Acción y mecanismo

– [ANTIULCERA PEPTICA], [ANTISECRETOR GASTRICO], [INHIBIDOR DE LA BOMBA HIDROGENIONES/POTASIO]. El rabeprazol es un inhibidor específico de la bomba de protones ATPasa H+/K+ de la célula parietal gástrica, por lo que va a impedir la producción de ácido gástrico inducida tanto por acetilcolina, como por gastrina o histamina.
Es un profármaco que debe activarse en la luz de los canalículos secretores de dichas células para ser activo. Se comporta como una base débil, que tras su absorción, se distribuye por el organismo. Al llegar a las células parietales, en un medio extremadamente ácido, sufre una transposición molecular de Smiles, dando lugar a la forma activa, un derivado sulfonamido, totalmente hidrófilo, por lo que no puede acceder de nuevo al torrente sanguíneo y se acumula en estas células. La inhibición de la ATPasa se debe a la formación de puentes disulfuro con residuos de cisteína de la cadena alfa luminal de la bomba de protones. Esta inhibición es prácticamente irreversible, no competitiva y dosis dependiente.
La única forma que tiene la célula parietal de recuperar su actividad secretora es la síntesis de nuevas moléculas de la bomba, lo que supone un gran período de tiempo. Los efectos tardan en aparecer aproximadamente 1 hora y tienen una duración superior a 24 horas.

Farmacocinética

Vía oral:
El rabeprazol es un profármaco que a pH ácido, sufre una activación dando lugar a un derivado sulfonamido hidrófilo. Éste, al no absorberse, no va a presentar efectos terapéuticos. Por esta razón, se administra con recubrimiento entérico.
– Absorción: El rabeprazol es una base débil, que a pH fisiológico se absorbe intensa y rápidamente. La absorción tiene lugar en el intestino delgado, completándose usualmente, a las 2-5 horas, aunque el tiempo máximo se alcanza a las 3.5 horas tras administrar una dosis de 20 mg. La biodisponibilidad sistémica de una dosis oral de 20 mg es, aproximadamente, del 52%. El rabeprazol presenta un importante efecto de primer paso hepático, que parece no ser saturable, ya que no existe aumento de la biodisponibilidad con la administración repetida de rabeprazol.
Alimentos: La ingestión concomitante de alimentos no influye en la biodisponibilidad.
– Distribución: Presenta una intensa unión a proteínas plasmáticas (96.3%), sobre todo a la albúmina.
– Metabolismo: El rabeprazol sufre un intenso metabolismo en el hígado, a través del sistema citocromo P450, y sobre todo de su isoenzima específico CYP2C19 (S-mefenitoína-hidroxilasa) y en menor medida por el CYP3A4. El metabolismo da lugar a multitud de metabolitos, entre los que destacan el tioéter y el ácido carboxílico de rabeprazol. Otros minoritarios son la sulfona, el desmetil-tioéter y el conjugado con ácido mercaptúrico. Todos los metabolitos tienen una actividad farmacológica nula, a excepción del desmetil-rabeprazol, que presenta una actividad pequeña, aunque este metabolito no aparece en plasma.
– Eliminación: Alrededor del 90% de una dosis administrada por vía oral se excreta como metabolitos en orina (fundamentalmente el conjugado con ácido mercaptúrico y el ácido carboxílico de rabeprazol), y el resto en las heces, procedente principalmente de la secreción biliar. No se ha encontrado fármaco inalterado eliminado en orina. La semivida de eliminación plasmática es de 1 hora aproximadamente. El aclaramiento plasmático está entre 300-600 ml/minuto.
Farmacocinética en situaciones especiales:
– Insuficiencia hepática: En pacientes con una insuficiencia hepática leve o moderada, el área bajo la curva se ve duplicada y la semivida de eliminación se incrementa 2 ó 3 veces. El aclaramiento total disminuye más del 50% comparado con pacientes sanos. Sin embargo, el rabeprazol y sus metabolitos no han mostrado tendencia a acumularse cuando se administran una vez al día. Aunque no suele ser necesario un reajuste posológico, se recomienda mostrar especial atención en pacientes con insuficiencia hepática grave.
– Insuficiencia renal: En caso de insuficiencia renal grave (CLcr inferior a 30 ml/minuto), incluidos aquellos pacientes que requieran hemodiálisis, no se han observado diferencias significativas en los parámetros farmacocinéticos con respecto a pacientes sanos. El AUC y la Cmax fueron un 35% menores que en voluntarios sanos. Por su parte, la vida media fue de 0.95 horas durante la hemodiálisis y de 3.6 horas en postdiálisis.
– Ancianos. En pacientes ancianos, que reciben 20 mg de rabeprazol durante 7 días, se ha observado una duplicación del área bajo la curva, un aumento del 60% de la concentración máxima y un aumento del 30% de la semivida de eliminación, debido a la disminución de la funcionalidad hepática. No obstante, no suele ser necesario un reajuste posológico.
– Metabolizadores lentos. Del 1-3% de la población blanca (y hasta el 20% en asiáticos) carece de la isoenzima CYP2C19, y van a metabolizar por tanto lentamente el rabeprazol. Tras la administración de 20 mg/24 horas de rabeprazol durante 7 días se produjo un aumento del AUC y de la semivida de eliminación de 1.9 y 1.6 veces, aunque estos aumentos no suele tener repercusiones significativas y no es necesario por lo tanto realizar un reajuste posológico.

Indicaciones

– [ULCERA PEPTICA]: Tratamiento agudo de la [ULCERA GASTRICA] benigna, [ULCERA DUODENAL] o erosiones gastroduodenales.
– [ULCERA PEPTICA INDUCIDA POR AINES]. Tratamiento agudo de la úlcera péptica inducida por AINEs.
– [ENFERMEDAD POR REFLUJO GASTROESOFAGICO]. Tratamiento de la esofagitis por reflujo, tanto aguda como a largo plazo, de los síntomas severos de la enfermedad por reflujo no inflamatoria y de los síntomas leves que no respondan al tratamiento convencional.
– [INFECCION POR HELICOBACTER PYLORI]: Tratamiento erradicador de Helicobacter pylori en pacientes con úlceras asociadas a este microorganismo, asociado a antibacterianos adecuados.
– [SINDROME DE ZOLLINGER-ELLISON]. Tratamiento del síndrome de Zollinger-Ellison.

Posología

DOSIFICACIÓN:
– Adultos, oral:
* Úlcera duodenal: 20 mg/24 horas. Normalmente, se necesita un período de 4 semanas para lograr la cicatrización de las lesiones, aunque en algunas ocasiones pueden necesitarse hasta 8 semanas.
* Úlcera gástrica: 20 mg/24 horas. Normalmente, se necesita un período de 6 semanas para lograr la cicatrización de las lesiones, aunque en algunas ocasiones pueden necesitarse hasta 12 semanas.
* Úlcera péptica inducida por AINEs. 20 mg/24 horas. La duración del tratamiento dependerá de la localización de la úlcera (véase puntos anteriores).
* Esofagitis por reflujo: 20 mg/24 horas. Normalmente, se necesita un período de 4 semanas para lograr la cicatrización de las lesiones, aunque en algunas ocasiones pueden necesitarse hasta 8 semanas.
Tratamiento a largo plazo del reflujo gastroesofágico (mantenimiento de la ERGE): 10-20 mg/24 horas.
Tratamiento sintomático de la enfermedad por reflujo gastroesofágico moderada o muy grave (ERGE sintomática): 10 mg/24 horas en pacientes sin esofagitis. Si el control de los síntomas no se alcanza durante las 4 semanas de tratamiento el paciente deberá someterse a revisión. Una vez que los síntomas hayan desaparecido, el control de los mismos puede lograrse utilizando un régimen de dosificación “a demanda” de 10 mg/24 horas cuando sea necesario
* Erradicación de Helicobacter pylori en úlcera péptica: 20 mg de rabeprazol, 500 mg de claritromicina y 1 g de amoxicilina cada 12 horas, durante 7 días.
– Niños, oral: No se ha evaluado la seguridad y eficacia de este medicamento.
Posología en situaciones especiales:
– Insuficiencia hepática: No suele ser necesaria la realización de un reajuste posológico.
– Insuficiencia renal: No suele ser necesaria la realización de un reajuste posológico.
NORMAS PARA LA CORRECTA ADMINISTRACIÓN:
Se administrará preferiblemente en una sola toma, por las mañanas, con o sin alimentos, tragando los comprimidos enteros con un poco de agua o zumo. Si se necesita una segunda dosis, se administrará antes de la cena. Nunca se deben masticar, partir o triturar los comprimidos.

Contraindicaciones

– Hipersensibilidad a cualquier componente del medicamento.
– No debe administrarse en combinación con la asociación atazanavir+ritonavir por el riesgo de disminución de los niveles plasmáticos de atazanavir y pérdida de su eficacia que se ha registrado cuando esta asociación se administró conjuntamente con omeprazol.

Precauciones

– [INSUFICIENCIA HEPATICA]. Aunque parece ser que las modificaciones farmacocinéticas del rabeprazol en pacientes con insuficiencia hepática grave, no son lo suficientemente importantes como para realizar un reajuste posológico, se recomienda extremar las precauciones en estos pacientes, sobre todo cuando se prescriba rabeprazol por primera vez.
– [INSUFICIENCIA RENAL]. Aunque parece ser que las modificaciones farmacocinéticas del rabeprazol en pacientes con insuficiencia renal grave (Clcr menor a 30 ml/minuto), no son lo suficientemente importantes como para realizar un reajuste posológico, se recomienda extremar las precauciones en estos pacientes, sobre todo cuando se prescriba rabeprazol por primera vez.
– [CANCER DE ESTOMAGO], [CANCER DE ESOFAGO]. El rabeprazol podría disminuir el dolor gástrico, enmascarando los síntomas del carcinoma gástrico o esofágico. Si el paciente experimenta antes o durante el tratamiento síntomas como dispepsia, disfagia, sensación de saciedad, síntomas de hemorragia gástrica, como melena, hematemesis o anemia, o pérdida de peso injustificada, deberá excluirse la presencia de enfermedad maligna del esófago o estómago, mediante gastroscopia y biopsia de las lesiones.
Además se debe de tener en cuenta que en estudios con animales a dosis consideradas incluso normales, administradas durante largos períodos de tiempo (hasta 2 años) se han producido casos de carcinomas gástricos con células similares a las enterocromafines. Sin embargo, este efecto nunca se ha observado en humanos.

Advertencias/consejos

CONSEJOS AL PACIENTE:
– Se debe tomar el rabeprazol por la mañana, con o sin alimentos.
– Se debe ingerir los comprimidos enteros, sin masticarlos, partirlos ni pulverizarlos. Si el paciente presenta problemas para ingerir los comprimidos, puede dispersarlos en agua.
– Se recomienda tomar el medicamento por el período de tiempo que haya dispuesto el médico, aunque los síntomas remitan.
– Se debe consultar al médico si al cabo de varios días de tratamiento, los síntomas continúan o empeoran, notificando especialmente síntomas como sensación de saciedad, debilidad o pérdida de peso injustificada.
CONSIDERACIONES ESPECIALES:
– Si el paciente experimenta síntomas como dispepsia, disfagia, sensación de saciedad, síntomas de hemorragia gástrica, como melena, hematemesis o anemia, o pérdida de peso injustificada, se deberá descartar la existencia de carcinoma esofágico o gástrico antes de administrar este medicamento.
– En pacientes en tratamiento con digoxina, se recomienda monitorizar las concentraciones plasmáticas de ésta cuando se inicie y cuando se interrumpa un tratamiento con rabeprazol.
– Los pacientes sometidos a tratamientos de larga duración (particularmente aquellos que son tratados durante más de un año) deberían ser revisados regularmente.

Interacciones

– Antifúngicos azólicos (itraconazol, ketoconazol). El rabeprazol produce un aumento del pH gástrico, que podría disminuir la absorción de los antifúngicos azólicos, con el riesgo de la pérdida de eficacia terapéutica. Aunque es una interacción farmacocinética bien documentada, se desconoce la significancia clínica que puede tener.
– Digoxina. Se han descrito pequeños aumentos (22%) en el AUC de digoxina, tras su administración conjunta. Parece ser que los efectos podrían ser debidos a un aumento de la absorción intestinal de la digoxina, por el aumento del pH. Aunque apenas existen evidencias clínicas, se sugiere controlar al paciente, debido al estrecho margen terapéutico de la digoxina.
– Atazanavir: la administración conjunta de omeprazol con la asociación de antivirales (Atazanavir/Ritonavir) produjo en individuos sanos una reducción de la la AUC, Cmín y Cmáx de atazanavir del 76%, 78% y 72% respectivamente, probablemente debida a un aumento del pH gástrico inducido por el omeprazol. Se aconseja evitar la asociación de atazanavir con inhibidores de la bomba de protones.

Análisis clínicos

– Gastrina. En estudios clínicos, se ha comprobado que el rabeprazol produce un aumento de los niveles de gastrina durante las primeras 2-8 semanas, y posteriormente permanecieron estables. Los niveles de gastrina vuelven a sus límites normales al cabo de 1-2 semanas de suspender el tratamiento.
– Albúmina. Aumento en orina.
– Creatín-fosfokinasa. Aumento en plasma.
– Colesterol. Aumento en sangre.
– Triglicéridos. Aumento en sangre.
– Glucosa. Aumento en sangre.
– Transaminasas (GOT, GPT, GGT). Aumento en sangre.

Embarazo

Categoría B de la FDA. En estudios en animales, usando dosis muy superiores a las humanas, no se han comprobado daños en el feto producidos por el rabeprazol. Sin embargo, no existen ensayos controlados ni adecuados en seres humanos, por lo que no se recomienda el uso del rabeprazol en mujeres embarazadas a no ser que los beneficios superen a los posibles riesgos.

Lactancia

Se desconoce si el rabeprazol se excreta con la leche materna, pero en ensayos con animales, a dosis de 35 a 345 veces las usadas en humanos, se ha comprobado una disminución del peso de las crías. Se recomienda suspender la lactancia materna o evitar la administración de este medicamento mientras dure la misma.

Niños

No se ha evaluado la seguridad y eficacia del rabeprazol en niños y adolescentes menores de 18 años, por lo que no se recomienda el uso de este medicamento en este grupo de edad.

Ancianos

No se han encontrado problemas específicos en este grupo de edad. Sin embargo, en pacientes ancianos, el grado de funcionalidad hepática puede verse disminuido, con el consiguiente riesgo de acumulación del rabeprazol en sangre y la posible aparición de reacciones adversas. No suele ser necesario, sin embargo, un reajuste posológico en estos pacientes, a no ser que no toleren las dosis normales.

Reacciones adversas

El rabeprazol es bien tolerado y las reacciones adversas que puede producir son, por lo general, leves y reversibles. Se han registrado los siguientes efectos secundarios, si bien, en la gran mayoría de los casos, no se ha podido establecer una relación causal con el tratamiento con rabeprazol:
– Gastrointestinales: Puede aparecer frecuentemente (>5%) [DIARREA], [DOLOR ABDOMINAL], [NAUSEAS], [VOMITOS], [ESTREÑIMIENTO], [FLATULENCIA], [DISPEPSIA]. Más raramente (<1%), y en ocasiones no atribuibles al rabeprazol, han aparecido [HEMORRAGIA RECTAL], [MELENA], [ULCERA BUCAL], [ESTOMATITIS], [DISFAGIA], [GINGIVITIS], [COLITIS], [ESOFAGITIS], [GLOSITIS], [PANCREATITIS], [HEMORRAGIA DIGESTIVA].
– Hepáticas: El rabeprazol puede dar lugar en raras ocasiones (<1%) a [ICTERICIA], [ENCEFALOPATIA HEPATICA], [HEPATITIS], [COLELITIASIS], [COLECISTITIS], [INCREMENTO DE LOS VALORES DE TRANSAMINASAS].
– Neurológicas/psicológicas. Lo más común es la aparición de [CEFALEA] (2.4%), [MAREO] e [INSOMNIO] (2-5%), [VERTIGO] (1.5%) o [ASTENIA] (1-2%). También pueden aparecer [ALUCINACIONES], [DEPRESION], [CONFUSION], [NERVIOSISMO], [TEMBLOR], [SOMNOLENCIA], [VERTIGO], [NEURALGIA], [NEUROPATIA], [ANSIEDAD], [EXTRAPIRAMIDALES, SINTOMAS], aunque son mucho más raros (<1%).
– Cardiovasculares: Son raras (<1%) la aparición de dolor torácico tipo angina de pecho, [TAQUICARDIA], [BRADICARDIA], [PALPITACIONES], [HIPERTENSION ARTERIAL], [TROMBOFLEBITIS].
– Alérgicas/dermatológicas: Es rara (<1%) la presencia de [ERUPCIONES EXANTEMATICAS], [URTICARIA], [PRURITO]. Muchísimo más rara es la existencia de [PSORIASIS], infección por [HERPES ZOSTER], [SEQUEDAD DE PIEL].
– Genitourinarias: Muy raramente puede aparecer [CISTITIS], [HEMATURIA], [DISMENORREA], [DISURIA], [CALCULOS RENALES], [METRORRAGIA], [POLIURIA], [IMPOTENCIA SEXUAL], [LEUCORREA], [MENORRAGIA], [INCONTINENCIA URINARIA].
– Respiratorias: Son moderadamente frecuentes (2-5%) la existencia de [RINITIS], [FARINGITIS] o [TOS]. Son raras (<1%) la aparición de [DISNEA], [ASMA], [EPISTAXIS], [LARINGITIS], [APNEA].
– Osteomusculares: En raras ocasiones (<1%) puede aparecer [DOLOR OSEO], [CALAMBRES MUSCULARES], [MIALGIA], [DOLOR OSTEOMUSCULAR], [ARTRITIS], [ARTROSIS], [BURSITIS].
– Hematológicas: En ocasiones (<1%) puede generarse [LEUCOPENIA], [LINFADENOPATIA], [ANEMIA FERROPENICA], [PANCITOPENIA], [TROMBOPENIA], [EQUIMOSIS].
– Bioquímicas: Muy raramente (<1%) puede producirse [ALBUMINURIA], [INCREMENTO DE CREATIN FOSFOKINASA], [HIPERCOLESTEROLEMIA], [HIPERTRIGLICERIDEMIA], [HIPERGLUCEMIA], [HIPOPOTASEMIA], [HIPONATREMIA].
– Sensoriales: Muy raramente (<1%) pueden darse [CATARATAS], [AMBLIOPIA], [GLAUCOMA], [SEQUEDAD DE OJOS], [TRASTORNOS DE LA VISION], [VISION BORROSA], [DIPLOPIA], [DOLOR OCULAR], [SORDERA], [OTITIS MEDIA].
– Generales: Es frecuente la producción de [GRIPALES, SINTOMAS] (2-5%). Más rara (<1%) es la aparición de [EDEMA], [DESHIDRATACION].

Sobredosis

Síntomas: No hay datos todavía de sobredosis con rabeprazol. La administración de dosis de 80-120 mg/24 horas han sido bien toleradas.
Tratamiento: No existe un antídoto específico para el tratamiento de la sobredosis con rabeprazol. Como se une intensamente a proteínas plasmáticas, la hemodiálisis no es efectiva. El tratamiento debe ser sintomático.

Referencias bibliográficas

– AHFS Drug Information. American Society of Health-system Pharmacists, Bethesda. 44th Edition, 2002.
– British National Formulary. British Medical Association, London. 44th Edition, 2002.
– Drug Facts and Comparisons. Facts and Comparison, Saint Louis. 57th Edition, 2003.
– Ficha técnica, rabeprazol (Pariet, Janssen-Cilag, 2001).
– Micromedex.
– PDR. Thomson, Montvale. 57th Edition, 2003.

Fecha de aprobación/revisión de la ficha

Mayo de 2003.