Acción y mecanismo

– [ANTIEMETICO], [ANTAGONISTA SEROTONERGICO (5-HT-3)]. Palonosetrón es un antagonista de los receptores 5-HT3 de la serotonina. Bloquea la transmisión serotonérgica hasta el centro del vómito, provocada por la liberación de grandes cantidades de serotonina como consecuencia del daño producido por la quimioterapia en las células enterocromafines que tapizan el tracto digestivo.
Palonosetrón presenta una elevada selectividad para los receptores 5-HT3, sin ninguna actividad significativa frente a otros tipos de receptores serotonérgicos. Su potencia inhibidora es entre 10 y 30 veces mayor que la del ondansetrón, en diversos modelos “in vitro” e “in vivo” animales. En seres humanos el efecto antiemético del palonosetrón es más potente y prolongado que los del granisetrón y ondansetrón.

Farmacocinética

Vía intravenosa:
– Distribución: Palonosetrón se distribuye ampliamente en el cuerpo con un volumen de distribución de 6,9 a 7,9 l/kg. Aproximadamente el 62% se fija a las proteínas plasmáticas.
– Metabolismo: El 50% se metaboliza con formación de dos metabolitos principales, que tienen menos del 1% de la actividad antagonista de los receptores 5-HT3 del palonosetrón. El CYP2D6 y en menor medida, las isoenzimas CYP3A4 y CYP1A2 están implicadas en el metabolismo de palonosetrón. Sin embargo, los parámetros farmacocinéticos clínicos no son significativamente diferentes entre metabolizadores pobres y extensos de los sustratos de CYP2D6. No inhibe ni induce las isoenzimas del citocromo P450 en concentraciones clínicamente relevantes.
– Eliminación: El 40% de la dosis administrada se excreta por el riñón de forma inalterada. Después de una sola inyección iv en voluntarios sanos, el aclaramiento corporal total fue 173+-73 ml/minuto y el aclaramiento renal fue 53+-29 ml/minuto. La semivida de eliminación es de 40 h. El 10% de los pacientes presentan una semivida de eliminación superior a 100 horas.
Farmacocinética en situaciones especiales:
– Insuficiencia renal: la insuficiencia renal grave reduce el aclaramiento renal. Sin embargo, el aclaramiento corporal total en estos pacientes es similar al de los sujetos sanos. No es necesario ajustar la dosis en estos pacientes. No hay datos farmacocinéticos disponibles para los pacientes en hemodiálisis.
– Insuficiencia hepática: la insuficiencia hepática no afecta significativamente al aclaramiento corporal total. Aunque la semivida de eliminación y la exposición sistémica aumentan en los sujetos con insuficiencia hepática grave, no es necesario reducir la dosis.

Indicaciones

– [NAUSEAS Y VOMITOS INDUCIDOS POR QUIMIOTERAPIA]. Prevención de las náuseas y los vómitos agudos asociados con la quimioterapia oncológica altamente emetógena, y prevención de las náuseas y los vómitos asociados con la quimioterapia oncológica moderadamente emetógena.

Posología

DOSIFICACIÓN:
– Adultos, intravenosa: 250 mcg en inyección única. Se recomienda no administrar de nuevo el palonosetrón hasta pasados al menos siete días.
La eficacia del palonosetrón en la prevención de náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia altamente emetógena puede incrementarse asociándole un corticosteroide como la dexametasona antes de la quimioterapia.
– Niños, intravenosa: No se ha evaluado la seguridad y eficacia en niños y adolescentes menores de 18 años.
NORMAS PARA LA CORRECTA ADMINISTRACIÓN:
El palonosetrón debe administrarse alrededor de 30 minutos antes de la quimioterapia, mediante inyección intravenosa lenta, en un período de al menos 30 segundos.

Contraindicaciones

– Hipersensibilidad a cualquier componente del medicamento o a otros antagonistas de los receptores 5-HT3.

Precauciones

– [INSUFICIENCIA RENAL] terminal (CLcr < 10 ml/minuto) con hemodiálisis. No se ha evaluado la seguridad y eficacia, por lo que se recomienda extremar las precauciones.
– [ESTREÑIMIENTO] y en caso de [OBSTRUCCION INTESTINAL], como [ILEO PARALITICO]. El palonosetrón disminuye el peristaltismo intestinal, por lo que se debe usar con precaución en aquellos pacientes en los que esta inhibición pudiera resultar peligrosa. Se recomienda vigilar a estos pacientes tras la administración de palonosetrón. Existe notificación de dos casos de estreñimiento y retención fecal, que hicieron necesaria la hospitalización, en pacientes tratados con 750 mcg de palonosetrón.
– [SINDROME DE QT LARGO]. Ciertos antagonistas 5-HT3 se han asociado con prolongaciones del intervalo QT, como el dolasetrón o el ondansetrón, y en menor medida con tropisetrón. El granisetrón y palonosetrón parecen no afectar de forma significativa al ECG, aunque no se puede descartar. Por lo tanto, se recomienda extremar las precauciones en pacientes con historial de prolongación del intervalo QT, [TORSADE DE POINTES] o en situaciones que predispongan hacia esta prolongación, como en caso de [HIPOPOTASEMIA], [HIPOMAGNESEMIA] o utilización de fármacos prolongadores del intervalo QT o hipokalemiantes (Véase Interacciones).

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene sales de sodio. Para conocer el contenido exacto en sodio, se recomienda revisar la composición.
* Las formas farmacéuticas parenterales con un contenido en sodio inferior a 1 mmol/dosis (23 mg/dosis) se considerarán exentas en sodio.
* Las formas farmacéuticas orales y parenterales con cantidades de sodio superiores a 1 mmol/dosis (23 mg/dosis) deberán usarse con precaución en pacientes con dietas pobres en sodio.

Advertencias/consejos

CONSEJOS AL PACIENTE:
– Se debe avisar al médico si el paciente experimenta estreñimiento.
CONSIDERACIONES ESPECIALES:
– La administración de palonosetrón se realizará alrededor de 30 minutos antes de la quimioterapia
– El palonosetrón debe administrarse en inyección intravenosa lenta, durante al menos 30 segundos.
– La eficacia del palonosetrón puede incrementarse asociándole con un corticosteroide antes de la quimioterapia.

Interacciones

Se han estudiado las posibles interacciones entre el palonosetrón y otros fármacos comúnmente empleados en quimioterapia, sin haberse observado casos de interacciones con quimioterápicos (cisplatino, ciclofosfamida, citarabina, doxorubicina y mitomicina C), otros antieméticos como metoclopramida o corticosteroides, analgésicos, antiespasmódicos ni fármacos inductores o inhibidores del CYP2D6.
Existe riesgo de interacción con los siguientes medicamentos.
– Hipokalemiantes (agonistas beta-adrenérgicos, anfotericina B, corticoides, diuréticos no ahorradores de potasio, laxantes). Aunque el palonosetrón no parece afectar de forma significativa al intervalo QT, se recomienda extremar las precauciones, controlando la kalemia y corrigiéndola en caso de hipopotasemia. Si bien la asociación antagonista 5-HT3-corticoides se ha mostrado segura y eficaz para prevenir náuseas y vómitos postquimioterapia, se recomienda evitar situaciones de hipopotasemia.
– Prolongadores del intervalo QT (adenosina, antiarrítmicos de clase Ia y III, antidepresivos a altas dosis, ciertos antihistamínicos H1, antipalúdicos, trióxido de arsénico, contrastes de gadolinio, ivabradina, levacetilmetadol, levosimendan, macrólidos, neurolépticos, pentamidina, algunas fluoroquinolonas, dasatinib, sunitinib, suxametonio, tacrolimús, vardenafilo). La administración conjunta con antagonistas 5-HT3 podría aumentar el riesgo de aparición de arritmias cardíacas graves, tipo torsade de pointes, potencialmente fatales. Aunque este efecto no se ha observado con el palonosetrón, se recomienda monitorizar estrechamente la funcionalidad cardiaca y evitar la asociación en caso de alteración significativa del intervalo QT.

Análisis clínicos

– Bilirrubina. Raramente (<1%) incremento de sus niveles en sangre.
– Calcio. Raramente (<1%) disminución de sus niveles en sangre.
– Glucosa. Aumento de sus niveles en sangre y en orina.
– Transaminasas. Raramente (<1%) aumento o disminución de sus niveles en sangre.

Embarazo

Categoría B de la FDA. La administración de palonosetrón en animales no se ha asociado con daños embrionarios, fetales o postnatales, ni sobre efectos sobre el embarazo. No se dispone de estudios adecuados y controlados en humanos, por lo que se recomienda evitar el uso del palonosetrón durante el embarazo, salvo que no existiendo alternativas terapéuticas más seguras, los beneficios superen los posibles riesgos.

Lactancia

Se desconoce si el palonosetrón se excreta en la leche materna, por lo que se recomienda evitar la administración de este medicamento o suspender la lactancia materna.

Niños

No se recomienda utilizar en niños menores de 18 años hasta que no se disponga de más información.

Ancianos

No se han observado efectos adversos específicos en este grupo de edad. No es necesario ajustar la dosis.

Reacciones adversas

El palonosetrón suele ser bien tolerado. En ensayos clínicos en los que se incluyeron 633 pacientes, las principales reacciones adversas notificadas fueron cefalea y estreñimiento.
– Digestivas: Es frecuente (1-10%) el [ESTREÑIMIENTO] (5%) o la [DIARREA]. Más raramente (0,001-1%) [DISPEPSIA], [DOLOR ABDOMINAL], [SEQUEDAD DE BOCA], [FLATULENCIA] y [ANOREXIA].
– Hepáticas: Raramente (0,001-1%) [HIPERBILIRRUBINEMIA] e [INCREMENTO DE LOS VALORES DE TRANSAMINASAS].
– Cardiovasculares: Raramente (0,001-1%) [TAQUICARDIA], [BRADICARDIA], [CARDIOPATIA ISQUEMICA], [TAQUICARDIA SINUSAL], [ARRITMIA SINUSAL], [EXTRASISTOLE] supraventricular, [HIPOTENSION], [HIPERTENSION ARTERIAL] y alteraciones venosas, como casos de decoloración o distensión de las venas. También casos poco significativos de [SINDROME DE QT LARGO].
– Neurológicas/psicológicas: Es común (1-10%) la [CEFALEA] (9%) y [MAREO]. Más raramente (0,001-1%) [ANSIEDAD], [EUFORIA], [SOMNOLENCIA], [INSOMNIO], [PARESTESIA], [HIPERSOMNIA], [NEUROPATIA SENSORIAL] o [NEUROPATIA PERIFERICA].
– Respiratorias: [HIPO] (<1%).
– Genitourinarias: [RETENCION URINARIA] (<1%).
– Osteomusculares: [DOLOR OSTEOMUSCULAR] (<1%).
– Oculares: Raramente (<1%) [IRRITACION OCULAR] y [AMBLIOPIA].
– Del oído: Raramente (<1%) presencia de [TINNITUS] y enfermedad del movimiento.
– Alérgicas/dermatológicas: Casos raros (0,001-1%) de [DERMATITIS ALERGICA], [ERUPCIONES EXANTEMATICAS] o [PRURITO]. Existen comunicaciones postcomercialización puntuales (< 1/10.000) de [REACCIONES HIPERSENSIBILIDAD].
– Generales y del lugar de administración: Casos raros de [ASTENIA], [FIEBRE], [GRIPALES, SINTOMAS], [ASTENIA] y reacciones locales como [QUEMAZON CUTANEA], [INDURACION], molestias y [DOLOR EN EL PUNTO DE INYECCION].
– Analíticas: Raramente (<1%) [HIPOPOTASEMIA] o [HIPERPOTASEMIA], [HIPERGLUCEMIA] y [GLUCOSURIA], [HIPOCALCEMIA].

Sobredosis

Síntomas: No se han descrito hasta el momento casos de sobredosis con palonosetrón. En ensayos clínicos los pacientes recibieron dosis de hasta 6 mg, con un perfil de seguridad similar a otros pacientes que recibieron 250 mcg.
Tratamiento: No existe antídoto frente al palonosetrón. En caso de sobredosis accidental, se instaurará un tratamiento sintomático.
Se desconoce si la hemodiálisis podría ser eficaz en caso de sobredosis, pero no parece probable como consecuencia del gran Vd del palonosetrón.

Referencias bibliográficas

– AHFS Drug Information. American Society of Health-system Pharmacists, Bethesda. 47th Edition, 2006.
– British National Formulary. British Medical Association, London. 52nd Edition, 2006.
– Drug Facts and Comparisons. Facts and Comparison, Saint Louis. 60th Edition, 2006.
– Drug Interaction Facts. Facts and Comparison, Saint Louis. 2007
– Ficha técnica, palonosetrón (Aloxi, Helsinn Birex, 2005).
– Martindale. The Complete Drug Reference. Pharmaceutical Press, London. 33rd Edition, 2002.
– PDR. Thomson, Montvale. 59th Edition, 2005.
– Stockley. Interacciones Farmacológicas. Pharma Editores, Barcelona. 1ª Edición, 2004.

Fecha de aprobación/revisión de la ficha

Mayo, 2007.