Acción y mecanismo

Antiviral, activo frente a VIH. Abacavir es un análogo de nucleósido inhibidor de la transcriptasa inversa del VIH, lo cual da lugar a la terminación de la cadena y a la interrupción del ciclo de replicación viral.. Es un agente antiviral selectivo frente al VIH-1 y VIH-2, incluyendo aislados de VIH-1 con una sensibilidad reducida a zidovudina, lamivudina, zalzitabina, didanosina o nevirapina. Abacavir muestra sinergia in vitro en combinación con nevirapina y zidovudina. Ha demostrado ser aditivo en combinación con didanosina, zalzitabina, lamivudina y estavudina.
Se han seleccionado in vitro aislados de VIH-1 resistentes a abacavir y se han relacionado con cambios genotípicos específicos en los codones M184V, K65R, L74V y Y115F de la transcriptasa inversa (TI). La resistencia a abacavir se desarrolla relativamente despacio in vitro e in vivo, precisando múltiples mutaciones para alcanzar un incremento de ocho veces en la CI50 sobre el virus de tipo salvaje, el cual puede ser un nivel clínicamente importante. Los aislados resistentes a abacavir pueden mostrar también una sensibilidad reducida a lamivudina, zalzitabina y/o didanosina, pero permanecen sensibles a zidovudina y estavudina.
No es probable la aparición de resistencias cruzadas entre abacavir e inhibidores de la proteasa o inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos. Se ha demostrado una sensibilidad reducida a abacavir en aislados clínicos de pacientes con replicación viral no controlada tratados previamente con otros inhibidores análogos de nucleósidos y resistentes a ellos. No es probable que los aislados clínicos con tres o más mutaciones asociadas a análogos de nucleósidos inhibidores de la transcriptasa inversa sean sensibles a abacavir.

Farmacocinética

Vía oral:
– Absorción: Se absorbe bien y rápidamente tras la administración oral. La biodisponibilidad absoluta de abacavir oral en adultos es de un 83%. Tras la administración oral, la tmax es de alrededor de 1,5 horas para el comprimido y de 1,0 horas para la solución. No se han observado diferencias en el AUC entre el comprimido y la solución. A dosis terapéuticas (300 mg/12 horas), la Cmax en el estado de equilibrio de los comprimidos de abacavir es de, aproximadamente, 3 mcg/ml. El valor de Cmax para la solución oral es ligeramente más elevada que para el comprimido.
Alimentos: Los alimentos retrasaron la absorción y disminuyeron la Cmax, pero no afectaron las concentraciones globales en plasma (AUC). En consecuencia, abacavir puede tomarse con o sin alimentos.
– Distribución: El volumen de distribución aparente fue de 0,8 l/kg indicando que abacavir penetra libremente en los tejidos corporales. Estudios realizados en pacientes infectados por VIH han demostrado buena penetración de abacavir en el liquido cefalorraquídeo (LCR) con una razón LCR con respecto al AUC plasmática entre el 30 y el 44%. Se une sólo moderadamente (49%) a las proteínas del plasma humano a concentraciones terapéuticas.
– Metabolismo: Se metaboliza principalmente en el hígado excretándose aproximadamente un 2% de la dosis administrada por vía renal, como compuesto inalterado. Las principales vías metabólicas en el hombre son la de la alcohol deshidrogenasa y por glucuronidación para producir el ácido 5′-carboxílico y el 5′-glucurónido que representan alrededor del 66% de la dosis en la orina. El abacavir no presenta efectos sobre el citocromo P450.
– Eliminación: La eliminación de abacavir tiene lugar a través del metabolismo hepático con la posterior excreción de metabolitos principalmente en la orina. La semivida de eliminación es de, aproximadamente, 1,5 horas. Los metabolitos y el abacavir inalterado representan un 83% de la dosis administrada de abacavir en la orina, siendo el resto eliminado en heces.

Indicaciones

– [SIDA]: en terapia de combinación antirretroviral para el tratamiento de adultos infectados por el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH).
Nota: La demostración del beneficio del tratamiento con abacavir se basa principalmente en los resultados de los estudios realizados en pacientes no tratados previamente administrado en combinación con lamivudina y zidovudina.

Posología

Adultos, oral: 300 mg/12 h.
– Alteración renal: No es necesario ajustar la dosis. No obstante, se debe evitar la administración en pacientes con enfermedad renal en fase terminal.
– Alteración hepática: Abacavir se metaboliza principalmente en el hígado. No se requiere un ajuste de dosis de en pacientes con alteración hepática leve. Actualmente no se dispone de datos de apoyo sobre recomendaciones de dosis en pacientes con alteración hepática moderada, por lo que debe evitarse la administración en estos pacientes.
Ancianos: Actualmente no se dispone de datos farmacocinéticos en pacientes mayores de 65 años.
– Normas para la correcta administración: puede tomarse con o sin alimentos.

Contraindicaciones

– Hipersensibilidad conocida a abacavir o a cualquiera de los excipientes.
– Alteración hepática grave: se metaboliza en el hígado.
– [INSUFICIENCIA RENAL] terminal.

Precauciones

– [REACCIONES HIPERSENSIBILIDAD] Aproximadamente el 3% de los individuos que reciben abacavir desarrollan una reacción de hipersensibilidad; en alguno de estos casos la reacción representó un riesgo para la vida y produjo la muerte a pesar de las precauciones tomadas Veáse reacciones adversas). Se debe controlar estrechamente a los pacientes, especialmente durante los 2 primeros meses del tratamiento con abacavir, sometiéndolos a consulta cada dos semanas.
* Para evitar un retraso en el diagnóstico y disminuir el riesgo de aparición de una reacción de hipersensibilidad debe eviarse el uso de abacavir si no es posible descartar completamente que el paciente esté sufriendo una reacción de hipersensibilidad, incluso cuando otros diagnósticos alternativos (como enfermedades respiratorias, procesos gripales, gastroenteritis o reacciones a otros medicamentos) son igualmente factibles. Si se considera necesario reintroducir el fármaco, se hará en un hospital. Si se decide readministrar abavavir a un paciente que hubiera tenido uno sólo de los síntomas considerados clave en la reacción de hipersensibidad o sin síntomas previos de hipersensibilidad antes de la interrupción del tratamiento, ello deberá hacerse contando con asistencia médica disponible de forma inmediata.
* Es necesario tener un cuidado especial en aquellos pacientes que comienzan simultáneamente el tratamiento con abacavir y otros medicamentos que producen toxicidad cutánea (como los inhibidores de la trascriptasa inversa no nucleósidos). Esto se debe a que podría ser difícil diferenciar entre las erupciones inducidas por estos productos y las reacciones de hipersensibilidad relativas a abacavir.
* Los pacientes a los que se les diagnostique una reacción de hipersensibilidad estando en tratamiento, deben interrumpirlo inmediatamente.
Nunca se debe reiniciar el tratamiento con abacavir en pacientes que lo han interrumpido a causa de una reacción de hipersensibilidad. El reinicio del tratamiento conduce a que, en cuestión de horas, vuelvan a aparecer los síntomas. Esta recurrencia normalmente es más grave que en la presentación inicial, y puede incluir hipotensión con riesgo para la vida y muerte.
– [ACIDOSIS LACTICA]: Con el uso de análogos de nucleósidos se han comunicado casos de acidosis láctica (en ausencia de hipoxemia), a veces mortales normalmente asociada a hepatomegalia grave y esteatosis hepática. Se debe suspender el tratamiento con análogos de nucleósido si se elevan rápidamente los niveles de aminotransferasa, si aparece hepatomegalia progresiva o acidosis metabólica/láctica de etiología desconocida. La aparición de síntomas digestivos benignos como náuseas, vómitos y dolor abdominal, puede indicar el desarrollo de acidosis láctica. Se debe tener precaución al administrar análogos de nucleósidos a cualquier paciente (en especial a las mujeres con [OBESIDAD]) con [HEPATOMEGALIA], [HEPATITIS] u otros factores de riesgo conocidos de [HEPATOPATIA]. Debe realizarse un estrecho seguimiento de estos pacientes.
– [INSUFICIENCIA HEPATICA]

Advertencias/consejos

CONSEJOS AL PACIENTE:
– Siga exactamente el regimen posológico prescrito por su médico.
– Puede tomar el medicamento con o sin alimento.
– Puede producir reacciones de hipersensibilidad de consecuencias muy graves. Ante cualquier síntoma que sugiera una reacción de hipersensibilidad (fiebre, erupción cutánea, rigidez acusada, molestas gastrointestinales, dolor muscular), pongase en contacto con su médico o farmacéutico.
– No tome bebidas alcohólicas debido a que el alcohol aumenta la toxicidad del medicamento.
– Este medicamento no reduce el riesgo de transmisión de la enfermedad, por lo que debe realizar prácticas sexuales seguras: utilice preservativo.
CONSIDERACIONES ESPECIALES:
– Pegunte acerca de los medicamentos qué medicamentos toma y si es alérgico.
– Vigile posibles síntomas de reacciones de hipersensibilidad. Si se observa alguna reacción de hipersensibilidad, suspenda el tratamiento para siempre.
– Suspenda el tratamiento si se produce acidosis láctica, hepatomegalia o estatosis.
– En la prescripción de abacavir, es recomendable controlar o minimizar los diferentes factores de riesgo conocidos del riesgo de infarto de miocardio (consumo de tabaco, diabetes, hipertensión arterial e hipercolesterolemia).

Interacciones

Los ensayos clínicos realizados han demostrado que el abacavir no presenta interacción con inhibidores de la proteasa como amprenavir, lamivudina y zidovudina. Según el fabricante de la combinación lopinavir/ritonavir, existe un riesgo potencial de interacción, ya que ambos fármacos inducen la glucuronidación, por lo que potencialmente podrían reducir los niveles de abacavir, aunque no se ha podido demostrar.
– Inductores enzimáticos potentes (fenobarbital, fenitoína, rifampicina). La administración conjunta de abacavir con inductores enzimáticos potentes podría dar lugar a una reducción de los niveles orgánicos de abacavir, pudiendo conducir a una reducción de la actividad terapéutica del antirretroviral.
– Metadona. La administración conjunta de abacavir con metadona podría dar lugar a una reducción de los niveles orgánicos de metadona, pudiendo ser necesario un incremento posológico de la misma.

Embarazo

Categoría C de la FDA. Se ha demostrado que tiene lugar transferencia placentaria de abacavir y/o sus metabolitos relacionados en animales. En ratas, apareció toxicidad en el embrión en desarrollo y en el feto, pero no así en conejo. Estos hallazgos incluyeron disminución del peso corporal fetal, edema fetal y un incremento de las variaciones en el esqueleto/malformaciones, muertes intrauterinas prematuras y abortos. No se ha demostrado el uso seguro de abacavir en el embarazo humano. Se han descrito varios casos de acidosis láctica, en ocasiones fatal, en mujeres embarazadas tratadas con estavudina y didanosina. No obstante, en la actulidad no se dispone de información para decidir si el embarzao constituye un factor de riesgo adicional para la aparición de acidosis láctica. No se recomienda su uso en mujeres embarazadas.

Lactancia

Abacavir y sus metabolitos se excretan en la leche de ratas en periodo de lactancia. Es de esperar que éstos también se excreten en la leche humana, aunque ésto no ha sido confirmado. No se dispone de datos sobre la seguridad de abacavir cuando se administra a niños menores de tres meses. Por lo tanto, se recomienda que las madres no amamanten a sus hijos mientras estén en tratamiento con abacavir. Además, los profesionales sanitarios recomiendan que, cuando sea posible, las mujeres infectadas por el VIH no amamanten a sus hijos con el fin de evitar la transmisión del VIH.

Niños

Abacavir se absorbe bien y rapidamente a partir de una solución oral administrada a los niños. Los parámetros farmacocinéticos globales en niños son comparables a los de los adultos, con una variabilidad superior en las concentraciones plasmáticas. La dosis utilizada en niños de tres meses a 12 años en los ensayos clínicos fue de 8 mg/kg dos veces al día. No se dispone de datos de seguridad suficientes para recomendar el uso de abacavir en niños.

Ancianos

No se ha estudiado la farmacocinética de abacavir en pacientes mayores de 65 años.

Reacciones adversas

Las siguientes reacciones adversas, que aparecieron en más del 10% de los pacientes, probablemente están relacionadas con abacavir:
– [NAUSEAS], [VOMITOS], [LETARGO] y [ASTENIA]. Otras reacciones adversas normalmente comunicadas fueron [FIEBRE], [CEFALEA], [DIARREA] y [ANOREXIA]. En general, las reacciones adversas han sido pasajeras y no limitantes del tratamiento. La mayoría fueron de carácter leve o moderado.
– Con el uso de análogos de nucleósidos se han comunicado casos de [ACIDOSIS LACTICA], a veces mortales, normalmente asociada a [HEPATOMEGALIA] grave y esteatosis hepática. Se han descrito también casos de descompensación e [INSUFICIENCIA HEPATICA] grave (Child-Pugh > 6), en ocasiones fatal, en pacientes coinfectados con VIH y virus de hepatitis C, tratados con abacavir/lamivudina e interferón alfa.
– Hipersensibilidad: aproximadamente el 3% de los individuos que recibieron abacavir desarrollaron una [REACCIONES HIPERSENSIBILIDAD]. Esta hipersensibilidad se da sobre todo en pacientes de raza blanca o con recuento de linfocitos CD8 al iniciar el tratamiento mayor a 850 células/mcl. En alguno de estos casos la reacción representó un riesgo para la vida y produjo la muerte a pesar de las precauciones tomadas. Esta se caracteriza por la aparición de síntomas indicativos de que varios órganos/sistemas corporales se encuentran implicados. Casi todos los pacientes que desarrollen reacciones de hipersensibilidad presentarán fiebre y/o erupción (normalmente maculopapular o urticariforme) como parte del síndrome. Otros signos y síntomas observados con frecuencia incluyen síntomas gastrointestinales (náuseas, [VOMITOS], diarrea y [DOLOR ABDOMINAL]) y letargo o [MALESTAR GENERAL]. Han tenido lugar reacciones de hipersensibilidad sin erupción o fiebre. Otros signos y síntomas pueden incluir síntomas respiratorios ([DISNEA], [TOS], dificultad respiratoria), síntomas musculoesqueléticos ([MIALGIA], [DOLOR OSTEOMUSCULAR]), dolor de cabeza, [PARESTESIA] y [EDEMA]. Los hallazgos físicos pueden incluir [LINFADENOPATIA] y, ocasionalmente, lesiones de las membranas mucosas ([CONJUNTIVITIS] y [ULCERA BUCAL]) e [HIPOTENSION].
Las alteraciones de laboratorio que pueden acompañar la hipersensibilidad a abacavir incluyen elevación de las pruebas de la función hepática, creatina fosfoquinasa, creatinina o linfopenia. Se han comunicado fallo renal y anafilaxis en asociación con reacciones de hipersensibilidad. Inicialmente, se pensaba que algunos pacientes con reacciones de hipersensibilidad presentaban una infección vírica como un síndrome gripal, gastroenteritis o un síndrome respiratorio, por lo que los pacientes con estos síndromes deben ser estrechamente controlados.
Generalmente, los síntomas aparecieron en las primeras seis semanas (tiempo medio de aparición de 11 días) de tratamiento con abacavir, aunque estas reacciones pueden ocurrir en cualquier momento durante la terapia. Durante los dos primeros meses se requiere una estrecha supervisión médica, pasándose consulta cada dos semanas. No se han identificado factores de riesgo que puedan predecir la aparición o gravedad de la hipersensibilidad a abacavir. No obstante, es probable que el tratamiento intermitente pueda incrementar el riesgo de desarrollar sensibilización y, por lo tanto, de que tengan lugar reacciones de hipersensibilidad clínicamente significativas.
En consecuencia, se debe informar a los pacientes de la importancia de tomar abacavir de forma regular.
Los síntomas asociados a esta reacción de hipersensibilidad empeoran si continua el tratamiento y normalmente se resuelven al interrumpir el tratamiento.

Sobredosis

– Síntomas: Se han administrado dosis únicas de hasta 1200 mg y dosis diarias de hasta 1800 mg de abacavir a los pacientes en los estudios clínicos. No se comunicaron reacciones adversas inesperadas. Se desconocen los efectos de dosis mayores.
– Tratamiento: Si tiene lugar una sobredosis el paciente debe ser controlado para la detección de signos de toxicidad y aplicarse el tratamiento estándar de apoyo si es necesario. Se desconoce si abacavir puede eliminarse por diálisis peritoneal o hemodiálisis.