Acción y mecanismo

Asociación de estrógeno (estradiol) y progestágeno (dienogest).
Estradiol valerato: el estradiol valerato es un profármaco del estradiol. El estradiol es química y biológicamente idéntico al estradiol endógeno humano. Sustituye la pérdida de producción de estrógenos en mujeres postmenopáusicas y alivia los síntomas de la postmenopausia.
Dienogest: dienogest es un derivado de la nortestosterona, con una afinidad in vitro por el receptor de progesterona 10-30 veces menor que otros progestágenos sintéticos. Dienogest no tiene una actividad significativa androgénica, mineralocorticoide o glucocorticoide in vivo.
Puesto que el estradiol favorece el engrosamiento del endometrio, un aumento sin contrapartida del estradiol aumenta el riesgo de hiperplasia o cáncer endometrial; la asociación con dienogest disminuye el riesgo de hiperplasia endometrial.
Se trata de un medicamento de THS combinada para tratamiento continuo, que puede utilizarse para prevenir la hemorragia por deprivación regular que se produce durante el tratamiento secuencial o cíclico con THS. Esto se produce porque el uso de progestágenos a largo plazo lleva, en muchos casos, a la atrofia del endometrio. Sin embargo, la hemorragia por disrupción y el manchado son bastante normales durante los primeros meses de tratamiento y disminuyen con el paso del tiempo.
En estudios clínicos se observó un descenso del colesterol total y del unido a lipoproteínas de baja densidad, así como un ligero aumento en los triglicéridos con la adminstración del medicamento.

Farmacocinética

– Estradiol valerato:
Tras su administración oral, el estradiol valerato se absorbe completamente. La descomposición en estradiol y ácido valérico tiene lugar durante la absorción por la mucosa intestinal o durante el proceso de primer paso hepático. Esto da lugar a estradiol natural y a sus metabolitos, estrona y estriol. El ácido valérico sufre un metabolismo muy rápido. Tras su administración oral, el 3-6% de la dosis queda directamente biodisponible como estradiol.
Con la administración de 2 mg de valerato de estradiol se alcanzan niveles plasmáticos elevados a los 30-60 min. La Cmax se alcanza tras 2-10 h, con una relación de estrona/estradiol de 4:1.
La semivida plasmática del estradiol circulante es de aproximadamente 90 min. Sus metabolitos se excretan principalmente en la orina, y sólo alrededor del 10% se excreta en las heces.
Después de administraciones diarias repetidas, la concentración media mantenida (en estado de equilibrio) de estradiol es de aproximadamente 61 pg/mL. La Cmáx es 105 pg/ml y la concentración mínima (valle) es de 51 pg/ml.
– Dienogest:
Dienogest se absorbe de forma rápida y prácticamente completa, con una biodisponibilidad absoluta superior al 90%.
Las Cmax después de la administración oral se alcanzan después de 1-2 h.
Dienogest presenta una fijación a proteínas de aproximadamente el 90 %. No se fija a proteínas de transporte específicas como la SHBG y la CBG.
La semivida plasmática de dienogest oscila entre 6,5-12 h. Por tanto, dienogest se acumula de forma muy ligera tras tres ciclos de tratamiento (factor de acumulación basado en AUC (0-24h)=1,3). El aclaramiento total de dienogest tras la administración oral es de aproximadamente 3,2 l/h.
Aproximadamente el 86% de la dosis administrada se elimina en los 6 días siguientes a la ingesta, y aproximadamente el 60% en 24 h.
La farmacocinética de dienogest es proporcional a la dosis, dentro del rango de dosis de 1-8 mg. Tras la administración repetida una vez al día, se alcanza un nivel estable con la 3ª administración, con concentraciones medias de aproximadamente 26 ng/ml. La farmacocinética de dienogest tras la administración repetida puede predecirse a partir de la farmacocinética de una única dosis.
El metabolismo es mayoritariamente por hidroxilación y conjugación, con formación de metabolitos endocrinológicos inactivos. Estos metabolitos sufren aclaramiento plasmático rápido, de forma que en el plasma humano no se observan metabolitos importantes aparte del dienogest inalterado.

Indicaciones

– [MENOPAUSIA]: Terapia hormonal sustitutiva (THS), para los síntomas de la deficiencia de estrógenos en mujeres postmenopáusicas durante un año como mínimo y que aún tienen útero. La experiencia con el uso de este fármaco en mujeres mayores de 65 años es limitada.

Posología

Vía oral:
– Adultos: 1 comprimido/24 h durante ciclos de 28 días de tratamiento. El tratamiento es continuo, lo que significa que el siguiente envase se inicia inmediatamente, sin descansos.
– Inicio del tratamiento: En mujeres que no están recibiendo terapia hormonal sustitutiva o con terapia horrmonal sustitutiva combinada para tratamiento continuo, el tratamiento puede iniciarse en cualquier momento, el día que convenga. En mujeres con terapia hormonal sustitutiva para tratamiento secuencial, el tratamiento se iniciará el día después de terminar la pauta anterior.
– Olvido de la toma de un comprimido: tomarlo lo antes posible. Si han transcurrido más de 24 h, no necesita tomar un comprimido adicional: si se olvidan varios comprimidos, se puede producir una hemorragia.
– Normas para la correcta administración: los comprimidos recubiertos deben tragarse enteros, con algo de líquido. Tomar preferiblemente a la misma hora del día

Contraindicaciones

– Hemorragia vaginal: no diagnosticada.
– Cáncer de mama, procesos premalignos o enfermedades malignas: Sospecha o presencia de cáncer de mama o antecedentes del mismo, así como de procesos premalignos o enfermedades malignas si se ven influidas por los esteroides sexuales.
– Patología hepática aguda o crónica: o antecedentes de enfermedad hepática mientras las pruebas de función hepática no se normalicen – Tromboembolismo venoso activo confirmado (trombosis venosa profunda o embolia pulmonar): en los 2 últimos años.
– Antecedentes de tromboembolismo venoso recurrente o patología trombofílica conocida en una paciente aún no sometida a tratamiento anticoagulante.
– Episodio de tromboembolismo arterial activo o reciente.
– Hipertrigliceridemia grave.
– Hipersensibilidad conocida a las sustancias activas o a cualquiera de los excipientes.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con [INTOLERANCIA A LACTOSA] o [INTOLERANCIA A GALACTOSA], insuficiencia de lactasa de Lapp o malaabsorción de glucosa o galactosa, no deben tomar este medicamento.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene glucosa. Los pacientes con malaabsorción de glucosa o galactosa, no deben tomar este medicamento.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene sacarosa. Los pacientes con [INTOLERANCIA A FRUCTOSA] hereditaria, malaabsorción de glucosa o galactosa, o insuficiencia de sacarasa-isomaltasa, no deben tomar este medicamento.

Precauciones

– Antecedentes de tumores estrógeno-dependientes.
– Leiomioma, endometriosis, hiperplasia endometrial.
– Antecedentes o factores de riesgo de alteraciones tromboembólicas.
– [HIPERTENSION ARTERIAL].
– Alteraciones hepáticas (p. ej., porfiria, adenoma hepático) – Diabetes mellitus con afectación vascular.
– Colelitiasis.
– Otosclerosis.
– Migraña o cefalea (intensa).
– Patología mamaria benigna.
Si alguna de las circunstancias anteriores está presente, ha ocurrido previamente y/o se ha agravado durante el embarazo o durante una TSH previa, se deben ponderar los beneficios del tratamiento frente a los posibles riesgos. En estos casos, la paciente debe ser supervisada estrechamente. Hay que tener en cuenta que estas circunstancias pueden, en casos raros, recurrir o agravarse durante el tratamiento.
– Tromboembolismo venoso recurrente: el uso de TSH en pacientes con tromboembolimo venoso recurrente o trombofilia conocida en tratamiento con anticoagulantes requiere una valoración cuidadosa de la relación riesgo/beneficio. Los antecedentes personales o familiares importantes de tromboembolismo recurrente o aborto espontáneo recurrente deberían investigarse con objeto de excluir una predisposición trombofílica. Hasta un diagnóstico definitivo o el inicio del tratamiento anticoagulante, el uso de la THS debe considerarse contraindicado.
El riesgo de tromboembolismo venoso puede aumentar temporalmente con inmovilización prolongada, traumatismos importantes o cirugía mayor. Al igual que en todos los pacientes durante el postoperatorio, debe prestarse especial atención a las medidas profilácticas para evitar el tromboembolismo venoso tras la cirugía. En los casos en los que se prevé una inmovilización prolongada tras cirugía electiva (principalmente, abdominal u ortopédica en extremidades inferiores) debe considerarse la interrupción temporal de la THS 4-6 semanas antes si es posible.
Si se produce o se sospecha un tromboembolismo venosos después del inicio del tratamiento, éste debe suspenderse. Se debe advertir a las pacientes que comuniquen inmediatamente a su médico los posibles síntomas tromboembólicos (p. ej., hinchazón dolorosa de la pierna, dolor torácico repentino, disnea).
– Insuficiencia renal o cardiaca: se recomienda una observación cuidadosa debido a que los estrógenos pueden causar retención de líquidos. En caso de insuficiencia renal terminal se recomienda vigilancia estrecha para detectar cualquier incremento de los principios activos del medicamentoen la concentración sanguínea.
– Asma, epilepsia o diabetes mellitus que hayan empeorado durante el tratamiento: reconsiderar el tratamiento.
– Diabetes: En algunas pacientes en tratamiento con combinaciones de estrógenos/progestágenos se han observado en la sangre alteraciones en la tolerancia a la glucosa. Se recomienda una observación cuidadosa en estas pacientes.
– Patología de la vesícula biliar confirmada quirúrgicamente en mujeres postmenopáusicas que están recibiendo estrógenos se ha comunicado un incremento del riesgo.
– Hipertrigliceridemia familiar: en estos casos se han descrito casos raros de elevaciones masivas de los triglicéridos plasmáticos, que han conducido a pancreatitis y otras complicaciones.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene glucosa. La administración de cantidades superiores a 5 g diarios deberá ser tenida en cuenta en pacientes con diabetes mellitus.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene sacarosa. La administración de cantidades superiores a 5 g diarios deberá ser tenida en cuenta en pacientes con diabetes mellitus.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene lactosa. La ingesta de cantidades superiores a 5 g diarios deberá ser tenida en cuenta en pacientes con diabetes mellitus y con intolerancia a ciertos azúcares.

Advertencias/consejos

Antes de iniciar o de reiniciar un THS, debe realizarse una historia clínica personal y familiar completa, junto con una exploración general y ginecológica completa, que ha de guiarse por las contraindicaciones y advertencias de empleo. Antes de iniciar el tratamiento se debe descartar un posible embarazo. Durante el tratamiento se recomienda la realización de reconocimientos periódicos, cuya frecuencia y naturaleza se deben adaptar a cada paciente. En mujeres en tratamiento con una asociación de estrógenos y progestágenos se ha de realizar una cuidadosa valoración, a lo largo del tiempo, de la relación riesgo/beneficio.
Se deben realizar exploraciones regulares de las mamas y/o mamografías de acuerdo con las prácticas actualmente aceptadas para mujeres sanas, modificadas según las necesidades clínicas de cada persona.
Durante los primeros meses de tratamiento pueden producirse hemorragias por disrupción o manchados. Si persisten tras 2-3 meses y se consideran inaceptables, debe suspenderse el tratamiento. Debe estudiarse el motivo de la aparición de hemorragia irregular durante el tratamiento o de su mantenimiento una vez suspendido éste; puede estar indicada una biopsia endometrial.
Ocasionalmente puede aparecer cloasma, sobre todo en mujeres con antecedentes de cloasma gravídico. Las mujeres con tendencia al cloasma deben evitar la exposición al sol o la radiación ultravioleta mientras dure el tratamiento con THS.

Interacciones

– Inductores enzimáticos (p, ej., algunos antiepilépticos y antimicrobianos): el tratamiento conjunto a largo plazo puede aumentar el aclaramiento de las hormonas sexuales y reducir su eficacia clínica.
Se ha establecido la existencia de dichas propiedades inductoras de enzimas hepáticas con hidantoínas, barbitúricos, primidona, carbamazepina y rifampicina, y se sospecha con oxcarbazepina, topiramato, felbamato, griseofulvina y preparaciones de hierbas que contengan hierba de San Juan (Hypericum perforatum). Por lo general no se observa una inducción enzimática máxima antes de 2-3 semanas, pero puede mantenerse durante al menos 2 semanas tras la suspensión de la terapia farmacológica.
En casos raros, se ha observado una reducción de los niveles de estradiol con la administración concomitante de determinados antibióticos (p. ej., penicilinas y tetraciclina).
– Paracetamol: las sustancias que sufren una conjugación importante como por ejemplo el paracetamol, pueden aumentar la biodisponibilidad del estradiol mediante inhibición competitiva del sistema de conjugación durante la absorción.
– Alcohol: La ingestión aguda de alcohol durante el uso de THS puede provocar elevaciones en los niveles circulantes de estradiol.

Embarazo

Categoría X de la FDA (estradiol). No existen indicaciones para la terapia estrogénica durante el embarazo o el periodo postparto inmediato. La terapia estrogénica durante el embarazo se ha asociado con un aumento del riesgo de defectos congénitos en los órganos reporductivos del feto, y posiblemente otros defectos de nacimento. Los estudios en mujeres que recibieron dietilestilbestrol (otro estrógeno) durante el embarazo registraron que un aumento del riesgo de adenosis vaginal, displasia de células escamosas del cervix uterino y cáncer de células vaginales en etapas posteriores de la vida en la descendencia femenina. Algunos estudios han sugerido también una asociación entre exposición intrauterina a progestágenos en el primer trimestre del embarazo y anomalias genitales en fetos de ambos sexsos; aumento del riesgo de hipospadias en nacimientos masculinos y virilización de los genitales externos en fetos femeninos expuestos. Por otra parte, existen estudios epidemiológicos con anticonceptivos orales que sugieren que los estrógenos usados en solitario o asociados con progestágenos durante los primeros meses del embarazo, no provocan un aumento del riesgo teratogénicos. No hay datos clínicos disponibles sobre embarazos en los que haya habido exposición a esta combinación en particular. Antes de iniciar el tratamiento se debe descartar un posible embarazo. Si se produce un embarazo durante el tratamiento, éste debe suspenderse inmediatamente.

Lactancia

El estradiol se excreta en cantidades apreciables por la leche materna. La administración de estrógenos en madres lactantes se ha asociado con disminución de la cantidad de leche materna. Se desconoce si dienogest se excreta con la leche materna. A causa del potencial de serias reacciones adversas en el lactante, se recomienda suspender la lactancia materna o evitar la administración de este medicamento.

Niños

No procede.

Ancianos

La experiencia clínica en mujeres mayores de 65 años es limitada. Los ancianos presentan una mayor tendencia a la retención de líquidos producida por estrógenos, lo que puede redundar en complicaciones cardiovasculares. Se recomienda precaución y controles periódicos.

Reacciones adversas

Las reacciones adversas más frecuentemente descritas en ensayos clínicos con al menos seis ciclos de exposición a este medicamento en 1834 mujeres fueron: hemorragia por disrupción (24 %) y sensibilidad mamaria o dolor mamario (13 %).
– Sistema nervioso: frecuentes (> 1/100, < 1/10): Cefalea, migraña, mareo/fatiga, ansiedad, estado de ánimo depresivo. Infrecuentes (> 1/1000, < 1/100): Insomnio, nerviosismo.
– Sistema cardiovascular: frecuentes (> 1/100, < 1/10): Hipertensión, agravamiento de la hipertensión. Infrecuentes (> 1/1000, < 1/100): Tromboflebitis, trombosis venosa, dolor venoso, dolor en piernas.
– Aparato digestivo: frecuentes (> 1/100, < 1/10): Náuseas, dolor abdominal, diarrea, elevación de gamma GT. Infrecuentes (> 1/1000, < 1/100): Estreñimiento, meteorismo, gastritis.
– Piel y anejos cutáneos: Infrecuentes (> 1/1000, < 1/100): Sudación excesiva, exantema, eczema, dermatitis acneiforme, pérdida de cabello.
– Sistema reproductor y mama: frecuentes (> 1/100, < 1/10): Aumento del grosor endometrial, vulvovaginitis. Infrecuentes (> 1/1000, < 1/100): Cambios en la secreción vaginal, enfermedad fibroquística de la mama.
– Trastornos sistémicos: frecuentes (> 1/100, < 1/10): Sofocos. Infrecuentes (> 1/1000, < 1/100): Reacciones de hipersensibilidad.
– Otros: frecuentes (> 1/100, < 1/10): Cambios en el peso corporal, muguet. Infrecuentes (> 1/1000, < 1/100): Edema en extremidades inferiores, alteración de los lípidos sanguíneos, aumento de los niveles de glucosa en sangre, alteración de la líbido, calambres musculares, anemia.
Con este medicamento pueden esperarse las siguientes reacciones adversas de la THS, que han sido descritas como casos únicos en los estudios clínicos: dispepsia, palpitaciones, aumento del apetito, trastornos de la visión, depresión, infección fúngica, alteración de las enzimas hepáticas y aumento del tamaño de miomas uterinos.
Se han descrito otras reacciones adversas en relación con tratamientos con asociaciones de estrógenos y progestágenos:
– Neoplasias benignas y malignas, cáncer de endometrio.
– En casos excepcionales se han descrito eritema nodoso, eritema multiforme, cloasma y dermatitis hemorrágica (púrpura vascular) en mujeres tratadas con terapia hormonal sustitutiva.
– El tromboembolismo venoso, es decir, la trombosis venosa profunda pélvica o de extremidades inferiores y la embolia pulmonar, es más frecuente entre las usuarias de THS que entre las no usuarias.

Sobredosis

Los estudios de toxicidad aguda indicaron que incluso en el caso de ingesta inadvertida de un múltiplo de la dosis terapéutica no cabe esperar riesgo de toxicidad aguda. La sobredosis puede producir náuseas y vómitos y causar hemorragia por deprivación en algunas mujeres. No existe un antídoto específico.