en sangre de sirolimus (p. ej. mosto de St. John (Hypericum perforatum) anticonvulsivos: carbamazepina, fenobarbital, fenitoína; antibióticos: rifabutina). Aunque sirolimus inhibe in vitro el citocromo hepático microsomal Poso, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 y CYP3A4/5, no se espera que in vivo el fármaco inhiba la actividad de estas isoenzimas, ya que las concentraciones de sirolimus, necesarias para producir la inhibición son mucho más elevadas que las observadas en pacientes que reciben dosis terapéuticas de sirolimus. Los inhibidores de gp-P pueden disminuir el flujo de sirolimus de células intestinales y aumentar los niveles de sirolimus.
– El zumo de pomelo: Aumento de las concentraciones plasmáticas de sirolimus. Evitar la asociación.
No se han observado interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas entre sirolimus y algunas de las siguientes sustancias: aciclovir, atorvastatina, digoxina, glibenclamida, metilprednisolona, nifedipino, prednisolona, y trimetoprim/sulfametoxazol.
– Vacunas vivas. El sirolimus puede dar lugar a efectos inmunosupresores, por lo que podría favorecer la aparición de infecciones en pacientes vacunados con vacunas vivas. Se recomienda evitar la vacunación durante el tratamiento con sirolimus.

Embarazo

Categoría C. Los estudios ratones y en ratas, mostraron un aumento de incidencias de linfomas (ratones machos y hembras), adenoma hepatocelular y carcinoma (ratones macho) y de leucemia granulocítica (ratones hembra). En ratas, sirolimus provocó embrio/fetotoxicidad que se manifestó como mortalidad y reducción de los pesos de los fetos (con retrasos asociados en la osificación esquelética). No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Se desconoce el riesgo potencial para humanos por lo que el uso de este medicamento sólo se acepta en caso de ausencia de alternativas terapéuticas más seguras. Durante el tratamiento con sirolimus y durante las 12 semanas siguientes a la interrupción del mismo, debe utilizarse un método anticonceptivo eficaz.

Lactancia

Después de la administración de sirolimus radiomarcado a ratas lactantes, se detectó radiactividad en la leche. Se desconoce si sirolimus se excreta en la leche humana. Dado el potencial de sirolimus para provocar reacciones adversas en niños lactantes, la lactancia debe ser interrumpida durante el tratamiento.

Niños

La seguridad y eficacia del uso de este medicamento en niños y adolescentes no han sido establecidas, por lo que no se recomienda su uso en este grupo de edad. En pacientes pediátricos sometidos a diálisis (con un 30 %-50 % de reducción en la tasa de filtración glomerular) dentro de los intervalos de edad de 5-11 años y de 12-18 años, el valor medio de CL/F normalizado para el peso era mayor para pacientes pediátricos de menor edad (580 ml/h/kg) que para pacientes pediátricos mayores (450 ml/h/kg) en comparación con adultos (287 ml/h/kg). Hubo una gran variabilidad entre los individuos dentro de cada grupo de edad.

Ancianos

Los estudios clínicos de no incluyeron un número suficiente de pacientes > de 65 años para determinar si responderían de diferente forma que los pacientes jóvenes. Los datos de concentraciones valle de sirolimus en 35 pacientes > de 65 años con transplante renal, fueron similares a los obtenidos en población adulta (n = 822) de 18 a 65 años de edad.

Reacciones adversas

La mayoría de los pacientes de los ensayos clínicos se trataron con ciclosporina y con corticosteroides; por tanto, la frecuencia de las reacciones adversas enumeradas incluye la administración de sirolimus combinada con ciclosporina y corticosteroides.
La frecuencia de las reacciones adversas tomada de los datos del ensayo clínico, enumeradas a continuación, se determinó en cuatro ensayos clínicos. Se incluyeron dos ensayos aleatorizados, doble ciego, controlados multicéntricos en los que 499 pacientes con transplante renal recibieron sirolimus, 2 mg/día y 477 recibieron sirolimus, 5 mg/día, junto con ciclosporina y corticosteroides. Adicionalmente, dos estudios marcados abiertos reunieron a 771 pacientes que recibieron inicialmente sirolimus y ciclosporina. Estos pacientes se aleatorizaron para continuar con la terapia de ciclosporina o para que se les retirara la ciclosporina después de 2-3 meses posteriores al transplante.
– Generales: (> 10%): linfocele. (1-10%): [RETRASO EN LA CICATRIZACION] (edema, infecciones fúngicas, virales y bacterianas (tales como infecciones por Mycobacterias, virus Epstein Barr, CMV y Herpes zoster)); Herpes simplex; sepsis.
– Sistema cardiovascular: (1-10%): [TAQUICARDIA], (1-0.1%): [DERRAME PERICARDICO]
– Sistema gastrointestinal: (> 10%): [DOLOR ABDOMINAL], [DIARREA]. (1-10%): [ESTOMATITIS]. Raras (0.1-1%): [PANCREATITIS].
– Trastornos del Sistema inmunitario: (0.1-1%): Reacciones de hipersensibilidad, incluyendo [ANAFILAXIA], [ANGIOEDEMA] y [VASCULITIS] por hipersensibilidad.
– Sistema linfático y sanguíneo: (> 10%): [ANEMIA], [TROMBOPENIA]. (1-10%): [LEUCOPENIA], [PURPURA TROMBOTICA TROMBOCITOPENICA]/síndrome hemolítico-urémico. (0.1-%): [LINFOMA]/ trastorno linfoproliferativo postransplante.
– Metabolismo y nutrición: (> 10%): [HIPERCOLESTEROLEMIA], [HIPERTRIGLICERIDEMIA](hiperlipemia); [HIPOPOTASEMIA]; [INCREMENTO DE LOS VALORES DE LACTATO DESHIDROGENASA] (LDH). (1- 10%): [INCREMENTO DE LOS VALORES DE TRANSAMINASAS].
– Sistema musculoesquelético y tejido conectivo óseo: (> 10%): [DOLOR OSTEOMUSCULAR]. (1-10%): [OSTEONECROSIS].
– Sistema respiratorio: (1-10%): [EPISTAXIS]; [NEUMONIA]. Han aparecido casos de neumopatía intersticial de etiología infecciosa desconocida (incluyendo neumonitis y raramente bronquiolitis obliterativa idiopática con neumonía organizativa (BONO idiopática) y fibrosis pulmonar), algunas de ellas mortales, en pacientes con terapias inmunosupresoras que incluian sirolimus. En algunos casos, la neumopatía intersticial se resolvió con la reducción de la dosis o discontinuación del tratamiento. El riesgo aumenta proporcionalmente al nivel valle de Sirolimus.
– Piel y tejido subcutáneo: (>10%): [ACNE]. (1-10%): [ERUPCIONES EXANTEMATICAS], [CANCER DE PIEL].
– Trastornos renales y urinarios: (> 10%): [INFECCIONES DEL TRACTO URINARIO]. (1-10%): [PIELONEFRITIS AGUDA].
– Hepatobiliares: Se han notificado casos de [HEPATOTOXICIDAD], el riesgo puede incrementarse conforme se incrementa el nivel valle de sirolimus. Se ha informado de casos raros de [NECROSIS HEPATICA] mortal con niveles valle de sirolimus elevados.
La inmunosupresión aumenta la susceptibilidad al desarrollo de linfoma y otros tumores, en particular de la piel.
– Se han reportado casos de cicatrización anormal posterior a la cirugía de transplante, incluyendo dehiscencia fascial y disrupción anastomótica (por ejemplo de heridas, vascular, de los conductos respiratorios, ureteral, biliar).
– El uso concomitante de sirolimus con un inhibidor de la calcineurina puede incrementar el riesgo de SHU/PTT/MAT asociados a inhibidores de la calcineurina.
– En un estudio en marcha que evalúa la seguridad y eficacia de la conversión de inhibidores de calcineurina a sirolimus (niveles deseados de 12 – 20 ng/ml) en el mantenimiento de pacientes con transplante renal, se cesó el reclutamiento en un subgrupo de pacientes (n = 90) con una tasa de filtrado glomerular basal de menos de 40 ml/min. Hubo una tasa mayor de eventos adversos serios, incluyendo neumonía, rechazo agudo, pérdida del injerto y muerte en el brazo de tratamiento con sirolimus (n = 60, mediana de tiempo post-transplante: 36 meses).

Sobredosis

– Síntomas: Hay una experiencia mínima en sobredosis. Un paciente experimentó un episodio de fibrilación auricular después de la ingestión de 150 mg del medicamento.
– Tratamiento: En todos los casos de sobredosis, deben iniciarse medidas de soporte generales. Basándose en la baja solubilidad acuosa y en la alta unión a los eritrocitos del sirolimus, se sospecha que no será dializable en una cantidad significativa.

Periodo de validez

Botella abierta: 30 días. En las jeringas dosificadoras 24 horas (a temperatura ambiente, pero sin sobrepasar los 25º C). Después de la dilución, la preparación debe usarse inmediatamente.

Precauciones especiales de conservación

Conservar a 2º C-8º C (en una nevera). Conservar en el envase original para protegerlo de la luz. Si es necesario, el paciente puede conservar las botellas a temperatura ambiente, hasta 25º C, por un corto período de tiempo (24 horas).

Instrucciones de uso y manipulación y eliminación

Vaciar la cantidad correcta desde la jeringa en un vaso de vidrio o plástico, no usar vasos de ningún otro material, con, al menos, 60 ml de agua o zumo de naranja. Para la dilución, no deben utilizarse otros líquidos, incluido el zumo de pomelo. Agitar vigorosamente y beber de una vez. Rellenar el recipiente con un volumen adicional (mínimo de 120 ml) de agua o zumo de naranja, agitar vigorosamente y beber de una vez.

Fecha de aprobación/revisión de la ficha

Abril de 2006.