Composición

Por vial: Anfotericina B, 50 mg (50.0000 UI) ó 100 mg (100.000 UI), formando un complejo con el sulfato sódico de colesterilo.

Acción y mecanismo

Antibiótico antifúngico con acción bacteriostática, del grupo de los macrólidos poliénicos. Actua alterando la permeabilidad de la membrana del hongo, al formar canales iónicos en la misma. Presenta un amplio espectro antifúngico, incluyendo dermatofitos y levaduras (Candida, etc.), aunque su acción sobre dermatofitos es sólo moderada.

Farmacocinética

Vía intravenosa: Estudios realizados en animales demuestran que este producto y Anfotericina B convencional se distribuyen de manera notablemente diferente. Se han observado menores niveles plasmáticos pico de Anfotericina B y mayores valores del área total bajo la curva después del tratamiento con Amphocil, en relación con dosis comparables de Anfotericina B convencional. El hallazgo de concentraciones más elevadas de Anfotericina B en hígado, bazo y médula ósea tras la administración de Amphocil no se acompaño de un aumento de la toxicidad en dichos órganos. Los niveles en riñón, uno de los órganos más sensibles a la toxicidad de la Anfotericina B convencional, fueron 4 o 5 veces menores tras el tratamiento con Amphocil y se correlacionaron con una reducción de la nefrotoxicidad, en comparación con la anfotericina convencional. Las concentraciones plasmáticas máximas de anfotericina B fueron menores en los animales tratados con Amphocil. La semivida terminal fue más larga en los animales tratados con Amphocil debido a la acumulación de anfotericina B en el hígado y a su lenta liberación posterior.
En los pacientes con trasplante de médula ósea tratados con Amphocil a dosis de 0,5 a 8,0 mg/kg/día, se observó un aumento del volumen de distribución (VD) y del aclaramiento plasmático total (Clt) a medida que se incrementaba la dosis. Los valores medios de VD, Clt y semivida terminal con dosis <2,0 mg/kg fueron 2,25 l/kg, 0,0855 l/h/kg y 22,1 h, respectivamente. Los valores medios con dosis >2,0 mg/kg fueron 3,61 l/kg, 0,116 l/h/kg y 27,2 h, respectivamente. Las concentraciones máximas de estado de equilibrio alcanzadas con distintas posologías oscilaron entre 658 y 6212 (g/l con dosis de 0,5 a 8,0 mg/kg, respectivamente. No se observaron indicios de acumulación continuada de Amphocil a la dosis de 8,0 mg/kg/día. No se apreció un cambio neto en la función renal a lo largo del tratamiento con Amphocil (de 1 a 108 días, con una mediana de 28 días).

Indicaciones

– [ASPERGILOSIS]: Tratamiento de aspergillosis invasiva en pacientes con insuficiencia renal o toxicidad inaceptable lo que impide el uso de Anfotericina B en dosis efectivas y en pacientes donde el anterior tratamiento sistémico antifúngico ha fallado.

Posología

Adultos, iv: El tratamiento puede comenzar con 1,0 mg/kg/día, que irá aumentando hasta alcanzar la dosis recomendada de 3,0-4,0 mg/kg según precise. En algunos pacientes se han llegado a alcanzar dosis de 6 mg/kg. La dosis acumulada media en estudios clínicos fue de 3,5 g, siendo la mediana de la duración de los tratamientos de 16 días. Un 10% de los pacientes recibieron 13 g o más durante un periodo de 27 a 409 días.
– Niños: Se ha tratado un número limitado de pacientes pediátricos a dosis diarias (mg/kg) similares a las utilizadas en los adultos. No se han comunicado acontecimientos adversos inhabituales.
– Ancianos: Se ha tratado un número limitado de pacientes ancianos. Los datos existentes no indican la necesidad de tomar precauciones especiales o de recomendar una posología especifica en estos pacientes.
– Normas para la correcta administración: infusión intravenosa a una velocidad de 1-2 mg/kg/hora. Si el paciente experimenta reacciones agudas o no puede tolerar el volumen de infusión, puede ampliarse el tiempo de administración. Los pacientes que hayan sufrido con anterioridad reacciones adversas relacionadas con la infusión pueden ser tratados previamente con p.ej., paracetamol, antihistamínicos, antieméticos.Se debe reconstituir añadiendo agua estéril para inyectables, utilizando una jeringuilla estéril y una aguja de calibre 20. A continuación se debe inyectar rápidamente dentro del vial: 50 mg/vial: 10 ml de agua estéril para inyectables; 100 mg/vial: 20 ml de agua estéril para inyectables. Agitar el vial suavemente con la mano haciéndolo rotar al mismo tiempo, hasta que el líquido amarillo se haga transparente. Debe tenerse en cuenta que el líquido puede ser opalescente. El líquido de cada vial reconstituido debe contener 5 mg de anfotericina B/ml. Para la infusión, diluir hasta obtener una concentración final de 0,625 mg/ml mediante la dilución de 1 volumen de anfotericina B reconstituida con 7 volúmenes de dextrosa al 5% para inyectables.
-Incompatibilidades: No reconstituir el polvo liofilizado con suero salino o soluciones de dextrosa. No añadir suero salino o electrolitos al concentrado reconstituido, ni mezclar con otros fármacos.
Si se administra a través de una vía intravenosa ya existente, se debe lavar ésta con dextrosa al 5% para inyectables antes de proceder a la infusión de Amphocil, o bien utilizar una vía distinta.
La utilización de una solución diferente a las recomendadas o la presencia de un agente bacteriostático (p.ej. alcohol bencílico) en la solución puede causar la precipitación de este producto.
No se debe utilizar una solución que muestre signos de precipitación o presencia de partículas. Debe practicarse siempre una técnica aséptica estricta durante el proceso de reconstitución y dilución, ya que en el fármaco liofilizado o en las soluciones utilizadas para la reconstitución y dilución no se incluyen conservantes.
– Conservación: Los 24 meses los viales sin abrir y deben conservarse a menos de 30ºC. Una vez reconstituido, el fármaco debe refrigerarse a 2-8ºC y utilizarse dentro de las 24 horas siguientes. No se debe congelar. Después de su dilución con dextrosa al 5% para inyectables, la infusión debe conservarse en frigorífico (2-8ºC) y utilizarse antes de 24 horas. Deben desecharse los viales utilizados parcialmente.

Contraindicaciones

– Hipersensibilidad a los antibióticos poliénicos, salvo que, en opinión de su médico, las ventajas de utilizar superen los riesgos de hipersensibilidad.

Precauciones

– Debe realizarse un riguroso control clínico y analítico en pacientes con [INSUFICIENCIA RENAL] y/o [INSUFICIENCIA HEPATICA], ante un posible agravamiento funcional, en cuyo caso deberá suspenderse el tratamiento. Se recomienda además realizar controles de electrolitos séricos (especialmente magnesio y potasio) y recuentos sanguíneos de forma periódica. Estos resultados serán una referencia para futuros ajustes de dosis.
– Se ha comunicado la aparición de leucoencefalopatía tras el uso de anfotericina B en pacientes que recibieron radiación corporal total.

Advertencias/consejos

CONSIDERACIONES ESPECIALES:
– Debe evitarse la administración iv rápida.
– Diálisis renal: debe administrarse solo al final de cada periodo de diálisis. Es conveniente realizar con regularidad un control de los electrolitos séricos, especialmente de potasio y magnesio.
– Cuando se administra por primera vez anfotericina B por vía intravenosa son comunes las reacciones agudas que incluyen escalofríos, fiebre, anorexia, náuseas, vómitos, cefaleas, mialgia, artralgia e hipotensión.
– Debe evitarse la infusión intravenosa rápida, de duración inferior a una hora, especialmente en pacientes con insuficiencia renal, ya que se ha asociado con hiperpotasemia y arritmias.
– Aunque algunos pacientes pueden tolerar la dosis completa de anfotericina B endovenosa sin dificultad, la mayoría presentan cierta intolerancia, en particular durante el inicio del tratamiento. Puede mejorarse la tolerancia mediante la administración de aspirina, otros antipiréticos (como, paracetamol), antihistamínicos o antieméticos. En algunos pacientes se ha utilizado meperidina (25-50 mg IV) para disminuir la duración o intensidad de los escalofríos y la fiebre que aparecen tras el tratamiento con anfotericina B.
– La administración intravenosa de dosis pequeñas de glucocorticoides inmediatamente antes o durante la infusión de la anfotericina B puede ayudar a disminuir las reacciones febriles. La dosis y duración de este tratamiento con corticoides deben ser las mínimas posibles.
– La adición de heparina (1000 unidades por infusión), la rotación del sitio de inyección, el uso de agujas epicraneales pediátricas y la terapia en días alternos pueden reducir la incidencia de tromboflebitis. La extravasación puede producir irritación.
– Siempre que se interrumpa la medicación durante más de 7 días, la terapia debe reanudarse comenzando con el nivel de dosis más bajo, por ejemplo 0,25 mg/Kg de peso, y realizar un incremento gradual, tal y como se especifica en el apartado de Posología.
– La administración sistémica de anfotericina sólo debe realizarse en pacientes afectados por infecciones fúngicas potencialmente mortales, que estén bajo una estrecha vigilancia clínica con monitorización periódoca de la función renal, potasemia y magnesemia.

Interacciones

– Antimicóticos azólicos (fluconazol, itraconazol, ketoconazol, miconazol): hay estudios en los que se ha registrado inhibición del efecto de anfotericina, por antagonismo de sus acciones. No se conoce el mecanismo.
– Bloqueantes neuromusculares: hay estudios en los que se ha registrado hipokalemia producida por la anfotericina, lo que puede provocar una potenciación del efecto bloqueante neuromuscular.
– Cardiotónicos digitálicos: hay estudios en los que se ha registrado hipokalemia producida por la anfotericina, lo que puede provocar una potenciación de la acción y/o toxicidad del digitálico, con presencia de arritmias.
– Corticosteroides (hidrocortisona): hay estudios en los que se ha registrado potenciación de la toxicidad, por adición de sus efectos hipokalemiantes, con posibles alteraciones cardíacas.
– Fármacos nefrotóxicos. Es aconsejable extremar las precauciones al administrar anfotericina B conjuntamente con otros fármacos nefrotóxicos, como AINE, aminoglucósidos, cefalotina, cisplatino, diuréticos del asa, tacrolimus o vancomicina. Se recomienda controlar la funcionalidad renal, especialmente la concentración plasmática de creatinina.
– Pentamidina: hay un estudio en el que se ha registrado potenciación de la nefrotoxicidad, con riesgo de insuficiencia renal, por adición de sus efectos nefrotóxicos.
– Sucralfato: hay un estudio en el que se ha registrado disminución de los niveles plasmáticos (19%) de colistina, por posible formación de quelatos no absorbibles.
– Zidovudina: hay estudios en los que se ha registrado potenciación de la mielotoxicidad y nefrotoxicidad.

Embarazo

Categoría B de la FDA. Los estudios sobre varias especies de animales no han registrado efectos dismorfogénicos. La anfotericina difunde a través de la placenta, aunque las concentraciones fetales y en líquido amniótico son sustancialmente inferiores a las plasmática maternas (un 33% de éstas). No hay estudios adecuados y bien controlados en humanos. Los casos aislados descritos en embarazadas son contradictorios. En general se considera a la anfotericina B como relativamente segura en pacientes gestantes. No obstante, dada su potencial toxicidad sobre la madre, los fabricantes sólo recomiendan su uso cuando no exista una alternativa menos tóxica.

Lactancia

Se desconoce si la Anfotericina B se excreta en la leche materna humana. Debe considerarse la posibilidad de interrumpir la lactancia mientras dure el tratamiento.

Niños

No se han descrito problemas específicamente pediátricos. Se ha utilizado con éxito en el tratamiento de micosis sistémicas en niños.

Ancianos

No se han descrito problemas específicos en ancianos. No obstante debido a la nefrotoxicidad potencial, debe someterse al paciente a una estrecha vigilancia clínica, considerando la continuidad del tratamiento en el caso de que los niveles de nitrógeno uréico (BUN) superen el valor de 0.4 mg/ml o los de creatinina sérica el de 0.03 mg/ml.

Reacciones adversas

Los efectos adversos de este medicamento son, en general, frecuentes e importantes, aunque algunos pueden ser evitados mediante la administración de analgésicos, heparina, antihistamínicos y/o antieméticos; también puede reducirse la incidencia con la administración cada dos días. Los efectos secundarios más característicos son:
Frecuentemente: alteraciones digestivas ([ANOREXIA], [NAUSEAS], [VOMITOS], [DISPEPSIA], [DIARREA], [CALAMBRES ABDOMINALES], [DOLOR ABDOMINAL]; más raramente: [HEMORRAGIA GASTROINTESTINAL], genitourinarias ([INSUFICIENCIA RENAL], [ACIDOSIS TUBULAR RENAL], nefrocalcinosis, [ANURIA] ), alérgicas y dermatológicas ([FIEBRE], dolor en el punto de inyección, [FLEBITIS], tromboflebitis; más raramente: [ERUPCIONES EXANTEMATICAS], [PRURITO], reacciones anafilácticas), sanguíneas ([ANEMIA]; más raramente: hemorragias, [TROMBOPENIA], [LEUCOPENIA], [AGRANULOCITOSIS], [EOSINOFILIA], leucocitosis), neuropsiquiátricas ([CEFALEA], malestar general; más raramente: [NEUROPATIA PERIFERICA], [CONVULSIONES]), metabólicas ([HIPOPOTASEMIA]) y osteomusculares (mialgia, [DOLOR OSTEOMUSCULAR]). Ocasional o raramente: alteraciones hepatobiliares ([HEPATITIS], ictericia colestática, incremento de los valores sanguíneos de trasaminasas y fosfatasa alcalina), cardiovasculares ([ARRITMIA CARDIACA], paro cardíaco, [HIPERTENSION ARTERIAL], [HIPOTENSION], [SOFOCOS]), respiratorias ([DISNEA], [EDEMA PULMONAR], espasmos bronquiales), oculares ([VISION BORROSA], [DIPLOPIA]) y otorrinolaringológicas ([SORDERA], alteraciones del equilibrio, [TINNITUS]).

Sobredosis

– Síntomas: La sobredosis de anfotericina puede ocasionar parada cardiorrespiratoria.
– Tratamiento: Si se sospecha sobredosis, debe suspenderse el tratamiento, vigilar la situación clínica del paciente (función cardiorrespiratoria, renal, hepática, parámetros hematológicos, electrolítos y séricos) y administrar el tratamiento de soporte que sea necesario. La anfotericina B no se elimina mediante hemodiálisis. Previamente a la reinstauración del tratamiento, la situación del paciente debe ser estable (incluyendo la corrección de las alteraciones electrolíticas, etc.)