Acción y mecanismo

Antigotoso. Alopurinol y su principal metabolito, oxipurinol (aloxantina), disminuyen el nivel del ácido úrico en plasma y en orina por inhibición de la xantina oxidasa, enzima que cataliza la oxidación de la hipoxantina a xantina y de xantina a ácido úrico. Además de inhibir el catabolismo de purinas, en algunos pero no en todos los pacientes con hiperuricemia, reduce la biosíntesis de novo de purina por retroinhibición de ipoxantinguanin-fosforribosil-transferasa. Otros metabolitos de alopurinol incluyen alopurinol-ribósido y oxipurinol-7-ribósido.

Farmacocinética

– Absorción: Alopurinol es activo cuando se administra por vía oral absorbiéndose rápidamente a
través del tracto gastrointestinal superior. En algunos estudios se ha detectado alopurinol en sangre 30-60 minutos después de su administración. La biodisponibilidad varían entre 67% y el 90%. Los niveles plasmáticos máximos de oxipurinol generalmente aparecen 1,5 horas después de la administración de alopurinol por vía oral, pero disminuyen rápidamente y apenas pueden detectarse al cabo de seis
horas. Los niveles plasmáticos máximos de oxipurinol generalmente aparecen 3-5 horas
después de la administración por vía oral de alopurinol y se mantienen mucho más.
– Distribución: Alopurinol apenas se une a proteínas plasmáticas. El volumen de distribución aparente de alopurinol es de aproximadamente 1,6 l/Kg, lo cual sugiere una captación relativamente alta por los tejidos. No se han recogido las concentraciones tisulares de alopurinol en humanos, pero es probable que alopurinol y oxipurinol estén presentes a las concentraciones más altas en el hígado y en la mucosa intestinal donde la actividad de la xantina oxidasa es elevada.

– Eliminación: Aproximadamente un 20 % de alopurinol ingerido se excreta por heces. La eliminación de alopurinol tiene lugar principalmente por conversión metabólica a oxipurinol mediante la xantina oxidasa y aldehído oxidasa, excretándose menos de un 10% del fármaco inalterado en orina.
Oxipurinol se elimina inalterado por orina pero presenta una prolongada semivida de eliminación ya que sufre reabsorción tubular. Los valores registrados para la semivida de eliminación oscilan entre 13,6 y 29 horas. Las grandes discrepancias en estos valores pueden deberse a variaciones en el diseño del estudio y/o aclaramiento de creatinina en los pacientes.
Alopurinol presenta una semivida plasmática de 1 a 2 horas. Oxipurinol es un inhibidor menos potente de la xantina oxidasa que alopurinol, pero la semivida plasmática de alopurinol es bastante más prolongada oscilando entre 13 y 30 horas en el hombre. Por lo tanto, se mantiene la inhibición eficaz de la xantina oxidasa
durante un periodo de 24 horas con una sola dosis diaria de Alopurinol.
Los pacientes con función renal normal acumularán gradualmente oxipurinol hasta que se alcance la
concentración en estado de equilibrio. Tales pacientes, tomando 300 mg de alopurinol al día presentarán generalmente concentraciones plasmáticas de oxipurinol de 5-10 mg/litro.
– Insuficiencia renal: El aclaramiento de alopurinol y oxipurinol está muy reducido en pacientes con escasa
función renal, lo que conduce a niveles plasmáticos más elevados en tratamiento crónico. Los pacientes con alteración renal con valores de aclaramiento entre 10-20 ml/min. mostraron concentraciones plasmáticas de oxipurinol de, aproximadamente, 30 g/l tras tratamiento prolongado con 300 mg de alopurinol al día. Esta es la
concentración que se alcanzaría con dosis de 600 mg/dia en pacientes con función renal normal. En consecuencia, se requiere una reducción de dosis de Alopurinol en pacientes con insuficiencia renal.
– Ancianos: No es probable que se altere la cinética del fármaco si no es por deterioro de la función renal.

Indicaciones

Tratamiento de las manifestaciones clínicas de depósito de ácido úrico/uratos que se producen en:
– [GOTA] idiopática.
– [CALCULOS RENALES] por ácido úrico.
– [NEFROPATIA] aguda por ácido úrico.
– [NEOPLASIA]: enfermedad neoplásica y mieloproliferativa con alta frecuencia de recambio celular, en las que se producen altos niveles de urato tanto espontáneamente como después de un tratamiento citotóxico.
– Alteraciones enzimáticas que llevan a la superproducción de urato: hipoxantina guanina fosforribosiltransferasa incluyendo el [SINDROME DE LESCH-NYHAN]; glucosa-6-fosfatasa incluyendo enfermedad de almacenamiento de glucógeno; fosforribosilpirofosfato sintetasa; fosforribosilpirofosfato amido-transferasa; adenina fosforribosiltransferasa; glutation reductasa; glutamato deshidrogenasa.
Tratamiento de cálculos renales de 2-hidroxiadenina, relacionados con actividad deficiente de adenina fosforribosiltransferasa.
Tratamiento de litiasis renal mixta recurrente de oxalato cálcico, en presencia de hiperuricosuria, cuando han fallado medidas como la dieta, ingesta de líquidos, etc.

Posología

Vía oral:.
– Adultos: generalmente, 2-10 mg/kg/día. 100-200 mg/día en alteraciones leves; 300-600 mg/día en alteraciones moderadas; 700-900 mg/día en alteraciones graves.
– Niños menores de 15 años: generalmente 10-20 mg/kg/día o 100-400 mg/día. El uso en niños esta raramente indicado, excepto en procesos malignos (leucemia) y ciertas alteraciones enzimáticas como el síndrome de Lesch-Nyhan.
– Ancianos: Utilizar la dosis menor que produce reducción satisfactoria de uratos.
– Insuficiencia renal: Se debe tener especial cuidado al iniciar el tratamiento con una dosis máxima de 100 mg/día e incrementar sólo si la respuesta sérica y/o urinaria de uratos no es satisfactoria. En insuficiencia renal grave, puede ser aconsejable utilizar menos de 100 mg/día o usar dosis únicas de 100 mg a intervalos mahores de un día. Es aconsejable controlar las concentraciones plasmáticas de oxipurinol, y la dosis se ajustará para mantener estos niveles por debajo de 100 micrommol/litro (15,5 mcg/ml). El alopurinol es eliminable por diálisis; si el tratmiento con diálisis se realiza 2-3 veces/semana, se deberá considerar la alternativa de una pauta posológica de 300-400 mg inmediatamente después de cada sesión de diálisis sin que se administre ningún otro tratamiento en los días que no se aplique diálisis renal.
– Alto recambio de uratos (neoplasia o síndrome de Lesch-Nyhan: es aconsejable corregir la hiperuricemia existente y/o la hiperuricosuria con alopurinol antes de la terapia citotóxica. Es importante hidratación adecuada para diuresis óptima e intentar alcalinizar la orina para aumentar la solubilidad de uratos/ácido úrico en orina. Mantener la dosis de alopurinol en el rango menor.
– Normas para la correcta administración: el medicamento se puede admnistrar una vez al día después de las comidas. En caso de dosis mayores de 300 mg e intolerancia gastrointestinal, se podrá repartir la dosis en varias tomas al día.

Contraindicaciones

Antecedentes de alergia al alopurinol.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con [INTOLERANCIA A LACTOSA] o [INTOLERANCIA A GALACTOSA], insuficiencia de lactasa de Lapp o malaabsorción de glucosa o galactosa, no deben tomar este medicamento.

Precauciones

– Crisis agudas de [GOTA]. Debe esperarse la remisión completa antes de instaurar la terapia profiláctica. Se ha informado del aumento en la incidencia de episodios agudos de gota durante los primeros meses de tratamiento. Para minimizar la incidencia de este fenómeno se recomienda comenzar con dosis pequeñas (100 mg/día), que se elevarán progresivamente. Asociar un tratamiento simultáneo con colchicina (0,5 mg 2-3 veces al día) durante los 2 o 3 primeros meses.
Se procurará un aporte de líquido suficiente, especialmente en hiperuricemias secundarias a terapia antineoplásica. Es conveniente también el mantenimiento de la orina neutra, o mejor, ligeramente alcalina.
– [HEPATOPATIA]: realizar controles periódicos de la función hepática durante los primeros meses del tratamiento.
– Deberán guardarse precauciones en pacientes con [DIABETES] e [INSUFICIENCIA RENAL] ya que pueden requerirse cambios en la dosisficación.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene lactosa. La ingesta de cantidades superiores a 5 g diarios deberá ser tenida en cuenta en pacientes con diabetes mellitus y con intolerancia a ciertos azúcares.

Interacciones

Existen evidencias clínicas de interacción de alopurinol con los siguientes fármacos:
– Ampicilina: posible aumento de la incidencia de erupciones cutáneas.
– Antiácidos: posible inhibición del efecto de alopurinol, por disminución de su absorción.
– Anticoagulantes orales: posible prolongación de la vida media de los anticoagulantes.
– Antiepilépticos (carbamazepina, fenitoína): riesgo de toxicidad por el antiepiléptico, por inhibición de su metabolismo hepático.
– 6-mercaptopurina o azatrioprina: posible disminución del metabolismo de 6-mercaptopurina y azatioprina. Reducir la dosis una cuarta parte.
– Ciclofosfamida: posible potenciación de la acción y/o toxicidad del anticanceroso, por disminución de su metabolismo.
– Ciclosporina: posible potenciación de la acción y/o toxicidad de ciclosporina, por disminución del metabolismo hepático.
– Clorpropamida: el alopurinol puede prolongar el efecto hipoglucemiante de la clorpropamida en pacientes con insuficiencia renal.
– Diuréticos tiazídicos: riesgo de aparición de reacciones alérgicas.
– Teofilina: posible potenciación de la acción y/o toxicidad de teofilina, por inhibición de su metabolismo hepático.
– Uricosuricos (probenecid, etc): aceleran la excrecion del oxipurinol, metabolito activo del alopurinol.

Embarazo

Categoría C de la FDA. En un estudio con ratones el alopurinol mostró efectos teratógenos. No hay estudios adecuados y bien controlados en embarazadas. Se ha utilizado en casos aislados sin producir efectos adversos en el feto. El uso de este medicamento sólo se acepta en caso de ausencia de alternativas terapéuticas más seguras.

Lactancia

El alopurinol y su metabolito, oxopurinol, se han detectado en la leche de una madre en proporción leche:plasma de 0,9-1,4. No se observaron efectos adversos en el recién nacido. La Academia Americana de Pediatría considera el uso de este fármaco compatible con la lactancia materna.

Niños

Al no existir cantidad suficiente de estudios adecuados, el uso de alopurinol se reserva al tratamiento en niños con hiperuricemia secundaria a enfermedad neoplásica, quimioterapia, o desordenes genéticos del metabolismo de purinas.

Ancianos

No se prevén problemas específicamente geriátricos en este grupo de edad, no obstante en insuficiencia renal, la dosis y la frecuencia de la administración de alopurinol debe ser modificada según el grado de incapacidad funcional.

Reacciones adversas

Las reacciones adversas relacionadas con Alopurinol han sido raras en el conjunto de la población tratada y la mayoría han sido de naturaleza insignificante. La incidencia es mayor en presencia de alteración renal y/o hepática.
– Dermatológicas: Son las más comunes y pueden aparecer en cualquier momento del tratamiento. Estas
reacciones pueden ser [PRURITO], [MACULAS], [PAPULAS], a veces aparece [DESCAMACION CUTANEA], otras veces aparición de lesiones purpúricas y raramente exfoliación. El tratamiento con Alopurinol deberá interrumpirse inmediatamente si se producen tales reacciones.
Después de la recuperación de las reacciones leves, se puede reiniciar el tratamiento con Alopurinol, si es necesario, a una dosis menor (como 50 mg/día), incrementándola de forma gradual. Si se produce rash, se deberá retirar permanentemente.
– Hipersensibilidad: Raramente se han producido reacciones cutáneas asociadas con [DERMATITIS EXFOLIATIVA], [FIEBRE], [LINFADENOPATIA], [DOLOR OSTEOMUSCULAR] y/o [EOSINOFILIA] que se asemejan al síndrome de Stevens-Johnson y/o al de Lyell. La [VASCULITIS] asociada al Alopurinol y la respuesta tisular se pueden manifestar de formas diversas incluyendo [HEPATITIS], [NEFRITIS INTERSTICIAL] y más raramente [EPILEPSIA]. Si se producen estas reacciones, se pueden presentar en cualquier momento durante el tratamiento debiéndose interrumpir de forma inmediata y permanente.
Cuando se presentaron reacciones de hipersensibilidad generalizadas, por lo general se produjo también una alteración renal o hepática, particularmente cuando estas reacciones tuvieron una consecuencia fatal.
Raramente se ha descrito linfadenopatía angioinmunoblástica tras la biopsia de una linfadenopatía generalizada. Parece ser reversible tras la interrupción del tratamiento con Alopurinol. Muy raramente se ha descrito la presencia de hepatitis granulomatosa, sin evidencia obvia de una hipersensibilidad más generalizada. Parece ser reversible tras la interrupción de alopurinol.
– Gastrointestinales: [NAUSEAS] y [VOMITOS]. Se puede evitar tomando Alopurinol tras las comidas. Tanto la [HEMATEMESIS] recurrente como la ateatorrea han sido consideradas como efectos adversos muy raros.
– Sangre y sistema linfático: Existen informes ocasionales de [TROMBOPENIA], [AGRANULOCITOSIS] y [ANEMIA APLASICA], particularmente en individuos con la función renal alterada, remarcando la necesidad de precaución especial en este grupo de pacientes.
– Otras: ocasionalmente: fiebre, [MALESTAR GENERAL], [ASTENIA], [CEFALEA], [VERTIGO], [ATAXIA], [SOMNOLENCIA], [COMA], [DEPRESION], [PARALISIS], [PARESTESIA], [NEUROPATIA], [TRASTORNOS DE LA VISION], [CATARATAS], cambios maculares, cambio de gusto, [ESTOMATITIS], [ALTERACIONES DE LA MOTILIDAD] intestinal, [INFERTILIDAD], [IMPOTENCIA SEXUAL], emisión nocturna, [DIABETES], [DISLIPEMIA], [FORUNCULO], [ALOPECIA], decoloración del cabello, [ANGINA DE PECHO], [HIPERTENSION ARTERIAL], [BRADICARDIA], [EDEMA], [UREMIA], [HEMATURIA] y [GINECOMASTIA].