Acción y mecanismo

La enfermedad de Fabry es un trastorno del almacenamiento de glicoesfingolípidos provocado por una actividad deficiente de la enzima lisosomial alfa-galactosidasa A, que se traduce en una acumulación de globotriaosilceramida (también denominada Gb3 o CTH), sustrato glicoesfingolípido de esta enzima.
Agalsidasa alfa cataliza la hidrólisis de Gb3 al separar un residuo de galactosa terminal de la molécula. Se ha demostrado que el tratamiento con esta enzima reduce la acumulación de Gb3 en muchos tipos de células, incluidas las endoteliales y parenquimales. Se ha producido agalsidasa alfa en una línea celular humana para lograr un perfil de glicosilación humano que puede influenciar la captación por los receptores manosa-6-fosfato en la superficie de las células diana de todo el organismo.

Farmacocinética

Tras una dosis intravenosa única de 0,2 mg/kg, la agalsidasa alfa tuvo un perfil bifásico de distribución y eliminación de la circulación. La vida media de eliminación de la proteína de la sangre fue aproximadamente de 108 ± 17 minutos. El aclaramiento plasmático fue aproximadamente de 193 ± 97 ml/minuto y el volumen de distribución fue aproximadamente el 17% del peso corporal. Tras seis meses de tratamiento con Replagal, 12 de los 28 pacientes presentaron una farmacocinética alterada que incluía un aumento aparente del aclaramiento. Estos cambios se asociaron al desarrollo de concentraciones reducidas de anticuerpos frente a agalsidasa alfa, pero no se observaron efectos clínicamente significativos en los pacientes estudiados.
La agalsidasa alfa es una proteína y, por tanto:
1) no se espera que se fije a proteínas.
2) se espera que la degradación metabólica siga las rutas de otras proteínas, es decir, hidrólisis peptídica.
3) no es probable que tenga interacciones con otros medicamentos.
Se considera que la eliminación renal de agalsidasa alfa es una ruta de aclaramiento secundaria, ya que los parámetros farmacocinéticos no se ven alterados por el deterioro de la función renal. Dado que se espera que el metabolismo se produzca por hidrólisis peptídica, no se cree que el deterioro de la función hepática influya en la farmacocinética de agalsidasa alfa de forma clínicamente significativa.

Indicaciones

– [ENFERMEDAD DE FABRY]: Terapia de sustitución enzimática a largo plazo en pacientes con diagnóstico confirmado de enfermedad de Fabry (deficiencia de alfa-galactosidasa A).

Posología

– Adultos, iv: 0,2 mg/kg de peso corporal en semanas alternas, por perfusión intravenosa durante 40 minutos.
– Niños: No se han realizado estudios en niños ni adolescentes (0-17 años) ni en pacientes de más de 65 años, por lo que, por el momento, no cabe recomendar ningún régimen de dosificación para estos pacientes, ya que aún no se han establecido la eficacia ni la seguridad.
– En pacientes con insuficiencia renal no es preciso ajustar la dosis.
– Instrucciones de uso y manipulación y eliminación:
1. Calcular la dosis y el número de viales de Replagal necesarios. Cada vial de Replagal contiene 3,5 mg de agalsidasa alfa.
2. Diluir el volumen total de concentrado de Replagal necesario en 100 ml de una solución de 9 mg/ml de cloruro sódico para perfusión (0,9%). Tome precauciones para garantizar la esterilidad de las soluciones preparadas, ya que Replagal no contiene ningún conservante ni agentes bacteriostáticos: deberá aplicarse una técnica aséptica. Una vez diluida, la solución debe mezclarse suavemente, sin agitarla.
3. La solución debe inspeccionarse visualmente para descartar la presencia de materia en partículas y decoloración antes de la administración.
4. Se administrará la solución para perfusión durante 40 minutos, utilizando una línea intravenosa con filtro incorporado. Puesto que no hay conservantes, se recomienda iniciar la administración lo antes posible, siempre en las 3 horas siguientes a la dilución.
5. No utilizar la misma línea intravenosa para la perfusión de Replagal y la perfusión concomitante de otros agentes.
6. Para un solo uso. La solución no utilizada y los residuos deben desecharse de acuerdo con las exigencias locales.
– Periodo de validez: 1 año.
Una vez diluido, el producto debe administrarse inmediatamente, en un máximo de 3 horas. Sin embargo, se ha demostrado la estabilidad química y física de la solución diluida durante 24 horas a 25 °C.

Contraindicaciones

Hipersensibilidad que suponga un riesgo para la vida (reacción anafiláctica) al principio activo o a cualquiera de los excipientes.

Precauciones

– Reacciones durante la perfusión: ha sido asociado con los efectos agudos y leves propios de las perfusiones durante la perfusión o en la hora siguiente aproximadamente en el 10% de los pacientes. Los síntomas más comunes han sido escalofríos y enrojecimiento facial. En general estos síntomas se han observado por primera vez en los 2-4 meses siguientes al inicio del tratamiento. Es muy probable que dichos efectos estén relacionados con la velocidad de perfusiónl, ya que la incidencia de reacciones a la perfusión fue notablemente superior cuando se redujo el tiempo de perfusión a 20 minutos. Si se producen reacciones agudas de carácter leve o moderado a la perfusión, debe buscarse de inmediato atención médica y aplicar las medidas oportunas. La perfusión puede interrumpirse temporalmente (de 5 a 10 minutos) hasta que los síntomas remitan, momento en que podrá reanudarse la perfusión. Los efectos leves y transitorios pueden no precisar tratamiento médico ni interrupción de la perfusión. Por otra parte, la administración previa de antihistamínicos y corticosteroides, generalmente orales, de 1 a 3 horas antes de la perfusión, ha evitado reacciones posteriores en aquellos casos en los que ha sido preciso un tratamiento sintomático.
– Reacciones de hipersensibilidad: Al igual que con cualquier producto con proteínas, es posible que se produzcan reacciones de hipersensibilidad de tipo alérgico. Si se producen reacciones anafilácticas o alérgicas graves, deberá estudiarse la interrupción inmediata de Replagal e iniciar un tratamiento adecuado. Deberán observarse las normas médicas en vigor para tratamientos de urgencia.
– Formación de anticuerpos: Al igual que ocurre con todos los productos farmacéuticos con proteínas, los pacientes pueden desarrollar anticuerpos a éstas. Se ha observado una respuesta de concentración reducida de anticuerpos aproximadamente en el 55% de los pacientes tratados con Replagal. Los anticuerpos parecen desarrollarse aproximadamente a los 3 meses de tratamiento. Al cabo de 12-18 meses de tratamiento, el 60% de los pacientes no presentan anticuerpos y más del 80% de los pacientes con resultado positivo de anticuerpos presentan pruebas del desarrollo de tolerancia inmunológica, basados en la reducción de la concentración de anticuerpos a lo largo del tiempo.

Interacciones

– No debe administrarse de forma concomitante con cloroquina, amiodarona, benoquina ni gentamicina, ya que estas sustancias pueden inhibir la actividad intracelular de a-galactosidasa.
– Puesto que alfa-galactosidasa A es una enzima, no es probable que sufra interacción con otros medicamentos mediada por el citocromo P450. En los estudios clínicos se administraron medicamentos para el dolor neuropático (como carbamacepina, fenitoína y gabapentina) de forma concomitante a la mayoría de los pacientes, sin ninguna prueba de interacción.

Embarazo

No se dispone de datos clínicos sobre embarazos en humanos. Los estudios en animales no muestran efectos tóxicos directos o indirectos sobre el embarazo o el desarrollo embrional/fetal cuando la exposición se produce durante la organogénesis. Evaluar riesgos/beneficios.

Lactancia

Se desconoce si se excreta en la leche humana. Precaución.

Efectos sobre la conducción

Tiene influencia escasa o nula sobre la capacidad para conducir o utilizar máquinas.

Reacciones adversas

Las reacciones adversas más frecuentemente señaladas estuvieron asociadas con las reacciones a la perfusión y se produjeron aproximadamente en el 10% de los pacientes tratados en los ensayos clínicos. La mayoría de las reacciones adversas fueron leves o moderadas y casi todos fueron coherentes con el curso natural de la enfermedad de Fabry.
– Trastornos psiquiátricos: Frecuentes: [INSOMNIO], [RONQUIDOS].
– Trastornos del sistema nervioso: Muy frecuentes: [NEURALGIA]. Frecuentes: [CEFALEA], [MAREO], [TEMBLOR], [PARESTESIA], [DISESTESIA], [DISFONIA].
– [TRASTORNOS DE LA VISION]: Frecuentes: visión anormal, [LAGRIMEO] anormal.
– Trastornos sensoriales especiales: Frecuentes: [TRASTORNOS DEL OLFATO], [TRASTORNOS DEL GUSTO].
– Trastornos cardiovasculares: Frecuentes: [HIPERTENSION ARTERIAL].
– Trastornos de la velocidad y el ritmo cardíacos: Frecuentes: [TAQUICARDIA], inversión de la onda T.
– [ENFERMEDADES VASCULARES] (extracardíacos): Frecuentes: [RUBORIZACION], trastorno vascular.
– Trastornos del sistema respiratorio: Frecuentes: tirantez en la garganta, [INSUFICIENCIA RESPIRATORIA], [HIPOXIA], [DISNEA],[TOS], [349;1], [FARINGITIS].
– Trastornos gastrointestinales: Muy frecuentes: [NAUSEAS]. Frecuentes: [DOLOR ABDOMINAL], [DIARREA], [VOMITOS].
– Trastornos de la piel y apéndices: Muy frecuentes: [ERUPCIONES EXANTEMATICAS], [ERITEMA], [ACNE]. Frecuentes: erupciones, [PRURITO], [SEQUEDAD DE PIEL], trastornos cutáneos.
– Trastornos metabólicos y nutricionales: Frecuentes: edema periorbital.
– Trastornos del sistema musculoesquelético: Frecuentes: [DOLOR OSTEOMUSCULAR], [MIALGIA], [DOLOR OSEO].
– En el organismo en conjunto, trastornos generales: Muy frecuentes: efectos relacionados con la perfusión (véase más adelante), [DOLOR PRECORDIAL], [ESCALOFRIOS], [FIEBRE], [ASTENIA], dolor de espalda, [HIPERSENSIBILIDAD AL CALOR]. Frecuentes: dolor, [GRIPALES, SINTOMAS], edema, [EDEMA MALEOLAR], alteración de la percepción de la temperatura.
En los ensayos clínicos previos a la aprobación, aproximadamente el 10% de los pacientes han experimentado algún efecto propio de la perfusión. Estos efectos se redujeron con el tiempo. Los síntomas incluyeron predominantemente escalofríos y enrojecimiento facial y algunos pacientes experimentaron cefalea, disnea, dolor abdominal, náuseas y dolor torácico. Estas reacciones no estuvieron acompañadas por alteraciones de las constantes vitales ni urticaria. Todos los síntomas se resolvieron con una intervención adecuada, como interrumpir la perfusión momentáneamente o terapia medicinal con antihistamínicos y corticosteroides.
Dada la escasa frecuencia de la enfermedad de Fabry y el número relativamente limitado de pacientes expuestos a agalsidasa alfa hasta la fecha, los profesionales de la asistencia sanitaria deben estar atentos a la aparición de los siguientes eventos adversos, observados en esta población de pacientes, que se consideraron no relacionados con agalsidasa alfa: ansiedad, broncospasmo, estreñimiento, disminución de audición, dispepsia, dolor de oídos, flatulencia, hipoestesia, dificultades para la concentración, contracciones musculares involuntarias, dolor de piernas, indisposición, melena, palpitaciones, púrpura, sinusitis, infecciones inespecíficas, infección de las vías respiratorias altas, retención de orina y vértigo.
Tras una terapia de 6 a 12 meses se señaló un incremento de la frecuencia de ciertos eventos que se consideraron no relacionados con el tratamiento. Ninguno de ellos se consideró grave y casi todos estuvieron relacionados con la enfermedad de Fabry, como trastornos gastrointestinales, alteración de la sensación térmica o intolerancia al calor y disnea. Entre los eventos que no se recogieron en los ensayos controlados con placebo pero que se observaron tras un tratamiento prolongado figura la [ASTENIA].