Acción y mecanismo

– [ANTIDIABETICO ORAL], [ANTIHIPERGLUCEMIANTE]. La pioglitazona es un antidiabético oral del grupo de las glitazonas o tiazolidindionas. Parece ser que su efecto farmacológico se debe a su actividad como agonista selectivo de los receptores nucleares PPAR-gamma (receptor gamma activado por el proliferador de peroxisomas). La unión de la pioglitazona a estos receptores produce la expresión de genes que codifican proteínas que intervienen en la regulación del metabolismo de la glucosa y de los lípidos, como los transportadores Glut1 y Glut2, la lipoproteín-lipasa y otras. Mejora la sensibilidad de la insulina en tejidos insulino dependientes, sin aumentar sus niveles, por lo que no se asocia con hipoglucemia. Necesita de la presencia de la insulina para ser activa. Debido a que la pioglitazona estimula la transcripción génica, sus efectos tardan en aparecer unas 8 semanas. Es sinérgica con las sulfonilureas y con las biguanidas, debido a que sus mecanismos de acción son diferentes pero complementarios.

Farmacocinética

Vía oral:
– Absorción: La pioglitazona se absorbe rápidamente por vía oral, con una biodisponibilidad superior al 80%. La Cmax se alcanza al cabo de dos horas.
Alimentos: La administración de pioglitazona con alimentos retrasa la absorción, alcanzándose la Cmax a las 3-4 horas, pero no disminuye la fracción absorbida.
– Distribución: Tanto la pioglitazona como sus metabolitos se unen fuertemente a proteínas plasmáticas (>99%). Su Vd es de 0.25-0.63 l/kg.
– Metabolismo: La pioglitazona se metaboliza intensamente en el hígado por reacciones de hidroxilación catalizadas por las isoformas CYP2C8 y CYP3A4 del citocromo P450, y en menor medida por otras como CYP1A1. De los seis metabolitos descritos, tres son activos (M-II, M-III y M-IV). La pioglitazona y el metabolito M-III contribuyen de una forma similar a la eficacia, si se tiene en cuenta su actividad en cuanto a concentración y a unión a proteínas. Basándose en esto, el M-IV es aproximadamente tres veces más eficaz que la pioglitazona. La eficacia relativa del M-II es mínima.
– Eliminación: La pioglitazona se elimina fundamentalmente por metabolismo hepático. Los metabolitos se expulsan por heces (55%) y por orina (15-30%), apareciendo cantidades mínimas de fármaco inalterado en excretas. La semivida de eliminación de la pioglitazona es de 3-7 horas, y de sus metabolitos de 16-24 horas. Presenta un aclaramiento total de 5-7 l/hora.
Farmacocinética en situaciones especiales:
– Insuficiencia renal: Las concentraciones plasmáticas de pioglitazona y sus metabolitos son menores que en pacientes con funcionalidad renal normal, pero el aclaramiento es similar.
– Insuficiencia hepática: En pacientes con insuficiencia hepática de grado B o C de Child-Pugh, presentan concentraciones plasmáticas máximas de pioglitazona y sus metabolitos un 45% inferior a pacientes sanos. Sin embargo, no se observan diferencias en el AUC. Esta disminución de la concentración se debe a un aumento del Vd. Por lo tanto, existe una reducción del aclaramiento intrínseco y una mayor proporción de pioglitazona libre.

Indicaciones

– [DIABETES MELLITUS TIPO 2].
* En monoterapia. Tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2, especialmente en pacientes con sobrepeso, en los que la dieta y el ejercicio resulten insuficientes y en los que la metformina esté contraindicada.
* En doble terapia oral en combinación:
a) con metformina, especialmente en pacientes con sobrepeso, con control glucémico insuficiente a pesar de recibir la dosis máxima en monoterapia de metformina.
b) con sulfonilureas en pacientes en los que la metformina esté contraindicada o exista intolerancia, con control glucémico inadecuado con una sulfonilurea en monoterapia.
* En triple terapia oral en combinación con metformina y una sulfonilurea, especialmente en pacientes con sobrepeso, con control glucémico insuficiente a pesar de la doble terapia.
* En combinación con insulina para el tratamiento de pacientes con diabetes mellitus tipo 2 en los que el tratamiento con insulina no permite un control glucémico adecuado, y en los que no es apropiado el uso de metformina debido a contraindicaciones o intolerancia.

Posología

DOSIFICACIÓN:
– Adultos, oral: Se suele iniciar la terapia con 15-30 mg/24 horas. La dosis puede aumentarse hasta 45 mg/24 horas.
* Combinación con metformina: Se puede continuar con la dosis actual de metformina tras iniciar el tratamiento con pioglitazona.
* Combinación con sulfonilureas: Se puede continuar con la dosis actual de sulfonilurea después de empezar el tratamiento con pioglitazona. Si los pacientes experimentasen hipoglucemia, se recomienda disminuir la dosis de sulfonilurea.
* Combinación con insulina: se puede continuar con la dosis actual de insulina tras iniciar tratamiento con pioglitazona. Si los pacientes experimentan hipoglucemia, se debe disminuir la dosis de insulina.
– Niños, oral: No se ha evaluado la seguridad y eficacia de pioglitazona en niños y adolescentes menores de 18 años.
Posología en situaciones especiales: no se debe usar pioglitazona en pacientes con insuficiencia hepática.
NORMAS PARA LA CORRECTA ADMINISTRACIÓN:
Los comprimidos deben ingerirse en una única toma con un vaso de agua, con o sin alimentos.

Contraindicaciones

– Hipersensibilidad a cualquier componente del medicamento.
– Insuficiencia hepática grave o enfermedad hepática activa, incluida [HEPATITIS] o [CIRROSIS HEPATICA]. Se recomienda no iniciar un tratamiento con pioglitazona en pacientes con niveles de transaminasas superiores a 2.5 veces los niveles normales.
– Insuficiencia cardiaca grave, de clase I a IV de la NYHA. La pioglitazona puede producir retención de líquidos, con el consiguiente riesgo de empeorar la funcionalidad cardiaca.
– Insuficiencia renal grave (CLcr menor a 30 ml/minuto). No se ha evaluado la seguridad y eficacia en estos pacientes, lo que unido a un mayor riesgo de producir una insuficiencia renal hace que no sea aconsejable administrar pioglitazona en estos pacientes.
– Cetoacidosis diabética

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con [INTOLERANCIA A LACTOSA] o [INTOLERANCIA A GALACTOSA], insuficiencia de lactasa de Lapp o malaabsorción de glucosa o galactosa, no deben tomar este medicamento.

Precauciones

– [INSUFICIENCIA HEPATICA]. Se han descrito casos de disfunción hepatocelular, por esta razón, se recomienda realizar determinaciones periódicas de los enzimas hepáticos a los pacientes tratados con pioglitazona. No se debe empezar el tratamiento con pioglitazona en pacientes que presenten elevación de los enzimas hepáticos en su situación basal (ALT 2.5 veces por encima del límite superior) o evidencia de enfermedad hepática. Se debe suspender el tratamiento cuando se observen síntomas de ictericia.
– [INSUFICIENCIA CARDIACA] y en pacientes con retención de líquidos, como [EDEMA] o [HIPERTENSION ARTERIAL]. La pioglitazona puede dar lugar a retención de fluidos, con el consiguiente riesgo de producir una insuficiencia cardiaca, o empeorar una preexistente. Estos efectos aparecen fundamentalmente en pacientes ancianos, con historial de insuficiencia cardiaca o con insuficiencia renal leve. Se recomienda controlar la funcionalidad cardiaca en pacientes con insuficiencia cardiaca de grado I o II de la NYHA, o si aparecen síntomas de insuficiencia cardiaca, como aumento de peso injustificado, presencia de edema en los tobillos o dificultad para respirar. Se debe suspender el tratamiento si la funcionalidad cardiaca empeora. No se debe iniciar la terapia con pioglitazona en pacientes con insuficiencia cardiaca de grado III o IV.
Después de la comercialización se han descrito casos de insuficiencia cardíaca cuando se usó pioglitazona en combinación con insulina o en pacientes con historial de insuficiencia cardíaca; se debe controlar la aparición de signos y síntomas de insuficiencia cardiaca, ganacia de peso y edema en los pacientes cuando se utilice pioglitazona en combinación con insulina.
– [INSUFICIENCIA RENAL] leve o moderada (CLcr entre 30-90 ml/minuto). Es más frecuente que aparezca retención de líquidos y se produzca una insuficiencia cardiaca. Se recomienda vigilar la funcionalidad cardiaca en estos pacientes más estrechamente. No se ha evaluado la seguridad y eficacia en pacientes con insuficiencia renal severa (CLcr menor a 30 ml/minuto), por lo que no se recomienda su uso (Véase contraindicaciones).
– [OBESIDAD] o [SOBREPESO]. Se ha observado un aumento de peso dosis-dependiente, que puede ser debido a una acumulación de grasa, y en algunos casos, asociado a una retención de fluidos. En algunos pacientes el aumento de peso puede ser un síntoma de insuficiencia cardíaca, por tanto, se debe controlar cuidadosamente el peso.
– [ANEMIA]. La pioglitazona se ha asociado con reducciones dosis-dependientes de los niveles de hemoglobina, aunque parece ser debido a un fenómeno de hemodilución. No obstante, se recomienda controlar periódicamente el hemograma, especialmente en pacientes anémicos.
– [HIPOGLUCEMIA]. Como consecuencia de un aumento de la sensibilidad a la insulina, los pacientes que reciban pioglitazona en doble o triple terapia oral con una sulfonilurea o terapia combinada con insulina pueden tener riesgo de hipoglucemia dosis-dependiente, pudiendo ser necesaria una reducción de dosis de sulfonilurea o de insulina.
– Mujeres en edad fértil. En mujeres premenopáusicas diabéticas, es común la presencia de anovulación asociada a la resistencia de la insulina. Al administrar pioglitazona, y como consecuencia del aumento de la sensibilidad de la insulina, puede estimularse la ovulación, con el consiguiente riesgo de embarazo. La paciente deberá utilizar medios anticonceptivos si no desease quedarse embarazada, y si esto sucediese, se recomienda suspender la administración de pioglitazona (Véase embarazo).
– Los datos procedentes de ensayos clínicos controlados indican que existe un riesgo incrementado de [FRACTURA OSEA] en mujeres tratadas con pioglitazona.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene lactosa. La ingesta de cantidades superiores a 5 g diarios deberá ser tenida en cuenta en pacientes con diabetes mellitus y con intolerancia a ciertos azúcares.

Advertencias/consejos

CONSEJOS AL PACIENTE:
– Los pacientes deben continuar con su dieta habitual, con una distribución regular de la ingesta de glúcidos. En caso de sobrepeso, se debe continuar la dieta de restricción calórica.
– Se aconseja realizar ejercicio de forma moderada pero frecuente.
– Este medicamento se puede administrar con o sin alimentos en una única toma.
– Se debe avisar al médico si el paciente presenta náuseas o vómitos sin explicación, dolor abdominal, fatiga, anorexia, color oscuro de la orina o cualquier otro posible síntoma de daño hepático.
– Se debe notificar al médico cualquier síntoma de insuficiencia cardiaca, como aumento de peso excepcional, aparición de edemas en los tobillos o dificultad para respirar.
– Se debe acudir al médico si el paciente presenta síntomas de hiperglucemia (visión borrosa, cansancio, exceso de orina, náuseas) o de hipoglucemia (sudoración, nerviosismo, hambre, palpitaciones, alteraciones visuales).
– Se aconseja controlar periódicamente el peso del paciente, acudiendo al médico en caso de un aumento no justificado.
– La utilización de este medicamento podría aumentar el riesgo de embarazo si no se toman medidas anticonceptivas.
– Los efectos pueden tardar en aparecer hasta 3 semanas, por lo que no se debe modificar la posología ni mucho menos suspender el tratamiento sin prescripción médica.
CONSIDERACIONES ESPECIALES:
– Se deben controlar periódicamente los niveles de glucemia y de hemoglobina glicosilada para determinar la eficacia del tratamiento y su posible interacción con otros tratamientos del paciente.
– Se recomienda monitorizar los niveles de transaminasas al iniciar el tratamiento y cada dos meses, sobre todo en pacientes con niveles de transaminasas entre 1-2.5 veces los niveles normales. También se recomienda controlar los niveles enzimáticos en caso de presencia de síntomas de daño hepático.
– Se aconseja controlar la funcionalidad cardiaca periódicamente en pacientes con insuficiencia renal, historial de insuficiencia cardiaca o ancianos.
– Es aconsejable vigilar el peso del paciente.
– La pioglitazona no debe combinarse con insulina para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 debido al riesgo de insuficiencia cardiaca.
– Es común la presencia de anemia al iniciar el tratamiento o al aumentar la dosis, aunque suele ser debida a una hemodilución. No obstante, se aconseja controlar los niveles de hemoglobina periódicamente.
– Debe tenerse en cuenta el incremento de riesgo de fracturas óseas en las mujeres tratadas con pioglitazona o en las que se esté considerando el inicio de tratamiento con este principio activo. Se ha observado que la mayoría de estas fracturas óseas se presentan en extremidades, desconociéndose el mecanismo involucrado en este efecto. Además, este aumento en el número de fracturas óseas asociadas al tratamiento con este principio activo en relación con un comparador (placebo o tratamiento activo) sólo afecta a las mujeres sin que se observen estas diferencias entre los hombres.

Interacciones

La pioglitazona se metaboliza intensamente por las isoenzimas CYP2C8 y CYP3A4, por lo que cualquier fármaco que interaccione con dichas isoenzimas podría modificar los niveles de pioglitazona. Dos casos confirmados son:
– Gemfibrozilo: este inhibidor del isoenzima CYP2C8 parece producir un descenso en el metabolismo y por tanto, un incremento de los niveles de pioglitazona, con el consiguiente riesgo de hipoglucemia. Puede ser necesaria una reducción de la dosis de pioglitazona cuando se administre conjuntamente con gemfibrozilo. Monitorizar la glucemia.
– Rifampicina: por ser este antibiótico un inductor del isoenzima CYP2C8, si se administran juntos, parece producirse una reducción de los niveles de pioglitazona. Puede ser necesario aumentar la dosis de pioglitazona y monitorizar de forma estrecha la glucemia.
Otras interacciones son:
– Anticonceptivos orales. Otras glitazonas como la troglitazona han producido reducciones del 30% de las concentraciones plasmáticas de anticonceptivos orales, con el consiguiente riesgo de embarazo. No se ha evaluado la posible interacción entre los anticonceptivos y la pioglitazona, por lo que se recomienda extremar las precauciones.
– Glucosamina. Hay cierta controversia respecto al posible efecto de la glucosamina sobre el control de la glucemia y los hipoglucemiantes. Mientras que unos estudios afirman que la glucosamina podría reducir el efecto antidiabético (especialmente en pacientes que no presentan un buen control de la glucosa o en los que reciben insulina), otros afirman que no habría ninguna alteración clínicamente significativa. Se recomienda precaución y monitorizar la glucemia más frecuentemente de lo habitual.
– Insulina. La combinación de insulina con pioglitazona podría dar lugar a insuficiencia cardiaca, sobre todo en pacientes ancianos, tratados con dosis de pioglitazona superiores a 8 mg/24 horas o con una diabetes mellitus antigua. Se recomienda asociar con mucha precaución, y suspender la administración si se aprecian síntomas de insuficiencia cardiaca.
– Sulfonilureas. La pioglitazona no suele producir fenómenos de hipoglucemia por sí misma, pero éstos podrían aparecer en caso de combinación con sulfonilureas.
– Topiramato. Podrían reducirse los niveles plasmáticos del antidiabético. Se recomienda controlar periódicamente los niveles de glucemia al iniciar o terminar un tratamiento con topiramato, y vigilar el estado clínico del paciente, prestando especial atención a la aparición de síntomas de hiperglucemia (visión borrosa, cansancio, exceso de orina, náuseas).
– Fármacos con efectos hipoglucemiantes (beta-bloqueantes, IECA y otros antidiabéticos). Potenciación del efecto, con riesgo de hipoglucemias. Precaución y monitorizar glucemia. Si fuese necesario, puede tener que ajustarse la dosis del antidiabético durante el tratamiento concomitante y cuando éste se interrumpa.
– Fármacos con efectos hiperglucemiantes (diazóxido, caletcolaminas, estrógenos, isoniazida, fenitoína, fenotiazinas, nifedipino, corticosteroides y diuréticos tiazídicos). Disminución de la eficacia del antidiabético. Precaución y monitorizar glucemia. Si fuese necesario, puede tener que ajustarse la dosis del antidiabético durante el tratamiento concomitante y cuando éste se interrumpa.
– Alcohol. Debido a sus efectos hipoglucemiantes, puede potenciar los efectos del antidiabético, con riesgo de hipoglucemia. Se recomienda evitar la ingesta de bebidas alcohólicas.
Estudios han demostrado que la pioglitazona no afecta de forma relevante ni a la farmacocinética ni a la farmacodinamia de la digoxina, warfarina, fenprocumón ni metformina. La administración concomitante de pioglitazona con sulfonilureas no parece afectar a la farmacocinética de la sulfonilurea.

Análisis clínicos

– Creatín-fosfoquinasa. Elevación transitoria hasta 10 veces los valores normales, sin presentar síntomas.
– Hematocrito. Disminución fisiológica por hemodilución.
– Hemoglobina. Disminución fisiológica por hemodilución.
– Transaminasas. Aumento fisiológico en muy raras ocasiones.
– Triglicéridos. Disminución fisiológica.

Embarazo

Categoría C de la FDA. Los estudios realizados durante la organogénesis en ratas, utilizando dosis de hasta 80 mg/kg, o en conejos, administrando 160 mg/kg (17 y 40 veces las dosis terapéuticas máximas humanas recomendadas, respectivamente), no evidenciaron efectos teratogénicos. Se observó retraso en el parto y embriotoxicidad, con reducción del peso fetal, retraso en el desarrollo e incremento de las pérdidas postimplantación en ratas con dosis a partir de 10 veces las dosis terapéuticas máximas humanas recomendadas. Este hecho se atribuyó a la acción de la pioglitazona en la disminución de la hiperinsulinemia materna y en el aumento de la resistencia insulínica que se produce durante el embarazo, lo que conlleva una reducción de la disponibilidad de sustratos metabólicos para el crecimiento fetal. No se han realizado estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas, por lo que no se recomienda su uso.
Debido a los datos actuales que sugieren una relación entre los niveles anormales de glucosa y la aparición de malformaciones congénitas, se recomienda controlar los niveles séricos maternos de glucosa. El agente de elección para normalizar dichos niveles en estas pacientes es la insulina.

Lactancia

Se ignora si este medicamento es excretado en cantidades significativas con la leche materna, y si ello pudiese afectar al niño, aunque en animales de experimentación aparece en leche. Se recomienda suspender la lactancia materna o evitar la administración de este medicamento.

Niños

No se ha evaluado la seguridad y la eficacia en niños y menores de 18 años, por lo que no se recomienda su utilización.

Ancianos

En pacientes ancianos se ha observado mayor incidencia de insuficiencia cardiaca asociada al tratamiento con pioglitazona.

Reacciones adversas

La pioglitazona suele ser bien aceptada, apareciendo reacciones adversas en un 5% de los pacientes. Se pueden producir reacciones adversas:
– Hepáticas. Se han descrito casos puntuales (<0.001%) de [INCREMENTO DE LOS VALORES DE TRANSAMINASAS] e [INSUFICIENCIA HEPATICA]. Aunque en raros casos el desenlace de la insuficiencia ha sido fatal, no se ha establecido una relación causal.
– Cardiovasculares. Se han descrito casos puntuales (<0.001%) de [INSUFICIENCIA CARDIACA].
– Neurológicas/psicológicas. Es frecuente (1-10%) la presencia de [HIPOESTESIA]. Más rara (0.1-0.01%) es la aparición de [CEFALEA] o [INSOMNIO].
– Respiratorias. Es frecuente (1-10%) la presencia de [RESFRIADO COMUN]. Más rara (0.1-1%) es la presencia de [SINUSITIS] y [FARINGITIS].
– Osteomusculares. [MIALGIA]. [FRACTURA OSEA] Frecuente (2,6%), los datos procedentes de ensayos clínicos controlados (incluído el estudio PROactive) indican que existe un riesgo incrementado de fracturas óseas en mujeres tratadas con pioglitazona en relación con aquellas tratadas con un comparador (placebo o tratamiento activo).
– Oftálmicas. Es frecuente (1-10%) la presencia de [TRASTORNOS DE LA VISION], sobre todo al inicio del tratamiento, debido probablemente a alteraciones temporales de la turgencia y del índice refractario de las lentes oculares por la modificación de la glucemia plasmática. En estudios post-autorización se han descrito 36 casos de [EDEMA MACULAR] en pacientes tratados con pioglitazona. La información proporcionada por estos casos es limitada pero la aparación del edema macular pararece estar asociada a edema periférico en pacientes en un estadío avanzado de la enfermedad, y con enfermedad ocular previa.
– Metabólicas. Es muy rara (<0.01%) la aparición de [HIPOGLUCEMIA] cuando se utiliza en monoterapia, aunque podría aparecer con mayor frecuencia combinada con otros fármacos como sulfonilureas o metformina. Se han descrito casos ocasionales de empeoramiento de la diabetes. También puede aparecer frecuentemente (1-10%) [AUMENTO DE PESO] moderado, de entre 2-3 kg.
– Hematológicas. Se han descrito casos de [ANEMIA] con disminución de la hemoglobina (2-4%). Esta anemia ocurre en los tres primeros meses de tratamiento o al aumentar la dosis de pioglitazona, y suele estar asociada a una hemodilución.
– Generales. Es común la aparición de [EDEMA] (6-9%) en pacientes tratados con pioglitazona durante un período superior a un año, y sobre todo si se combina con metformina o sulfonilureas. Los edemas fueron leves o moderados y no supusieron la suspensión del tratamiento.

Sobredosis

Síntomas: Existen muy pocos datos sobre la sobredosis en seres humanos. Se ha descrito el caso de un paciente que tomó 120 mg/24 horas durante 4 días, y a continuación 180mg/7 días, sin presentar reacciones adversas.
Tratamiento: En caso de sobredosis se recomienda iniciar un tratamiento de soporte, de acuerdo con el estado clínico del enfermo.

Referencias bibliográficas

– AHFS Drug Information. American Society of Health-system Pharmacists, Bethesda. 44th Edition, 2002.
– British National Formulary. British Medical Association, London. 44th Edition, 2002.
– Drug Facts and Comparisons. Facts and Comparison, Saint Louis. 57th Edition, 2003.
– Ficha técnica, pioglitazona (Actos, Takeda Europe, 2005).
– Martindale. The Complete Drug Reference. Pharmaceutical Press, London. 33th Edition, 2002.
– Micromedex.
– PDR. Thomson, Montvale. 57th Edition, 2003.
– United States Pharmacopoeia, Dispensation Information. 14th Edition, 1994.

Fecha de aprobación/revisión de la ficha

Noviembre, 2004.

Acción y mecanismo

– [ANTIDIABETICO ORAL], [ANTIHIPERGLUCEMIANTE]. La pioglitazona es un antidiabético oral del grupo de las glitazonas o tiazolidindionas. Parece ser que su efecto farmacológico se debe a su actividad como agonista selectivo de los receptores nucleares PPAR-gamma (receptor gamma activado por el proliferador de peroxisomas). La unión de la pioglitazona a estos receptores produce la expresión de genes que codifican proteínas que intervienen en la regulación del metabolismo de la glucosa y de los lípidos, como los transportadores Glut1 y Glut2, la lipoproteín-lipasa y otras. Mejora la sensibilidad de la insulina en tejidos insulino dependientes, sin aumentar sus niveles, por lo que no se asocia con hipoglucemia. Necesita de la presencia de la insulina para ser activa. Debido a que la pioglitazona estimula la transcripción génica, sus efectos tardan en aparecer unas 8 semanas. Es sinérgica con las sulfonilureas y con las biguanidas, debido a que sus mecanismos de acción son diferentes pero complementarios.

Farmacocinética

Vía oral:
– Absorción: La pioglitazona se absorbe rápidamente por vía oral, con una biodisponibilidad superior al 80%. La Cmax se alcanza al cabo de dos horas.
Alimentos: La administración de pioglitazona con alimentos retrasa la absorción, alcanzándose la Cmax a las 3-4 horas, pero no disminuye la fracción absorbida.
– Distribución: Tanto la pioglitazona como sus metabolitos se unen fuertemente a proteínas plasmáticas (>99%). Su Vd es de 0.25-0.63 l/kg.
– Metabolismo: La pioglitazona se metaboliza intensamente en el hígado por reacciones de hidroxilación catalizadas por las isoformas CYP2C8 y CYP3A4 del citocromo P450, y en menor medida por otras como CYP1A1. De los seis metabolitos descritos, tres son activos (M-II, M-III y M-IV). La pioglitazona y el metabolito M-III contribuyen de una forma similar a la eficacia, si se tiene en cuenta su actividad en cuanto a concentración y a unión a proteínas. Basándose en esto, el M-IV es aproximadamente tres veces más eficaz que la pioglitazona. La eficacia relativa del M-II es mínima.
– Eliminación: La pioglitazona se elimina fundamentalmente por metabolismo hepático. Los metabolitos se expulsan por heces (55%) y por orina (15-30%), apareciendo cantidades mínimas de fármaco inalterado en excretas. La semivida de eliminación de la pioglitazona es de 3-7 horas, y de sus metabolitos de 16-24 horas. Presenta un aclaramiento total de 5-7 l/hora.
Farmacocinética en situaciones especiales:
– Insuficiencia renal: Las concentraciones plasmáticas de pioglitazona y sus metabolitos son menores que en pacientes con funcionalidad renal normal, pero el aclaramiento es similar.
– Insuficiencia hepática: En pacientes con insuficiencia hepática de grado B o C de Child-Pugh, presentan concentraciones plasmáticas máximas de pioglitazona y sus metabolitos un 45% inferior a pacientes sanos. Sin embargo, no se observan diferencias en el AUC. Esta disminución de la concentración se debe a un aumento del Vd. Por lo tanto, existe una reducción del aclaramiento intrínseco y una mayor proporción de pioglitazona libre.

Indicaciones

– [DIABETES MELLITUS TIPO 2].
* En monoterapia. Tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2, especialmente en pacientes con sobrepeso, en los que la dieta y el ejercicio resulten insuficientes y en los que la metformina esté contraindicada.
* En doble terapia oral en combinación:
a) con metformina, especialmente en pacientes con sobrepeso, con control glucémico insuficiente a pesar de recibir la dosis máxima en monoterapia de metformina.
b) con sulfonilureas en pacientes en los que la metformina esté contraindicada o exista intolerancia, con control glucémico inadecuado con una sulfonilurea en monoterapia.
* En triple terapia oral en combinación con metformina y una sulfonilurea, especialmente en pacientes con sobrepeso, con control glucémico insuficiente a pesar de la doble terapia.
* En combinación con insulina para el tratamiento de pacientes con diabetes mellitus tipo 2 en los que el tratamiento con insulina no permite un control glucémico adecuado, y en los que no es apropiado el uso de metformina debido a contraindicaciones o intolerancia.

Posología

DOSIFICACIÓN:
– Adultos, oral: Se suele iniciar la terapia con 15-30 mg/24 horas. La dosis puede aumentarse hasta 45 mg/24 horas.
* Combinación con metformina: Se puede continuar con la dosis actual de metformina tras iniciar el tratamiento con pioglitazona.
* Combinación con sulfonilureas: Se puede continuar con la dosis actual de sulfonilurea después de empezar el tratamiento con pioglitazona. Si los pacientes experimentasen hipoglucemia, se recomienda disminuir la dosis de sulfonilurea.
* Combinación con insulina: se puede continuar con la dosis actual de insulina tras iniciar tratamiento con pioglitazona. Si los pacientes experimentan hipoglucemia, se debe disminuir la dosis de insulina.
– Niños, oral: No se ha evaluado la seguridad y eficacia de pioglitazona en niños y adolescentes menores de 18 años.
Posología en situaciones especiales: no se debe usar pioglitazona en pacientes con insuficiencia hepática.
NORMAS PARA LA CORRECTA ADMINISTRACIÓN:
Los comprimidos deben ingerirse en una única toma con un vaso de agua, con o sin alimentos.

Contraindicaciones

– Hipersensibilidad a cualquier componente del medicamento.
– Insuficiencia hepática grave o enfermedad hepática activa, incluida [HEPATITIS] o [CIRROSIS HEPATICA]. Se recomienda no iniciar un tratamiento con pioglitazona en pacientes con niveles de transaminasas superiores a 2.5 veces los niveles normales.
– Insuficiencia cardiaca grave, de clase I a IV de la NYHA. La pioglitazona puede producir retención de líquidos, con el consiguiente riesgo de empeorar la funcionalidad cardiaca.
– Insuficiencia renal grave (CLcr menor a 30 ml/minuto). No se ha evaluado la seguridad y eficacia en estos pacientes, lo que unido a un mayor riesgo de producir una insuficiencia renal hace que no sea aconsejable administrar pioglitazona en estos pacientes.
– Cetoacidosis diabética

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con [INTOLERANCIA A LACTOSA] o [INTOLERANCIA A GALACTOSA], insuficiencia de lactasa de Lapp o malaabsorción de glucosa o galactosa, no deben tomar este medicamento.

Precauciones

– [INSUFICIENCIA HEPATICA]. Se han descrito casos de disfunción hepatocelular, por esta razón, se recomienda realizar determinaciones periódicas de los enzimas hepáticos a los pacientes tratados con pioglitazona. No se debe empezar el tratamiento con pioglitazona en pacientes que presenten elevación de los enzimas hepáticos en su situación basal (ALT 2.5 veces por encima del límite superior) o evidencia de enfermedad hepática. Se debe suspender el tratamiento cuando se observen síntomas de ictericia.
– [INSUFICIENCIA CARDIACA] y en pacientes con retención de líquidos, como [EDEMA] o [HIPERTENSION ARTERIAL]. La pioglitazona puede dar lugar a retención de fluidos, con el consiguiente riesgo de producir una insuficiencia cardiaca, o empeorar una preexistente. Estos efectos aparecen fundamentalmente en pacientes ancianos, con historial de insuficiencia cardiaca o con insuficiencia renal leve. Se recomienda controlar la funcionalidad cardiaca en pacientes con insuficiencia cardiaca de grado I o II de la NYHA, o si aparecen síntomas de insuficiencia cardiaca, como aumento de peso injustificado, presencia de edema en los tobillos o dificultad para respirar. Se debe suspender el tratamiento si la funcionalidad cardiaca empeora. No se debe iniciar la terapia con pioglitazona en pacientes con insuficiencia cardiaca de grado III o IV.
Después de la comercialización se han descrito casos de insuficiencia cardíaca cuando se usó pioglitazona en combinación con insulina o en pacientes con historial de insuficiencia cardíaca; se debe controlar la aparición de signos y síntomas de insuficiencia cardiaca, ganacia de peso y edema en los pacientes cuando se utilice pioglitazona en combinación con insulina.
– [INSUFICIENCIA RENAL] leve o moderada (CLcr entre 30-90 ml/minuto). Es más frecuente que aparezca retención de líquidos y se produzca una insuficiencia cardiaca. Se recomienda vigilar la funcionalidad cardiaca en estos pacientes más estrechamente. No se ha evaluado la seguridad y eficacia en pacientes con insuficiencia renal severa (CLcr menor a 30 ml/minuto), por lo que no se recomienda su uso (Véase contraindicaciones).
– [OBESIDAD] o [SOBREPESO]. Se ha observado un aumento de peso dosis-dependiente, que puede ser debido a una acumulación de grasa, y en algunos casos, asociado a una retención de fluidos. En algunos pacientes el aumento de peso puede ser un síntoma de insuficiencia cardíaca, por tanto, se debe controlar cuidadosamente el peso.
– [ANEMIA]. La pioglitazona se ha asociado con reducciones dosis-dependientes de los niveles de hemoglobina, aunque parece ser debido a un fenómeno de hemodilución. No obstante, se recomienda controlar periódicamente el hemograma, especialmente en pacientes anémicos.
– [HIPOGLUCEMIA]. Como consecuencia de un aumento de la sensibilidad a la insulina, los pacientes que reciban pioglitazona en doble o triple terapia oral con una sulfonilurea o terapia combinada con insulina pueden tener riesgo de hipoglucemia dosis-dependiente, pudiendo ser necesaria una reducción de dosis de sulfonilurea o de insulina.
– Mujeres en edad fértil. En mujeres premenopáusicas diabéticas, es común la presencia de anovulación asociada a la resistencia de la insulina. Al administrar pioglitazona, y como consecuencia del aumento de la sensibilidad de la insulina, puede estimularse la ovulación, con el consiguiente riesgo de embarazo. La paciente deberá utilizar medios anticonceptivos si no desease quedarse embarazada, y si esto sucediese, se recomienda suspender la administración de pioglitazona (Véase embarazo).
– Los datos procedentes de ensayos clínicos controlados indican que existe un riesgo incrementado de [FRACTURA OSEA] en mujeres tratadas con pioglitazona.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene lactosa. La ingesta de cantidades superiores a 5 g diarios deberá ser tenida en cuenta en pacientes con diabetes mellitus y con intolerancia a ciertos azúcares.

Advertencias/consejos

CONSEJOS AL PACIENTE:
– Los pacientes deben continuar con su dieta habitual, con una distribución regular de la ingesta de glúcidos. En caso de sobrepeso, se debe continuar la dieta de restricción calórica.
– Se aconseja realizar ejercicio de forma moderada pero frecuente.
– Este medicamento se puede administrar con o sin alimentos en una única toma.
– Se debe avisar al médico si el paciente presenta náuseas o vómitos sin explicación, dolor abdominal, fatiga, anorexia, color oscuro de la orina o cualquier otro posible síntoma de daño hepático.
– Se debe notificar al médico cualquier síntoma de insuficiencia cardiaca, como aumento de peso excepcional, aparición de edemas en los tobillos o dificultad para respirar.
– Se debe acudir al médico si el paciente presenta síntomas de hiperglucemia (visión borrosa, cansancio, exceso de orina, náuseas) o de hipoglucemia (sudoración, nerviosismo, hambre, palpitaciones, alteraciones visuales).
– Se aconseja controlar periódicamente el peso del paciente, acudiendo al médico en caso de un aumento no justificado.
– La utilización de este medicamento podría aumentar el riesgo de embarazo si no se toman medidas anticonceptivas.
– Los efectos pueden tardar en aparecer hasta 3 semanas, por lo que no se debe modificar la posología ni mucho menos suspender el tratamiento sin prescripción médica.
CONSIDERACIONES ESPECIALES:
– Se deben controlar periódicamente los niveles de glucemia y de hemoglobina glicosilada para determinar la eficacia del tratamiento y su posible interacción con otros tratamientos del paciente.
– Se recomienda monitorizar los niveles de transaminasas al iniciar el tratamiento y cada dos meses, sobre todo en pacientes con niveles de transaminasas entre 1-2.5 veces los niveles normales. También se recomienda controlar los niveles enzimáticos en caso de presencia de síntomas de daño hepático.
– Se aconseja controlar la funcionalidad cardiaca periódicamente en pacientes con insuficiencia renal, historial de insuficiencia cardiaca o ancianos.
– Es aconsejable vigilar el peso del paciente.
– La pioglitazona no debe combinarse con insulina para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 debido al riesgo de insuficiencia cardiaca.
– Es común la presencia de anemia al iniciar el tratamiento o al aumentar la dosis, aunque suele ser debida a una hemodilución. No obstante, se aconseja controlar los niveles de hemoglobina periódicamente.
– Debe tenerse en cuenta el incremento de riesgo de fracturas óseas en las mujeres tratadas con pioglitazona o en las que se esté considerando el inicio de tratamiento con este principio activo. Se ha observado que la mayoría de estas fracturas óseas se presentan en extremidades, desconociéndose el mecanismo involucrado en este efecto. Además, este aumento en el número de fracturas óseas asociadas al tratamiento con este principio activo en relación con un comparador (placebo o tratamiento activo) sólo afecta a las mujeres sin que se observen estas diferencias entre los hombres.

Interacciones

La pioglitazona se metaboliza intensamente por las isoenzimas CYP2C8 y CYP3A4, por lo que cualquier fármaco que interaccione con dichas isoenzimas podría modificar los niveles de pioglitazona. Dos casos confirmados son:
– Gemfibrozilo: este inhibidor del isoenzima CYP2C8 parece producir un descenso en el metabolismo y por tanto, un incremento de los niveles de pioglitazona, con el consiguiente riesgo de hipoglucemia. Puede ser necesaria una reducción de la dosis de pioglitazona cuando se administre conjuntamente con gemfibrozilo. Monitorizar la glucemia.
– Rifampicina: por ser este antibiótico un inductor del isoenzima CYP2C8, si se administran juntos, parece producirse una reducción de los niveles de pioglitazona. Puede ser necesario aumentar la dosis de pioglitazona y monitorizar de forma estrecha la glucemia.
Otras interacciones son:
– Anticonceptivos orales. Otras glitazonas como la troglitazona han producido reducciones del 30% de las concentraciones plasmáticas de anticonceptivos orales, con el consiguiente riesgo de embarazo. No se ha evaluado la posible interacción entre los anticonceptivos y la pioglitazona, por lo que se recomienda extremar las precauciones.
– Glucosamina. Hay cierta controversia respecto al posible efecto de la glucosamina sobre el control de la glucemia y los hipoglucemiantes. Mientras que unos estudios afirman que la glucosamina podría reducir el efecto antidiabético (especialmente en pacientes que no presentan un buen control de la glucosa o en los que reciben insulina), otros afirman que no habría ninguna alteración clínicamente significativa. Se recomienda precaución y monitorizar la glucemia más frecuentemente de lo habitual.
– Insulina. La combinación de insulina con pioglitazona podría dar lugar a insuficiencia cardiaca, sobre todo en pacientes ancianos, tratados con dosis de pioglitazona superiores a 8 mg/24 horas o con una diabetes mellitus antigua. Se recomienda asociar con mucha precaución, y suspender la administración si se aprecian síntomas de insuficiencia cardiaca.
– Sulfonilureas. La pioglitazona no suele producir fenómenos de hipoglucemia por sí misma, pero éstos podrían aparecer en caso de combinación con sulfonilureas.
– Topiramato. Podrían reducirse los niveles plasmáticos del antidiabético. Se recomienda controlar periódicamente los niveles de glucemia al iniciar o terminar un tratamiento con topiramato, y vigilar el estado clínico del paciente, prestando especial atención a la aparición de síntomas de hiperglucemia (visión borrosa, cansancio, exceso de orina, náuseas).
– Fármacos con efectos hipoglucemiantes (beta-bloqueantes, IECA y otros antidiabéticos). Potenciación del efecto, con riesgo de hipoglucemias. Precaución y monitorizar glucemia. Si fuese necesario, puede tener que ajustarse la dosis del antidiabético durante el tratamiento concomitante y cuando éste se interrumpa.
– Fármacos con efectos hiperglucemiantes (diazóxido, caletcolaminas, estrógenos, isoniazida, fenitoína, fenotiazinas, nifedipino, corticosteroides y diuréticos tiazídicos). Disminución de la eficacia del antidiabético. Precaución y monitorizar glucemia. Si fuese necesario, puede tener que ajustarse la dosis del antidiabético durante el tratamiento concomitante y cuando éste se interrumpa.
– Alcohol. Debido a sus efectos hipoglucemiantes, puede potenciar los efectos del antidiabético, con riesgo de hipoglucemia. Se recomienda evitar la ingesta de bebidas alcohólicas.
Estudios han demostrado que la pioglitazona no afecta de forma relevante ni a la farmacocinética ni a la farmacodinamia de la digoxina, warfarina, fenprocumón ni metformina. La administración concomitante de pioglitazona con sulfonilureas no parece afectar a la farmacocinética de la sulfonilurea.

Análisis clínicos

– Creatín-fosfoquinasa. Elevación transitoria hasta 10 veces los valores normales, sin presentar síntomas.
– Hematocrito. Disminución fisiológica por hemodilución.
– Hemoglobina. Disminución fisiológica por hemodilución.
– Transaminasas. Aumento fisiológico en muy raras ocasiones.
– Triglicéridos. Disminución fisiológica.

Embarazo

Categoría C de la FDA. Los estudios realizados durante la organogénesis en ratas, utilizando dosis de hasta 80 mg/kg, o en conejos, administrando 160 mg/kg (17 y 40 veces las dosis terapéuticas máximas humanas recomendadas, respectivamente), no evidenciaron efectos teratogénicos. Se observó retraso en el parto y embriotoxicidad, con reducción del peso fetal, retraso en el desarrollo e incremento de las pérdidas postimplantación en ratas con dosis a partir de 10 veces las dosis terapéuticas máximas humanas recomendadas. Este hecho se atribuyó a la acción de la pioglitazona en la disminución de la hiperinsulinemia materna y en el aumento de la resistencia insulínica que se produce durante el embarazo, lo que conlleva una reducción de la disponibilidad de sustratos metabólicos para el crecimiento fetal. No se han realizado estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas, por lo que no se recomienda su uso.
Debido a los datos actuales que sugieren una relación entre los niveles anormales de glucosa y la aparición de malformaciones congénitas, se recomienda controlar los niveles séricos maternos de glucosa. El agente de elección para normalizar dichos niveles en estas pacientes es la insulina.

Lactancia

Se ignora si este medicamento es excretado en cantidades significativas con la leche materna, y si ello pudiese afectar al niño, aunque en animales de experimentación aparece en leche. Se recomienda suspender la lactancia materna o evitar la administración de este medicamento.

Niños

No se ha evaluado la seguridad y la eficacia en niños y menores de 18 años, por lo que no se recomienda su utilización.

Ancianos

En pacientes ancianos se ha observado mayor incidencia de insuficiencia cardiaca asociada al tratamiento con pioglitazona.

Reacciones adversas

La pioglitazona suele ser bien aceptada, apareciendo reacciones adversas en un 5% de los pacientes. Se pueden producir reacciones adversas:
– Hepáticas. Se han descrito casos puntuales (<0.001%) de [INCREMENTO DE LOS VALORES DE TRANSAMINASAS] e [INSUFICIENCIA HEPATICA]. Aunque en raros casos el desenlace de la insuficiencia ha sido fatal, no se ha establecido una relación causal.
– Cardiovasculares. Se han descrito casos puntuales (<0.001%) de [INSUFICIENCIA CARDIACA].
– Neurológicas/psicológicas. Es frecuente (1-10%) la presencia de [HIPOESTESIA]. Más rara (0.1-0.01%) es la aparición de [CEFALEA] o [INSOMNIO].
– Respiratorias. Es frecuente (1-10%) la presencia de [RESFRIADO COMUN]. Más rara (0.1-1%) es la presencia de [SINUSITIS] y [FARINGITIS].
– Osteomusculares. [MIALGIA]. [FRACTURA OSEA] Frecuente (2,6%), los datos procedentes de ensayos clínicos controlados (incluído el estudio PROactive) indican que existe un riesgo incrementado de fracturas óseas en mujeres tratadas con pioglitazona en relación con aquellas tratadas con un comparador (placebo o tratamiento activo).
– Oftálmicas. Es frecuente (1-10%) la presencia de [TRASTORNOS DE LA VISION], sobre todo al inicio del tratamiento, debido probablemente a alteraciones temporales de la turgencia y del índice refractario de las lentes oculares por la modificación de la glucemia plasmática. En estudios post-autorización se han descrito 36 casos de [EDEMA MACULAR] en pacientes tratados con pioglitazona. La información proporcionada por estos casos es limitada pero la aparación del edema macular pararece estar asociada a edema periférico en pacientes en un estadío avanzado de la enfermedad, y con enfermedad ocular previa.
– Metabólicas. Es muy rara (<0.01%) la aparición de [HIPOGLUCEMIA] cuando se utiliza en monoterapia, aunque podría aparecer con mayor frecuencia combinada con otros fármacos como sulfonilureas o metformina. Se han descrito casos ocasionales de empeoramiento de la diabetes. También puede aparecer frecuentemente (1-10%) [AUMENTO DE PESO] moderado, de entre 2-3 kg.
– Hematológicas. Se han descrito casos de [ANEMIA] con disminución de la hemoglobina (2-4%). Esta anemia ocurre en los tres primeros meses de tratamiento o al aumentar la dosis de pioglitazona, y suele estar asociada a una hemodilución.
– Generales. Es común la aparición de [EDEMA] (6-9%) en pacientes tratados con pioglitazona durante un período superior a un año, y sobre todo si se combina con metformina o sulfonilureas. Los edemas fueron leves o moderados y no supusieron la suspensión del tratamiento.

Sobredosis

Síntomas: Existen muy pocos datos sobre la sobredosis en seres humanos. Se ha descrito el caso de un paciente que tomó 120 mg/24 horas durante 4 días, y a continuación 180mg/7 días, sin presentar reacciones adversas.
Tratamiento: En caso de sobredosis se recomienda iniciar un tratamiento de soporte, de acuerdo con el estado clínico del enfermo.

Referencias bibliográficas

– AHFS Drug Information. American Society of Health-system Pharmacists, Bethesda. 44th Edition, 2002.
– British National Formulary. British Medical Association, London. 44th Edition, 2002.
– Drug Facts and Comparisons. Facts and Comparison, Saint Louis. 57th Edition, 2003.
– Ficha técnica, pioglitazona (Actos, Takeda Europe, 2005).
– Martindale. The Complete Drug Reference. Pharmaceutical Press, London. 33th Edition, 2002.
– Micromedex.
– PDR. Thomson, Montvale. 57th Edition, 2003.
– United States Pharmacopoeia, Dispensation Information. 14th Edition, 1994.

Fecha de aprobación/revisión de la ficha

Noviembre, 2004.