Acción y mecanismo

– Hipoamonémico. Reduce los niveles elevados de amoníaco y glutamina del plasma en pacientes con trastornos del ciclo de la urea. El tratamiento en estos pacientes se dirige a disminuir la necesidad de urea, reduciendo la ingesta de nitrógeno (proteínas) y proporcionando una vía alternativa para su eliminación. El fenilbutirato de sodio es un profármaco y es rápidamente metabolizado en fenilacetato, un compuesto metabólicamente activo, que se conjuga con glutamina por acetilación para formar fenilacetil-glutamina que es excretada por vía renal. Por consiguiente, el fenilacetil-glutamina es un vehículo alternativo para favorecer la excreción de nitrógeno. Basándose en estudios de la excreción de fenilacetil-glutamina en pacientes con trastornos del ciclo de la urea, es posible calcular que, para cada gramo de fenilbutirato de sodio administrado, son producidos entre 0,12 y 0,15 g de nitrógeno en forma de fenilacetil-glutamina.

Farmacocinética

Via oral: – Absorción: El fenilbutirato de sodio es un profármaco que es oxidado a fenilacetato el cual es conjugado por vía enzimática con glutamina para formar fenilacetil-glutamina en hígado y riñón. Tras una dosis única de 5 g de fenilbutirato de sodio se aprecian niveles plasmáticos a los 15 minutos siendo el Tmax de 1 hora y la Cmax de 218 mcg/ml. niveles plasmáticos apreciables de fenilacetato y de fenilacetil-glutamina son detectados 30 y 60 minutos después de la toma respectivamente; el Tmax es de 3,55 y 3,23 horas respectivamente, y la Cmax es de 45,3 y 62,8 pg/ml respectivamente.
– Distribución: el Vd del fenilbutirato es de 0,2 l/kg.
– Metabolismo: El fenilbutirato de sodio se metaboliza en el hígado y riñón por oxidación a fenilacetato. El fenilacetato es hidrolizado por las esterasas en el hígado y el riñón. – Eliminación: aproximadamente el 80-100% del fármaco es excretado por el riñón en 24 horas así como el producto conjugado, el fenilacetil-glutamina. La vida media de eliminación ha sido estimada a 0,8 horas. La vida media de eliminación del fenilacetato ha sido estimada a 1,3 y 2,4 horas respectivamente.
Farmacocinética en condiciones especiales:
– Insuficiencia hepática: La conversión de fenilacetato hacia fenilacetil-glutamina puede ser relativamente más lenta en pacientes con una alteración de la función hepática. Tres (de cada 6) pacientes cirróticos recibiendo dosis repetidas por vía oral de fenilbutirato de sodio (20 g/día en tres tomas) mostraron al tercer día niveles plasmáticos mantenidos de fenilacetato que eran cinco veces superiores a los niveles obtenidos tras las primeras dosis.
– Sexo: El AUC y Cmax del fenilbutirato y del fenilacetato fue alrededor del 30-50% mayor en mujeres, pero no hubo diferencias significativas para fenilacetil-glutamina. Ello puede deberse a la lipofilia del fenilbutirato de sodio y las consiguientes diferencias en el volumen de distribución.

Indicaciones

– [TRASTORNOS DEL CICLO DE LA UREA] crónicos. Terapia adjunta en el tratamiento de los trastornos crónicos del ciclo de la urea, con deficiencias de carbamilfosfato-sintetasa, ornitín-transcarbamilasa, o arginin-succinico sintetasa, tanto de los pacientes con deficiencias de inicio neonatal (deficiencia enzimática completa, presentada en los primeros 28 días de vida), como aquellos con deficiencias de inicio tardío (deficiencia enzimática parcial, presentada tras el primer mes de vida) los cuales poseen una historia de encefalopatía hiperamonémica.

Posología

DOSIFICACIÓN:
La posología total diaria habitual de fenilbutirato de sodio en experiencia clínica es:
– Adultos, oral: 9,9-13,0 g/m2/24 horas.
– Niños, oral:
* Adolescentes y niños de peso superior a 20 kg: 9,9-13,0 g/m2/24 horas.
* Niños de peso inferior a 20 kg: 450-600 mg/Kg/24 horas..
La seguridad y la eficacia de posologías superiores a 20 g/día no han sido establecidas.
NORMAS PARA LA CORRECTA ADMINISTRACIÓN:
La posología total diaria debe ser dividida en cantidades iguales y administrada durante cada comida o biberón, es decir, 3 veces al día en adultos, 4-6 veces al día en lactantes.
Cuando se administren gránulos orales deben ser mezclados con la comida (sólida o liquida). Deben evitarse las bebidas ácidas. Se debe sacudir ligeramente el frasco antes de su uso.
Los gránulos deben ser administrados oralmente. En personas incapaces de deglutir los comprimidos, se podrán administrar a través de una gastrostomía o sonda nasogástrica.

Contraindicaciones

– Hipersensibilidad conocida al principio activo o a alguno de los excipientes.

Precauciones

– [INSUFICIENCIA HEPATICA] y/o [INSUFICIENCIA RENAL]: el metabolismo y la excreción de fenilbutirato de sodio depende del sistema renal y hepático, por tanto, debe ser utilizado con prudencia en pacientes con insuficiencia hepática o renal.
– [DISFAGIA] o [ESTENOSIS ESOFAGICA]. El fenilbutirato puede favorecer la aparición de úlceras esofágicas, por lo que se recomienda extremar las precauciones en estos pacientes y vigilar la aparición de síntomas de ulceración (dolor precordial y de la zona de la corbata, hiperacidez, hipersalivación). En pacientes con trastornos de la deglución, tanto mecánicos como obstructivos, podría ser necesario proceder a la administración del fenilbutirato a través de una sonda nasogástrica.
– [HIPERAMONEMIA] aguda. No se recomienda utilizar el fenilbutirato sódico en situaciones de urgencia de hiperamonemia, ya que la reducción de los niveles de nitrógeno podría no ser lo suficientemente rápida.
– [HIPOPOTASEMIA]. La excreción renal de la fenilacetil-glutamina podría favorecer la pérdida de potasio, por lo que antes de iniciar un tratamiento con fenilbutirato se recomienda normalizar la kalemia y controlar periódicamente los niveles de potasio.
– Monitorización terapéutica: los niveles de amoníaco, arginina, aminoácidos esenciales y proteínas séricas deben ser mantenidos entre los límites de la normalidad. La glutamina plasmática debe ser mantenida a niveles inferiores a 1000 mol/l. La dosis diaria debe ser individualmente ajustada en relación con la tolerancia a proteínas y la ingesta diaria de proteínas necesaria para promover el crecimiento y el desarrollo.
– Complemento nutricional: este medicamento debe ser combinado con una restricción de proteínas en la dieta y, en algunos casos, con un complemento de aminoácidos esenciales y carnitina. Un complemento de citrulina o arginina se requiere en pacientes diagnosticados de una deficiencia de inicio neonatal de carbamilfosfato sintetasa u ornitín transcarbamilasa a una posología de 0,17 g/Kg./día o 3,8 g/m2/día. Un complemento de arginina será necesario en pacientes diagnosticados de una deficiencia de arginin succinico acido sintetasa a una posología de 0,4-0,7 g/Kg./día o 8,8-15,4 g/m2/día. Si un complemento calórico está indicado, se recomienda un producto libre de proteínas.

Advertencias/consejos

CONSEJOS AL PACIENTE
– Ingiera los comprimidos con algún alimento o leche.
– Siga cuidadosamente la dieta especial puesta por su médico.
CONSIDERACIONES ESPECIALES
– Durante la terapia, se deberán monitorizar los niveles de potasio, amoníaco, arginina, aminoácidos esenciales y proteínas séricas en suero.
– No se recomienda el uso de este medicamento para el tratamiento de la hiperamoniemia aguda.

Interacciones

– Probenecid: la administración conjunta de probenecid podría reducir la excreción renal de fenilacetil-glutamina.
– Haloperidol, valproato sódico, y corticosteroides. Han sido publicados informes de hiperamoniemia siendo inducida por haloperidol y valproato. Los corticoesteroides pueden dar lugar a una descomposición de las proteínas corporales y por consiguiente aumentar los niveles de amoníaco. Se aconseja un control más frecuente de los niveles de amoníaco en plasma cuando estas medicaciones deben ser utilizadas.

Embarazo

– La evaluación de los estudios experimentales con animales ha demostrado toxicidad sobre la reproducción, es decir, efectos sobre el desarrollo del embrión o el feto. No se dispone de estudios adecuados y controlados en humanos, por lo que su utilización sólo se acepta en caso de que no existiendo otras alternativas terapéuticas más seguras, sus beneficios superen los posibles riesgos.

Lactancia

– Se desconoce si el fenilbutirato se excreta con la leche materna, y sus posibles consecuencias para el lactante. Se recomienda por tanto evitar la administración de este medicamento o suspender la lactancia materna.

Niños

– El uso de este medicamento en comprimidos está indicado en niños capaces de deglutir comprimidos. Se presenta asimismo en forma de gránulos para el uso en niños que no pueden deglutir los comprimidos.

Ancianos

– la seguridad y eficacia no ha sido determinada en este grupo de pacientes.

Efectos sobre la conducción

– No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

Reacciones adversas

En los ensayos clínicos realizados con este medicamento, un gran número de pacientes (56%) experimentó alguna reacción adversa, aunque la mayoría (78%) no se relacionaron con la medicación. Se han descrito las siguientes reacciones adversas:
– Alérgicas/dermatológicas: Olor cutáneo anormal y [ERUPCIONES EXANTEMATICAS] frecuentes (1-10%)
– Cardíacas: [EDEMA] frecuentes (1-10%), [ARRITMIA CARDIACA] poco frecuentes (0.1-1%).
– Digestivo: [TRASTORNOS DEL GUSTO], [DOLOR ABDOMINAL], [VOMITOS], [NAUSEAS], [ESTREÑIMIENTO] frecuentes (1-10%); [HEMORRAGIA RECTAL], [GASTRITIS], [ULCERA PEPTICA],[PANCREATITIS] poco frecuentes (0.1-1%).
– Genitourinarios: [ACIDOSIS TUBULAR RENAL] frecuentes (1-10%). [AMENORREA], irregularidades de la menstruación muy frecuentes >10%.
– Metabólicas: [ANOREXIA], [ACIDOSIS METABOLICA], [ALCALOSIS] frecuentes (1-10%).
– Nervioso/psiquiátrico: [CEFALEA], [SINCOPE], [DEPRESION], [IRRITABILIDAD] frecuentes (1-10%).
– Sangre: [ANEMIA], [LEUCOPENIA], [LEUCOCITOSIS], [TROMBOPENIA], [TROMBOCITOSIS] frecuentes (1-10%). [ANEMIA APLASICA], [EQUIMOSIS] poco frecuentes (0.1-1%).
– Generales: [AUMENTO DE PESO], [INCREMENTO DE LOS VALORES DE FOSFATASA ALCALINA], [INCREMENTO DE LOS VALORES DE TRANSAMINASAS], [HIPERBILIRRUBINEMIA], [HIPERURICEMIA], el cloro, [HIPERFOSFATURIA] y el [HIPERNATREMIA], [HIPOALBUMINEMIA], las proteínas totales, el fosfato y el [HIPOPOTASEMIA] sanguíneos frecuentes (1-10%).

Sobredosis

Síntomas: Se produjo un caso de sobredosis en un lactante de 5 meses con una dosis única accidental de 10 g (1.370 mg/Kg.). Desarrolló diarrea, irritabilidad, acidosis metabólica con hipopotasemia y se recuperó en 48 horas después del tratamiento sintomático.
Estos síntomas con compatibles con la acumulación de fenilacetato, que mostraron neurotoxicidad limitante de la dosis cuando se administró por vía intravenosa a dosis de hasta 400 mg/Kg./día. Las manifestaciones fueron fundamentalmente somnolencia, cansancio y mareos; con menos frecuencia hubo: confusión, cefalea, disgeusia, hipoacusia, desorientación, deterioro de la memoria y exacerbación de una neuropatía preexistente.
Tratamiento: En el caso de sobredosificación, discontinuar el tratamiento e instaurar medidas de apoyo.
La hemodiálisis o la diálisis peritoneal pueden resultar beneficiosas.

Fecha de aprobación/revisión de la ficha

29-01-07