Acción y mecanismo

Antiagregante plaquetario. El clorhidrato de tirofibán es un antagonista no peptídico del receptor GP IIb/IIIa, un importante receptor de superficie plaquetario implicado en la agregación plaquetaria. El fármaco evita que el fibrinógeno se una a los receptores GP IIb/IIIa, bloqueando con ello la agregación plaquetaria. El clorhidrato de tirofibán produce la inhibición de la función plaquetaria, lo cual se pone de manifiesto por su capacidad de inhibir ex vivo la agregación plaquetaria inducida por ADP y por un mayor tiempo de hemorragia (TH). La función plaquetaria regresa a sus valores basales en las 8 horas siguientes a la interrupción del tratamiento. El grado de inhibición es paralelo a la concentración plasmática del clorhidrato de tirofibán. En la población diana, la dosis recomendada en presencia de heparina no fraccionada y AAS produjo una inhibición mayor del 70 % (mediana del 89 %) de la agregación plaquetaria ex vivo inducida por ADP en el 93 % de los pacientes y una prolongación del tiempo de hemorragia, que se multiplicó por un factor de 2,9, durante la infusión. La inhibición se consiguió rápidamente con la infusión de carga de 30 minutos, y se mantuvo durante todo el periodo de infusión.

Farmacocinética

– Distribución: Tirofibán no se une de forma importante a las proteínas plasmáticas. El volumen de distribución es de unos 30 litros.
– Metabolismo: Los experimentos con 14C- tirofibán sugieren un escaso metabolismo.
– Eliminación: Después de la administración intravenosa de 14C- tirofibán a sujetos sanos, se recuperó en orina el 66% de la radiactividad y el 23 % en heces. El total de radiactividad recuperado fue del 91 %. La excreción renal y biliar contribuyen de forma importante a la eliminación de tirofibán. En sujetos sanos, el aclaramiento plasmático de tirofibán es aproximadamente de 250 ml/min, y el aclaramiento renal es un 39-69 % del aclaramiento plasmático. La semivida es de alrededor de 1,5 horas.
Farmacocinética en poblaciones especiales:
El aclaramiento de tirofibán es un 25 % menor en los pacientes ancianos (> 65 años) con enfermedad coronaria que en los pacientes más jóvenes (( 65 años).
– Enfermedad coronaria: en los pacientes con angina de pecho inestable o con IM sin onda Q se determinó un aclaramiento plasmático aproximadamente de 200 ml/min, con un aclaramiento renal del 39 % del aclaramiento plasmático. La semivida fue de unas 2 horas.
– Insuficiencia renal: En los pacientes con un aclaramiento de creatinina menor de 30 ml/min, incluidos los pacientes hemodializados, el aclaramiento plasmático de tirofibán se ve reducido en un grado clínicamente relevante (más del 50 %). Tirofibán se elimina por hemodiálisis.
– Insuficiencia hepática: No hay pruebas de una disminución clínicamente significativa en el aclaramiento plasmático de tirofibán en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada. No se dispone de datos en los pacientes con insuficiencia hepática severa.

Indicaciones

– [INFARTO AGUDO DE MIOCARDIO]: prevención del infarto de miocardio precoz en pacientes con angina inestable o infarto de miocardio sin onda Q cuyo último episodio de dolor torácico se ha producido en las últimas 12 horas y que presentan cambios en el ECG y/o aumento de las enzimas cardiacas. Los pacientes con más probabilidades de beneficiarse del tratamiento son los que presentan riesgo elevado de desarrollar un infarto de miocardio en los 3-4 días siguientes al inicio de los síntomas de angina aguda, incluidos, por ejemplo, los que tienen probabilidades de ser sometidos a una ACTP precoz. Está destinado a ser utilizado con ácido acetilsalicílico y heparina no fraccionada.

Posología

– Vía intravenosa: velocidad inicial de infusión de 0,4 mcg/kg/min durante 30 minutos. Al terminar la infusión inicial, debe continuarse a una velocidad de infusión de mantenimiento de 0,1 µg/kg/min. Debe administrarse con heparina no fraccionada (generalmente en embolada intravenosa de 5.000 unidades (U) simultáneamente con el inicio del tratamiento con clorhidrato de tirofibán, seguida de alrededor de 1.000 U/h, con ajuste en función del tiempo parcial de tromboplastina activada (TTPA), que debe ser alrededor del doble del valor normal) y AAS a menos que esté contraindicado.
– Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min): hay que reducir la dosis en un 50 %.
El tratamiento debe iniciarse de modo óptimo en las 12 horas siguientes al último episodio de angina. La duración recomendada debe ser de al menos 48 horas. Puede continuarse la infusión de clorhidrato de tirofibán y de heparina no fraccionada durante la angiografía coronaria, y debe mantenerse al menos durante 12 horas, y no más de 24 horas, después de la angioplastia/aterectomía. Una vez que el paciente esté clínicamente estable y el médico a cargo no tenga programado ningún procedimiento de intervención coronaria, debe suspenderse la infusión. La duración completa del tratamiento no debe exceder de 108 horas.
– Tratamiento concomitante (heparina no fraccionada y AAS): el tratamiento con heparina no fraccionada se inicia con una embolada intravenosa de 5.000 U, y continúa con una infusión de mantenimiento de 1.000 U/h. La dosis de heparina se titula para mantener un TTPA de alrededor del doble del valor normal.
A menos que esté contraindicado, todos los pacientes deben recibir AAS por vía oral antes de comenzar el tratamiento con clorhidrato de tirofibán. Esta medicación debe continuarse al menos mientras dure la infusión.
Si fuera preciso realizar una angioplastia (ACTP), debe interrumpirse la administración de heparina después de ella, y deben retirarse las cánulas una vez que la coagulación se haya normalizado, p. ej., cuando el tiempo de coagulación activada (TCA) sea menor de 180 segundos (generalmente 2-6 horas después de interrumpir el tratamiento con heparina).
Se proporciona la siguiente tabla como guía para el ajuste de la dosis en función del peso en pacientes con función renal normal:
Peso del paciente 30-37 kg: Vel. Infus carga de 30 minutos (ml/h): 16. Vel. Infu. mantenimiento (ml/h): 4.
38-45 kg: Vel. Infus carga de 30 minutos (ml/h): 20. Vel. Infu. Mantenimiento: (ml/h): 5.
46-54 kg: Vel. Infus carga de 30 minutos (ml/h): 24. Vel. Infu. Mantenimiento: (ml/h): 6.
55-62 kg: Vel. Infus carga de 30 minutos (ml/h): 28 . Vel. Infu. Mantenimiento: (ml/h): 7.
63-70 kg: Vel. Infus carga de 30 minutos (ml/h): 32 . Vel. Infu. Mantenimiento: (ml/h): 8.
71-79 kg: Vel. Infus carga de 30 minutos (ml/h): 36 .Vel. Infu. Mantenimiento: (ml/h): 9.
80-87 kg: Vel. Infus carga de 30 minutos (ml/h): 40 . Vel. Infu. Mantenimiento: (ml/h): 10.
88-95 kg: Vel. Infus carga de 30 minutos (ml/h): 44 . Vel. Infu. Mantenimiento: (ml/h): 11.
96-104 kg: Vel. Infus carga de 30 minutos (ml/h): 48. Vel. Infu. Mantenimiento: (ml/h): 12.
105-112 kg: Vel. Infus carga de 30 minutos (ml/h): 52. Vel. Infu. Mantenimiento: (ml/h): 13.
113-120 kg. Vel Infus carga de 30 minutos (ml/h): 56. Vel. Infu. Mantenimiento: (ml/h): 14
121-128 kg: Vel. Infus carga de 30 minutos (ml/h): 60. Vel. Infu. Mantenimiento: (ml/h): 15
– Normas para la correcta administración: Instrucciones de uso. No extraer la solución directamente del recipiente con una jeringa.
Indicaciones para el uso de los recipientes IntraVia (Marca registrada de Baxter).
Para abrir: Rasgar la bolsa laminada externa o la cubierta de plástico antipolvo de la parte inferior en la hendidura y extraer el recipiente IntraVia. Puede observarse cierta opacidad del plástico a causa de la absorción de humedad durante el proceso de esterilización. Esto es normal, y no influye en la calidad ni en la seguridad de la solución. La opacidad disminuirá gradualmente. Comprobar si existen microfugas comprimiendo firmemente la bolsa interior. Si se aprecian fugas, desechar la solución, ya que puede estar alterada la esterilidad.
No utilizar a menos que la solución esté transparente y el cierre intacto.
No añadir medicación suplementaria ni extraer directamente la solución de la bolsa con una jeringa.
PRECAUCIÓN: No utilizar recipientes de plástico en conexiones en serie, ya que puede causarse una embolia aérea a causa de la extracción de aire residual del recipiente primario antes de que se complete la administración del líquido del recipiente secundario.
Preparación para la administración:
1. Colgar el recipiente en el soporte.
2. Retirar el protector de plástico de la vía de salida en la parte inferior del recipiente.
3. Acoplar el equipo de administración. Consultar las instrucciones completas que acompañan al equipo.
Usar de acuerdo con la tabla de dosificación anterior.
Siempre que la solución y el envase lo permitan, los fármacos parenterales deben inspeccionarse para identificar la presencia de partículas visibles o de coloración antes de su uso.
Sólo debe administrarse por vía intravenosa y puede administrarse con heparina no fraccionada a través del mismo tubo de infusión.
Se recomienda administrar con un equipo de infusión calibrado utilizando material estéril.
Debe tenerse cuidado de no prolongar la infusión de la dosis inicial y de evitar errores de cálculo de las velocidades de infusiónpara la dosis de mantenimiento basándose en el peso del paciente.

Contraindicaciones

– Hipersensibilidad a uno de los componentes del preparado o historial de trombocitopenia durante la administración anterior de antagonistas de los receptores GP IIb/IIIa.
Dado que la inhibición de la agregación plaquetaria aumenta el riesgo de hemorragia, está contraindicado en los pacientes con:
– Antecedente de [ICTUS] en los 30 días previos o cualquier antecedente de ictus hemorrágico.
– Enfermedad intracraneal conocida (p. ej., [TUMOR CEREBRAL], [MALFORMACIONES ARTERIOVENOSAS], [ANEURISMA]).
– [HEMORRAGIA] activa o reciente (dentro de los 30 días previos al tratamiento) clínicamente relevante (p. ej., [HEMORRAGIA DIGESTIVA]).
– [HIPERTENSION ARTERIAL].
– [TRAUMATISMO] importante o intervención de [CIRUGIA] mayor en las últimas seis semanas.
– [TROMBOPENIA] (recuento plaquetario < 100.000/mm3) o alteraciones de la función plaquetaria.
– [ALTERACIONES DE LA COAGULACION] (p. ej., tiempo de protrombina > 1,3 veces de lo normal, o CIN (Cociente Internacional Normalizado) > 1,5).

Precauciones

No existe experiencia suficiente con el uso del clorhidrato de tirofibán en las enfermedades y procesos siguientes, pero se sospecha un aumento del riesgo de hemorragia. Por consiguiente, no se recomienda el clorhidrato de tirofibán en caso de:
– Reanimación cardiopulmonar traumática o prolongada, [BIOPSIA] de órganos o [LITOTRICIA] en las 2 últimas semanas.
– Traumatismo grave o cirugía mayor > 6 semanas pero < 3 meses antes.
– [ULCERA PEPTICA] activa en los 3 últimos meses.
– Hipertensión no controlada (> 180/110 mm Hg).
– [PERICARDITIS AGUDA].
– [VASCULITIS] o antecedentes de ella.
– Sospecha de [DISECCION AORTICA].
– [HEMORRAGIA RETINIANA].
– [MELENA] o [HEMATURIA].
– Tratamiento trombolítico concomitante o menos de 48 horas antes de la administración de clorhidrato de tirofibán.
– Hemorragias recientes clínicamente relevantes (menos de un año).
– Punción de un vaso no compresible en las 24 horas anteriores a la administración.
– [INSUFICIENCIA CARDIACA] aguda o crónica grave.
– [SHOCK CARDIOGENICO].
– [INSUFICIENCIA HEPATICA] leve o moderada.
– [INSUFICIENCIA RENAL]: dado que se elimina mayoritariamente por orina, puede ser necesario un ajuste de la posología al grado de funcionalismo renal.
– Recuento de plaquetas < 150.000/mm3, antecedentes de coagulopatía o alteración de la función plaquetaria o trombocitopenia.
– Concentración de hemoglobina inferior a 11 g/dl o hematocrito < 34 %.
– No existe experiencia terapéutica con clorhidrato de tirofibán en pacientes en los que está indicado tratamiento trombolítico (p. ej., [INFARTO AGUDO DE MIOCARDIO] transmural agudo con ondas Q patológicas nuevas o segmentos ST elevados o bloqueo de rama izquierdo en el ECG). En consecuencia, no se recomienda el uso de clorhidrato de tirofibán en estas circunstancias.
– La infusión debe interrumpirse inmediatamente si surgen circunstancias que exijan un tratamiento trombolítico (incluida una oclusión aguda durante la ACTP), o si el paciente debe someterse a una operación de injerto de derivación de arteria coronaria (IDAC) urgente o precisa una bomba de balón intraaórtica.
– Durante el tratamiento, hay que vigilar cuidadosamente a los pacientes en busca de posibles hemorragias. Si fuera necesario tratar una hemorragia, debe considerarse la suspensión del medicamento. En casos de hemorragia importante o incontrolable, debe suspenderse de inmediato la administración de clorhidrato de tirofibán.
Durante el tratamiento, hay un aumento significativo de las tasas de hemorragia, especialmente en la zona de la arteria femoral, donde se introduce la cánula del catéter. Hay que tener cuidado para asegurarse de que solamente se ha atravesado la pared anterior de la arteria femoral. Las cánulas arteriales pueden retirarse cuando la coagulación haya regresado a valores normales, p. ej., cuando el tiempo de coagulación activada (TCA) sea menor de 180 segundos (generalmente 2-6 horas después de interrumpir el tratamiento con heparina).
Después de retirar la cánula introductora, es preciso garantizar una hemostasia cuidadosa bajo observación estrecha.
Debe limitarse el número de punciones vasculares y de inyecciones intramusculares durante el tratamiento. Sólo debe establecerse un acceso intravenoso en zonas compresibles del cuerpo. Deben anotarse y vigilarse estrechamente todas las zonas de punción vascular. Es preciso considerar la idoneidad del uso de sondas urinarias, intubación nasotraqueal y sondas nasogástricas.
Deben determinarse el recuento plaquetario y los niveles de hemoglobina y hematócrito antes del tratamiento, así como en las 2-6 horas siguientes al inicio del tratamiento con él y al menos una vez al día después mientras dure dicho tratamiento (o más a menudo si hay signos de un descenso importante). Si el recuento plaquetario cae por debajo de 90.000/mm3, se realizarán más recuentos plaquetarios para excluir una pseudotrombocitopenia. Si se confirma una trombocitopenia, debe interrumpirse el tratamiento con clorhidrato de tirofibán y heparina. Hay que vigilar a los pacientes por si aparecen hemorragias, y tratarlas en caso necesario.
– No se recomienda la administración del medicamento solo sin heparina no fraccionada. La eficacia y la seguridad no se han investigado en combinación con heparinas de bajo peso molecular.

Interacciones

– Acido acetilsalicílico: la administración concomitante, aumenta la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por el adenosín difosfato (ADP) ex vivo en mayor grado que el ácido acetilsalicílico solo.
– Heparina no fraccionada: la administración concomitante de clorhidrato de tirofibán y heparina no fraccionada aumenta la prolongación del tiempo de hemorragia en mayor medida que la heparina no fraccionada por sí sola. Con el uso concomitante de clorhidrato de tirofibán, heparina no fraccionada y AAS se observó una mayor incidencia de hemorragia que cuando se administraron heparina no fraccionada y AAS juntas.
– Ticlopidina: la administración concomitante de clorhidrato de tirofibán (aproximadamente a la mitad de la dosis recomendada) y ticlopidina aumentó significativamente la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por colágeno y ADP. Se prolongó el tiempo de hemorragia, pero la administración conjunta de clorhidrato de tirofibán y ticlopidina no afectó adicionalmente al tiempo de hemorragia. La administración simultánea de ticlopidina no alteró la farmacocinética del clorhidrato de tirofibán.
– Warfarina: el uso concomitante de warfarina con clorhidrato de tirofibán más heparina se asoció a un aumento del riesgo de hemorragia.

Embarazo

Categoría B de la FDA. Los estudios en ratas y conejos, utilizando dosis 5 y 13 veces las dosis terapéuticas humanas respectivamente, no han registrado efectos adversos fetales. El tirofibán atraviesa la placenta en ratas y conejos. No hay estudios adecuados y bien controlados en humanos. El uso de este medicamento sólo se acepta en caso de ausencia de alternativas terapéuticas más seguras.

Lactancia

No se conoce si se excreta en la leche materna, pero se sabe que se excreta en la leche de la rata. Debido a los posibles efectos adversos sobre el niño lactante, se debe tomar la decisión de interrumpir la lactancia o la administración del fármaco, teniendo en cuenta la importancia de éste para la madre.

Niños

No existe experiencia terapéutica con tirofibán en niños, por lo que no se recomienda su uso pediátrico.

Ancianos

Los pacientes ancianos mostraron una mayor incidencia de complicaciones hemorrágicas que los más jóvenes. Por esta razón, debe administrarse con precaución en estos pacientes, y hay que vigilar cuidadosamente el efecto de la heparina.

Reacciones adversas

– Hemorragia: El sangrado es el acontecimiento adverso más frecuente relacionado causalmente con tirofiban (utilizado conjuntamente con heparina no fraccionada y AAS), generalmente de intensidad leve.
En el estudio PRISM-PLUS, la incidencia global de hemorragia mayor según los criterios TIMI (definida como una reducción de la hemoglobina > 50 g/l con o sin origen identificado, hemorragia intracraneal o taponamiento cardiaco) en los pacientes tratados con tirofiban en combinación con heparina no fue estadísticamente superior que en el grupo control. La incidencia de hemorragia mayor según los criterios TIMI fue del 1,4 % en el grupo de tirofiban en combinación con heparina y del 0,8 % en el grupo control (que recibió heparina). La incidencia de hemorragia menor según los criterios TIMI (definida como una reducción de la hemoglobina > 30 g/l con origen identificado, hematuria macroscópica espontánea, hematemesis o hemoptisis) fue del 10,5 % en el grupo de tirofiban en combinación con heparina y del 8,0 % en el grupo control. No hubo comunicaciones de hemorragia intracraneal en el grupo de tirofiban en combinación con heparina ni en el grupo control. La incidencia de hemorragia retroperitoneal comunicada en el grupo de tirofiban en combinación con heparina fue del nula y del 0,1 % en el grupo control. El porcentaje de pacientes que recibieron una transfusión (concentrado de hematíes, plasma fresco congelado, crioprecipitados en sangre entera o plaquetas) fue del 4,0 % en el grupo de tirofiban y del 2,8 % en el grupo control.
La administración de tirofiban con heparina no fraccionada y AAS se asoció con sangrado gastrointestinal, hemorroidal y postoperatorio, epistaxis, encías sangrantes o dermatorragia superficial, así como hemorragia por rebosamiento (hematoma) en las zonas de punción vascular (como en el caso de pruebas con catéter cardiaco), significativamente más a menudo que la administración de heparina no fraccionada y AAS solamente.
Reacciones adversas asociadas no hemorrágicas: asociadas con la administración concomitante de tirofiban y heparina, además del sangrado, fueron las náuseas (1,7 %), fiebre (1,5 %) y cefalea (1,1 %); la incidencia de estos tres acontecimientos en el grupo control fue del 1,4 %, 1,1 % y 1,2 %, respectivamente.
La incidencia de reacciones adversas no hemorrágicas fue mayor en las mujeres (en comparación con los varones) y los pacientes ancianos (en comparación con los pacientes más jóvenes). Sin embargo, las incidencias de reacciones adversas de tipo no hemorrágico en estos pacientes fueron comparables entre los grupos tratados con tirofiban más heparina y con heparina solamente.
Parámetros analíticos: Los cambios analíticos asociados más frecuentemente se relacionaron con el sangrado: disminución de la hemoglobina y hematocrito y una mayor ocurrencia de sangre oculta en orina y heces.
Ocasionalmente, se observó una caída aguda del recuento de plaquetas o trombocitopenia. En un 1.5% el recuento de plaquetas descendió por debajo de 90.000/mm3, y en un 0.3% cayó por debajo de 50.000/mm3 fue del 0,3 %. Estos descensos fueron reversibles al interrumpir el tratamiento. Se han observado descensos plaquetarios agudos y graves en pacientes sin historia previa de trombocitopenia después de la readministración de antagonistas del receptor GP IIb/IIIa.
– Se han comunicado de modo poco frecuente las siguientes reacciones adversas adicionales en la experiencia tras la comercialización; éstas proceden de informes espontáneos, por lo que las incidencias precisas no se pueden determinar:
– Sangrado: sangrado intracraneal, sangrado retroperitoneal, hemopericárdico, hemorragia pulmonar (alveolar) y hematoma epidural en la región medular. Raramente se han comunicado hemorragias fatales; Sistémicas: descensos agudos y/o graves (<20.000/mm3) en el recuento plaquetario que pueden asociarse a escalofríos, fiebre en grado bajo o complicaciones hemorrágicas.
Hipersensibilidad: reacciones alérgicas graves (p. ej. broncoespasmo, urticaria) incluyendo reacciones anafilácticas. Los casos comunicados han ocurrido durante el tratamiento inicial (también en el primer día) y durante la readministración de tirofibán. Algunos casos se han asociado con severa trombocitopenia (recuentos plaquetarios < 10.000mm3).

Sobredosis

Durante los ensayos clínicos se produjeron algunos casos de sobredosis inadvertida con clorhidrato de tirofibán, con dosis hasta 50 (g/kg en una embolada de 3 minutos o de 1,2 (g/kg/min como infusión inicial. También se ha producido sobredosis con dosis hasta 1,47 (g/kg/min como velocidad de infusión de mantenimiento.
El síntoma de sobredosis comunicado con mayor frecuencia fue el sangrado, generalmente de mucosas o localizado en la zona de punción arterial para cateterismos cardiacos, aunque también se comunicaron casos aislados de hemorragias intracraneales y sangrados retroperitoneal.
Tratamiento: la sobredosis con clorhidrato de tirofibán se debería tratar de acuerdo con la situación del paciente y la valoración del médico responsable. Si es preciso tratar la hemorragia, se debe interrumpir la infusión. También se deben tomar en consideración las transfusiones de sangre y/o trombocitos. Se puede eliminar mediante hemodiálisis.