Acción y mecanismo

Inhibidor competitivo de la proteasa del VIH. Bloquea la capacidad de la proteasa viral para escindir las proteínas precursoras necesarias para la replicación viral. Amprenavir es un inhibidor potente y selectivo de la replicación del VIH-1 y del VIH-2 in vitro. Demostró la aparición de un efecto sinérgico, in vitro, en combinación con análogos de nucleósido incluyendo didanosina, zidovudina, abacavir y el inhibidor de la proteasa saquinavir. Ha demostrado tener un efecto aditivo en combinación con indinavir, ritonavir y nelfinavir.
– Resistencia: Experimentos de pases en serie han demostrado que la mutación I50V de la proteasa es clave para el desarrollo de resistencia a amprenavir in vitro, dando lugar la variante triple 150V+M461/L+I47V, a un incremento de más de 10 veces en la IC50 de amprenavir. Este perfil de resistencias de la triple mutación no ha sido observado con otros inhibidores de la proteasa, ni en estudios in vitro ni en la clínica.
El perfil de resistencias observado con amprenavir en la práctica clínica es diferente del observado con otros inhibidores de la proteasa.

Farmacocinética

– Absorción: tras su administración por vía oral, se absorbe bien y rápidamente. Se desconoce la biodisponibilidad absoluta pero se estima que no supera el 90%. La biodisponibilidad de la solución oral a dosis equivalentes, es inferior a la de las cápsulas, siendo los valores de AUC y Cmax aproximadamente un 14 % y un 19 % más bajos respectivamente. Tras la administración oral, el tmax es de 1-2 horas para la cápsula y de, aproximadamente, 0,5 a 1 hora horas para la solución oral. Se observa un segundo pico al cabo de 10 a 12 horas lo cual puede representar un retraso en la absorción o bien circulación enterohepática.
A las dosis terapéuticas (1200 mg dos veces al día), el valor medio de concentración máxima en el estado de equilibrio de las cápsulas de amprenavir, es de 5,36 (0,92-9,81) mcg/ml y de la concentración mínima en el estado de equilibrio es de 0,28 (0,12-0,51) pg/ml. El valor medio de AUC durante un intervalo de dosis de 12 horas es de 18,46 (3,02-32,95) mcg.h/ml Aunque los alimentos afectan el grado y velocidad de absorción, la concentración mínima en estado de equilibrio no se vio afectada por la ingesta de alimentos.
– Distribución: el volumen de distribución aparente es de, aproximadamente, 430 litros con una libre penetración de amprenavir en los tejidos fuera de la circulación sistémica. La concentración de amprenavir en el líquido cefalorraquídeo es inferior al 1 % de la concentración plasmática.
El grado de unión a proteínas plasmáticas es de, aproximadamente, un 90 %.
– Metabolismo: se metaboliza principalmente en el hígado excretándose menos del 3 % inalterado en orina. La principal vía metabólica tiene lugar mediante la enzima CYP3A4 del citocromo P450. Amprenavir es sustrato de la CYP3A4 y la inhibe.
– Eliminación: la semivida de eliminación plasmática de amprenavir está en el intervalo de 7,1 a 10,6 horas. Tras la administración de múltiples dosis de amprenavir por vía oral (1200 mg dos veces al día), no tiene lugar una acumulación significativa de sustancia activa. Los metabolitos y el amprenavir inalterado representan, aproximadamente, el 14 % de la dosis de amprenavir administrada que aparece en la orina y, aproximadamente, el 75 % en las heces.
Farmacocinética en poblaciones especiales:
– Niños: la farmacocinética de amprenavir en niños (a partir de 4 años) es similar a la de los adultos.
– Ancianos: no se ha estudiado la farmacocinética de amprenavir en pacientes mayores de 65 años.
– Insuficiencia renal: no se han estudiado específicamente los pacientes con alteración renal. Menos del 3 % de la dosis terapéutica de amprenavir se excreta inalterada en orina. El aclaramiento renal de ritonavir también es insignificante; por tanto, el impacto de la insuficiencia renal sobre la eliminación de amprenavir y ritonavir debe ser mínimo.
– Insuficiencia hepática: la farmacocinética de amprenavir se encuentra alterada significativamente en
pacientes con alteración hepática moderada o grave. El AUC se incrementó hasta casi el triple en pacientes con alteración moderada y hasta cuatro veces más en pacientes con alteración hepática grave. El aclaramiento también disminuyó de forma correlativa al AUC. Por lo tanto, se debe reducir la dosis en estos pacientes.

Indicaciones

– [SIDA]: tratamiento de adultos y niños mayores de 4 años infectados por el VIH-1, previamente tratados con inhibidores de la proteasa, en combinación con otros agentes antirretrovirales.
Amprenavir debe administrarse normalmente con dosis bajas de ritonavir como potenciador farmacocinético de amprenavir. La elección de amprenavir debe estar basada en pruebas individuales de resistencia viral y en los antecedentes de tratamiento de los pacientes. En pacientes no tratados previamente con inhibidores de la proteasa, es menos eficaz que indinavir. En pacientes sometidos con anterioridad a tratamiento intenso con inhibidores de la proteasa, no se ha estudiado suficientemente el uso de amprenavir.

Posología

– Advertencia: La biodisponibilidad de amprenavir a partir de la solución oral de Agenerase es un 14 % inferior a la biodisponibilidad a partir de las cápsulas; por lo tanto, las cápsulas de Agenerase y la solución oral de Agenerase no son intercambiables miligramo a miligramo Los pacientes deben interrumpir el tratamiento con la solución oral de Agenerase tan pronto como sean capaces de tragar las cápsulas.
CAPSULAS:.
– Adultos y adolescentes a partir de 12 años (de más de 50 kg de peso): 1200 mg/12 h en combinación con otros agentes antirretrovirales. Si se utiliza en combinación con ritonavir en adultos, se aconseja reducir las dosis de amprenavir a 600 mg/12 h + ritonavir 100-200 mg/12 h. Si se asocia a efavirenz, se deben ajustar las dosis.
– Niños de 4 a 12 años y pacientes con menos de 50 kg: 20 mg/kg/12 h, en combinación con otros agentes antivirales, sin exceder 2400 mg/día.
– SOLUCION:.
Pacientes a partir de 4 años incapaces de tragar las cápsulas: la dosis recomendada de la solución oral es de 17 mg (1,1 ml)/kg tres veces al día, en combinación con otros antirretrovirales, sin exceder una dosis total diaria de 2800 mg.
Todavía no se han evaluado en niños las interacciones farmacocinéticas entre amprenavir y dosis bajas de ritonavir u otros inhibidores de la proteasa. Por lo tanto, debe evitarse el uso de tales combinaciones en niños.
– Niños menores de 4 años: no se recomienda el uso de amprenavir en niños menores de 4 años.
– Ancianos: no se han estudiado la farmacocinética, eficacia y seguridad de amprenavir en pacientes mayores de 65 años.
– Insuficiencia renal: No se han estudiado específicamente los pacientes con alteración renal. Menos del 3% de la dosis terapéutica de amprenavir se excreta inalterada en orina. El impacto de la alteración renal sobre la eliminación de amprenavir debería ser mínima, por lo que no se considera necesario un ajuste de dosis inicial. No obstante la solución oral de Agenerase por contener propilenglicol debe utilizarse con precaución en pacientes con alteración renal.
– Insuficiencia hepática: La principal vía de eliminación de amprenavir es la hepática, por lo debe reducirse la dosis usual en estos pacientes. En adultos la dosis debe reducirse a 450 mg/12 h (insuficiencia hepática moderada) o 300 mg/12 h (insuficiencia hepática grave). La solución oral no debe utilizarse en pacientes con alteración hepática.
– No se ha evaluado en niños con insuficiencia hepática.
– Normas para la correcta administración: Se administra por vía oral y puede tomarse con o sin alimentos.
– Estabilidad: Desechar la solución oral transcurridos 15 días de su apertura.

Contraindicaciones

– Hipersensibilidad conocida a amprenavir o a cualquier componente.
– Dado el posible riesgo de toxicidad a causa de la gran cantidad del excipiente propilenglicol, la solución oral está contraindicada en niños menores de 4 años, mujeres embarazadas, pacientes con fallo renal o hepático y pacientes tratados con disulfiram o metronidazol.
– No se debe administrar junto con medicamentos de estrecho margen terapéutico que sean sustratos del citocromo P450 3A4 (CYP3A4). La administración conjunta puede dar lugar a una inhibición competitiva del metabolismo de estos fármacos y a la posibilidad de que aparezcan reacciones adversas graves y/o con riesgo para la vida como arritmia cardiaca (por ejemplo, terfenadina, astemizol, cisapnda, pimozide), sedación prolongada o depresión respiratoria (por ejemplo, triazolam, diazepam, flurazepam, midazolam) u otros efectos (por ejemplo, derivados del cornezuelo de centeno).
– La rifampicina reduce las concentraciones plasmáticas mínimas de amprenavir en aproximadamente un 92%. Evítese la asociación.
– Hipérico: Los pacientes tratados con amprenavir no deben tomar productos que contengan Hipérico (Hypericum perforatum) ya que podría causar una reducción de las concentraciones plasmáticas de amprenavir con riesgo de pérdida del efecto terapéutico y el desarrollo de resistencias.

Precauciones

– En base a los conocimientos farmacodinámicos actuales, se debe utilizar amprenavir con, al menos, otros dos antirretrovirales. Cuando se administra amprenavir en monoterapia aparecen rápidamente virus resistentes.
– [INSUFICIENCIA HEPATICA]: La principal vía de metabolismo de amprenavir y del excipiente propilenglicol es a través del hígado. Se aconseja ajustar la dosis. La solución oral no se debe utilizar en pacientes con alteración hepática (véase posología).
– Excipientes de la solución: Debe controlarse la aparición de reacciones adversas que pudieran estar relacionadas con el elevado contenido de propilenglicol (550 mg/ml), como convulsiones, estupor, taquicardia, hiperosmolaridad, acidosis láctica, toxicidad renal y hemolisis, en pacientes tratados con la solución oral, especialmente en aquellos con alteración renal o en los que tienen una menor capacidad para metabolizar el propilenglicol (por ejemplo los de origen asiático). En el caso de pacientes con fallo renal o hepático, niños y mujeres embarazadas. Debe evitarse la administración simultánea de la solución oral con disulfiram o con otros medicamentos que reduzcan el metabolismo del alcohol (por ejemplo metronidazol), o con preparaciones que contengan alcohol (por ejemplo la solución oral de ritonavir) o con más propilenglicol.
– La solución oral contiene vitamina E (46 UI/ml), por lo que no se recomienda la administración de un suplemento adicional de vitamina E.
– [ERUPCIONES EXANTEMATICAS]: Hay riesgo de erupciones cutáneas. La mayoría de los pacientes con erupción leve o moderada pueden continuar con amprenavir. Debe interrumpirse el tratamiento de forma permanente cuando la erupción esté acompañada por síntomas sistémicos o síntomas de alergia o cuando la mucosa esté afectada.
– [HIPERGLUCEMIA], [DIABETES]: Ha habido comunicaciones de nuevas apariciones de diabetes mellitus o de hiperglucemia (ocasionalmente severa), o exacerbación de una diabetes mellitus preexistente, en pacientes infectados por el VIH que estaban recibiendo terapia con inhibidores de la proteasa.
– [LIPODISTROFIA]: La terapia antirretroviral combinada, incluyendo regímenes que contienen un inhibidor de la proteasa se asocia con una redistribución de la grasa corporal en algunos pacientes. Los inhibidores de la proteasa también se asocian con anomalías metabólicas tales como hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistencia a la insulina e hiperglucemia. En el examen clínico debe incluirse una evaluación de los signos físicos de la redistribución de la grasa. Se deben tener en cuenta las determinaciones de los lípidos séricos y de la glucosa en sangre. Actualmente, se desconoce los mecanismos de estos eventos y sus consecuencias a largo plazo, tal como un aumento del riesgo de enfermedad cardiovascular.
– [HEMOFILIA]: Se han comunicado aumentos de los procesos hemorrágicos, incluyendo hematomas cutáneos espontáneos y hemartrosis, en pacientes con hemofilia de tipo A y de tipo B tratados con inhibidores de la proteasa. En algunos pacientes se administró factor VIII adicional. En más de la mitad de los casos comunicados, el tratamiento con inhibidores de la proteasa se prosiguió o se volvió a instaurar si había sido suspendido. Se desconoce el mecanismo de acción. Por consiguiente, los pacientes hemofílicos deben ser advertidos de la posibilidad de un aumento de los procesos hemorrágicos.
– [SINDROME DE RECONSTITUCION INMUNE]: Cuando se instaura una terapia antirretroviral combinada, en pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a patógenos oportunistas latentes o asintomáticos y provocar situaciones clínicas graves, o un empeoramiento de los síntomas. Normalmente, estas reacciones se han observado en las primeras semanas o meses después del inicio de la terapia antirretroviral combinada. Algunos ejemplos relevantes de estas reacciones son, retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas y/o localizadas, y neumonía por Pneumocystis carinii. Se debe evaluar cualquier síntoma inflamatorio y establecer un tratamiento cuando sea necesario.
– [OSTEONECROSIS]: Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con infección avanzada por VIH y/o exposición prolongada al tratamiento antirretroviral combinado (TARC), aunque se considera que la etiología es multifactorial (incluyendo uso de corticoesteroides, consumo de alcohol, inmunodepresión grave, índice de masa corporal elevado). Se debe aconsejar a los pacientes que
consulten al médico si experimentan molestias o dolor articular, rigidez articular o dificultad para moverse.

Advertencias/consejos

CONSEJOS AL PACIENTE:
– Este medicamento se puede tomar con o sin alimento.
– Se debe preguntar al paciente sobre los medicamentos que toma, incluidas las plantas medicinales.
– Advierta al paciente que tome el medicamento tal y como le ha explicado el médico. La dosis no debe ser alterada o el tratamiento suspendido sin el consentimiento del médico.
– La terapia antirretroviral usual no previene el riesgo de transmisión del VIH a otras personas a través del contacto sexual o por transfusiones sanguíneas, por lo deberá continuar tomando las precauciones adecuadas para evitar este tipo de contagio.
– Si está tomando anticonceptivos hormonales, es conveniente tomar otras medidas anticonceptivas adicionales (ej: método de barrera).
– Advertir a los pacientes que toman sildenafiloeste medicamento puede aumentar los efectos adversos de estos fármacos (hipotensión erección duradera, cambios visuales). Se aconseja no tomar más de 25 mg de sildenafilo cada 48 h.
CONSIDERACIONES ESPECIALES:
– En base a los conocimientos farmacodinámicos actuales, se debe utilizar amprenavir con, al menos, otros dos antirretrovirales. Cuando se administra amprenavir en monoterapia aparecen rápidamente virus resistentes. Amprenavir cápsulas debe administrarse normalmente en combinación con dosis bajas de ritonavir y en combinación con otros agentes antirretrovirales.
– Antes de la prescripción de amprenavir es muy aconsejable consultar el apartado de interacciones.
– Amprenavir, al igual que otros inhibidores de la proteasa del VIH, es un inhibidor de la enzima citocromo CYP3A4. No se debe administrar Agenerase junto con medicaciones de margen terapéutico estrecho que sean sustrato de la CYP3A4.
– Deben tomarse precauciones al prescribir amprenavir y ritonavir de forma concomitante con sustratos de CYP2D6 con un estrecho margen terapéutico, como por ejemplo, flecainida, propafenona y metoprolol (cuando se emplea en insuficiencia cardíaca).
– La biodisponibilidad de amprenavir a partir de la solución oral de Agenerase es un 14 % inferior a la biodisponibilidad a partir de las cápsulas; por lo tanto, las cápsulas y la solución oral no son intercambiables miligramo a miligramo.
– Dado el posible riesgo de toxicidad a causa de la gran cantidad del excipiente propilenglicol presente en la solución, está contraindicada en niños menores de 4 años, mujeres embarazadas, pacientes con alteración o fallo hepático y pacientes con fallo renal. Está también contraindicada la administración de la solución oral de en pacientes tratados con disulfiram u otros medicamentos que disminuyen el metabolismo del alcohol (por ej. metronidazol) y con preparados que contengan alcohol (por ej. la solución oral de ritonavir).

Interacciones

Amprenavir se metaboliza principalmente en el hígado mediante la enzima CYP3A4. Por tanto, los fármacos que también poseen esta ruta metabólica o modifican la actividad de la CYP3A4, pueden alterar la farmacocinética de amprenavir. Análogamente, amprenavir también puede modificar la farmacocinética de otros fármacos que compartan esta vía metabólica.
Cuando amprenavir y ritonavir se administran al mismo tiempo, el perfil de interacción de ritonavir puede predominar, ya que ritonavir es un inhibidor más potente de la CYP3A4. Ritonavir también inhibe CYP2D6 e induce CYP3A4, CYP1A2, CYP2C9 y la glucuronosil transferasa. Por tanto, debe consultarse la ficha técnica completa de ritonavir antes de iniciar el tratamiento con amprenavir+ritonavir.
– Terfenadina, cisaprida, pimozide, triazolam, diazepam, midazolam, flurazepam, ergotamina, dihidroergotamina y astemizol están contraindicados en pacientes en tratamiento amprenavir. La administración simultánea puede originar una inhibición competitiva del metabolismo de estos productos y dar lugar a reacciones adversas graves, con riesgo para la vida.
Téngase presente que se obtuvieron los siguientes datos de interacción en adultos.
– Abacavir: el AUC, Cmin y Cmax de abacavir no sufrieron modificaciones cuando se administró con amprenavir. El AUC, Cmin y Cmáx de amprenavir se incrementaron un 29 %, 27 % y 47 %, respectivamente. No se considera necesario realizar ajustes de dosis en ninguno de los dos fármacos cuando se administra abacavir en combinación con amprenavir.
– Alcohol e inhibidores del metabolismo del alcohol: la solución oral contiene propilenglicol (550 mg/ml), el cual es principalmente metabolizado por la alcohol deshidrogenasa. Por lo tanto, no se debe administrar junto con disulfiram o con otros medicamentos que reduzcan el metabolismo del alcohol (por ejemplo metronidazol) o con preparaciones que contengan alcohol (por ejemplo la solución oral de ritonavir) o propilenglicol.
– Antiácidos: en base a los datos obtenidos con otros inhibidores de la proteasa, es aconsejable no tomar antiácidos al mismo tiempo que amprenavir, dado que su absorción puede ser alterada. Se recomienda espaciar la administración de antiácidos y Agenerase al menos una hora.
– Benzodiazepinas: amprenavir puede hacer que aumente la concentración en suero de alprazolam, triazolam, midazolam, clorazepam, diazepam y flurazeparn, teniendo como consecuencia el aumento de la sedación.
– Bloqueantes de los canales del calcio: las concentraciones en suero de diltiazem, nicardipino, nifedipino o nimodipino pueden verse aumentadas por acción de amprenavir, lo cual podría incrementar la actividad y toxicidad de estos fármacos.
– Carbamazepina: amprenavir puede aumentar las concentraciones plasmáticas de este fármaco.
– Cimetidina: amprenavir puede aumentar las concentraciones plasmáticas de este fármaco.
– Claritromicina: el AUC y Cim de claritromicina no sufrieron alteraciones y la Cmax, disminuyó en un 10 % cuando se administró con amprenavir. El AUC, Cmin y Cmax de amprenavir se incrementaron en un 18 %, 39 % y 15 %, respectivamente. No se considera necesario realizar ajustes de dosis en ninguno de los dos fármacos cuando se administra claritromicina en combinación con amprenavir.
– Clozapina: amprenavir puede aumentar las concentraciones plasmáticas de este fármaco.
– Dapsona: amprenavir puede aumentar las concentraciones plasmáticas de este fármaco.
– Delavirdina: delavirdina puede incrementar las concentraciones en suero de amprenavir.
– Didanosina: no se ha llevado a cabo un estudio farmacocinético en combinación con didanosina, sin embargo, debido a su contenido en antiácidos, se recomienda espaciar la administración al menos una hora.
– Efavirenz: se ha comprovado que efavirenz reduce la Cmax, AUC y Cmin,ss de amprenavir en aproximadamente un 40 % en adultos. Si se administra efavirenz a adultos en combinación con amprenavir y ritonavir, deben utilizarse dosis reducidas tanto de ritonavir como de amprenavir (véase apartado anterior sobre ritonavir). Si se administra efavirenz en combinación con amprenavir y nelfinavir, no es necesario ajustar la dosis de ninguno de los fármacos. No se recomienda el tratamiento con efavirenz en combinación con amprenavir y saquinavir dado que disminuiría la exposición a ambos inhibidores de la proteasa. No se pueden hacer recomendaciones de dosis en relación a la administración conjunta de amprenavir con otro inhibidor de la proteasa y efavirenz en niños y en pacientes con alteración renal. Se debe evitar el uso de tales combinaciones en pacientes con alteración hepática.
– Eritromicina: no se ha llevado a cabo un estudio farmacocinético de amprenavir en combinación con eritromicina, sin embargo, los niveles plasmáticos de ambos fármacos pueden verse incrementados si se administran conjuntamente.
– Estatinas. El amprenavir podría aumentar los niveles plasmáticos de estatinas como lovastatina o simvastatina, y en menor medida de atorvastatina, con el consiguiente riesgo de rabdomiólisis. Se recomienda evitar la asociación con lovastatina o simvastatina, y vigilar estrechamente al paciente en tratamiento con atorvastatina, especialmente la aparición de síntomas de rabdomiólisis como debilidad o dolor muscular, cansancio u oscurecimiento de la orina. Pravastatina y fluvastatina podrían ser opciones seguras en estos pacientes.
– Esteroides: estrógenos, progestágenos y algunos glucocorticoides pueden presentar interacciones con amprenavir. Se puede reducir el efecto de los anticonceptivos hormonales por la posible aparición de interacciones con amprenavir. Se recomienda a las mujeres en edad fértil el uso adicional o alternativo de métodos anticonceptivos fiables.
– Fusídico ácido: posible aumento de las concentraciones plasmáticas de ambos fármacos que puede dar lugar a hepatotoxicidad.
– Hipérico: los pacientes tratados con amprenavir no deben tomar concomitantemente productos que contengan Hipérico (Hypericum perforatum), ya que esto podría provocar una reducción de las concentraciones plasmáticas de amprenavir. Este efecto podría deberse a una inducción de la CYP3A4 y podría ocasionar una pérdida del efecto terapéutico y el desarrollo de resistencias.
– Hipolipemiantes: De acuerdo al perfíl farmacocinético de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa que
dependen altamente de la CYP3A4 para su metabolismo, como lovastatina y simvastatina, tengan un marcado incremento en sus concentraciones plasmáticas cuando se administran conjuntamente con amprenavir. Como el incremento de las concentraciones de inhibidores de la HMG-CoA reductasa pueden causar miopatía, incluyendo rabdomiolisis, no se recomienda la combinación de estos fármacos con amprenavir. La atorvastatina depende menos de la CYP3A4 para su metabolismo. Cuando se emplea con amprenavir, debe administrase la menor dosis posible de atorvastatina. El metabolismo de pravastatina y fluvastatina no es dependiente de la CYP3A4, y por lo tanto no se esperan interacciones con los inhibidores de la proteasa. Si está indicado el tratamiento con un inhibidor de la HMG-CoA reductasa, se recomienda pravastatina o fluvastatina.
– Indinavir: se produjo una reducción en el AUC, Cmin y Cmax de indinavir de un 38 %, 27 y 22 % respectivamente cuando se administró con amprenavir. Se desconoce la relevancia clínica de estos cambios. El AUC, Cmin y Cmax, de amprenavir aumentaron un 33 %, 25 % y 18 %, respectivamente. No se considera necesario realizar ajustes de dosis en ninguno de los dos fármacos cuando se administra indinavir en combinación con amprenavir.
– Inmunosupresores. En determinados pacientes, la administración de un inhibidor de la proteasa ocasionó un incremento significativo de las concentraciones plasmáticas del inmunosupresor. Aunque no se ha descrito con amprenavir, podría ser necesario un reajuste posológico.
– Itraconazol: amprenavir puede aumentar las concentraciones plasmáticas de este fármaco.
– Ketoconazol: el AUC y Cmáx de ketoconazol se incrementaron en un 44 % y 19 respectivamente cuando se administró con amprenavir. El AUC de amprenavir aumentó en un 31 % y la Cmáx, disminuyó en un 16%, respectivamente. No se considera necesario realizar ajustes de dosis cuando se administra ketoconazol en combinación con amprenavir.
– Lamivudina: el AUC y Cmax de lamivudina y amprenavir, respectivamente, no sufrieron cambios cuando estos dos medicamentos se administraron simultáneamente. No es necesario realizar ajustes de dosis.
– Loratadina: amprenavir puede aumentar las concentraciones plasmáticas de este fármaco.
– Lopinavir/ritonavir (Kaletra): en un estudio farmacocinético, abierto, no en ayunas, se produjo una disminución en el AUC, Cmin y Cmax de lopinavir de un 38%, 28% y 52% respectivamente, cuando se
administró amprenavir (750 mg dos veces al día) en combinación con Kaletra ( 400 mg de lopinavir + 100 mg de ritonavir dos veces al día). En el mismo estudio, se produjo un aumento del AUC, Cmin y Cmax de amprenavir del 72%, 12% y 483%, respectivamente, en comparación con los valores obtenidos tras administrar dosis estándar de amprenavir (1200 mg dos veces al día).
Los valores de Cmin plasmática de amprenavir alcanzados con amprenavir (600 mg dos veces al día) en combinación con Kaletra (400 mg de lopinavir + 100 mg de ritonavir dos veces al día) son aproximadamente un 40-50% menores que cuando amprenavir (600 mg dos veces al día) se administra en combinación con ritonavir (100 mg dos veces al día). La adición de más ritonavir a un régimen de amprenavir más Kaletra aumenta los valores de Cmin de lopinavir, pero no los valores de Cmin de amprenavir. No puede hacerse una recomendación de dosis para la administración conjunta de amprenavir y lopinavirKaletra+ritonavir, pero se recomienda un seguimiento estrecho ya que se desconocen la seguridad y eficacia de esta combinación.
– Metadona y derivados opiáceos: hasta que se disponga de los resultados de un estudio de interacción con metadona, se debe controlar cuidadosamente a aquellos individuos sometidos a tratamientos de desintoxicación dado que la administración conjunta de amprenavir y derivados opiáceos puede dar lugar a una interacción importante.
– Metronidazol: La solución oral está contraindicado en pacientes tratados con metronidazol.
– Nelfinavir: se produjo un incremento en el AUC, Cmin y Cmax, de nelfinavir de un 15 %, 14 % y 12 % respectivamente, cuando se administró con amprenavir. El valor de Cmax de amprenavir disminuyó un 14 % mientras que el AUC y la Cmin aumentaron un 9 % y 189 %, respectivamente. No se considera necesario realizar ajustes de dosis en ninguno de los dos fármacos cuando se administra nelfinavir en combinación con amprenavir (véase también efavirenz a continuación).
– Nevirapina: en base a su efecto sobre otros inhibidores de la proteasa del VIH, nevirapina puede disminuir las concentraciones séricas de amprenavir.
– Rifabutina: la administración de amprenavir junto con rifabutina dio lugar a un incremento del 193 % en el valor de AUC de rifabutina y a un incremento de las reacciones adversas debidas a rifabutina. Es probable que el aumento de la concentración plasmática de rifabutina se origine a causa de la inhibición por amprenavir del metabolismo de rifabutina mediado por la CYP3A4. Cuando es necesario desde el punto de vista clínico administrar rifabutina, se aconseja una reducción de la dosis de rifabutina de, al menos, la mitad de la dosis recomendada, aunque no se dispone de datos clínicos.
– Rifampicina: la administración simultánea con amprenavir dio lugar a una reducción de la Cmin y del AUC de amprenavir de un 92 % y de un 82 %, respectivamente. No se debe utilizar la rifampicina junto con amprenavir.
– Ritonavir: se produjo un incremento en el AUC, Cmin y Cmax de amprenavir de un 131 %, 484 % y 33 %, respectivamente, cuando se administró ritonavir (200 mg dos veces al día) en combinación con amprenavir (1200 mg dos veces al día) en adultos. Cuando se administren a adultos en combinación, deben utilizarse dosis reducidas de ambos medicamentos. En la práctica clínica, se están utilizando dosis de 600 mg de amprenavir dos veces al día y de 100 mg de ritonavir dos veces al día. Actualmente se está realizando la evaluación de la seguridad y eficacia de estos tratamientos. No se pueden hacer recomendaciones de dosis acerca de la utilización de la solución oral en combinación con otros inhibidores de la proteasa. No se deben administrar al mismo tiempo la solución oral de amprenavir y la solución oral de ritonavir.
– Saquinavir: el AUC y Cmin de saquinavir disminuyeron en un 19 % y 48 % respectivamente y se incrementó la Cmax en un 21 % cuando se administró con amprenavir. Se desconoce la relevancia clínica de estos cambios. El AUC, Cmin y Cmax, de amprenavir se redujeron un 32 %, 14 % y 37 %, respectivamente. No se considera necesario realizar ajustes de dosis en ninguno de los dos fármacos cuando se administra saquinavir en combinación con amprenavir.
– Sildenafilo: en función de los datos obtenidos con otros inhibidores de la proteasa, se deberían tomar precauciones cuando se prescriba sildenafilo a pacientes en tratamiento con amprenavir. Puede aumentar notablemente las concentraciones plasmáticas de sildenafilo y puede provocar reacciones adversas relacionadas con sildenafilo.
– Zidovudina: el AUC y Cmax de zidovudina se incrementaron en un 31 % y un 40% respectivamente cuando se administró con amprenavir. El AUC y la Cmax, de amprenavir no se alteraron. No se considera necesario realizar ajustes de dosis en ninguno de los dos fármacos cuando se administra zidovudina en combinación con amprenavir.

Análisis clínicos

Frecuentemente, aumento de los triglicéridos, incremento de la amilasa, aumento de transaminasas. Poco frecuentes: Hiperglucemia, hipercolesterolemia, hiperbilirrubinemia.
Se han comunicado incrementos de la creatina fosfoquinasa.

Embarazo

No se ha determinado el uso seguro de amprenavir en el embarazo humano. Se ha demostrado que, en animales, amprenavir y/o sus metabolitos relacionados atraviesan la placenta. Este fármaco sólo debería ser utilizado durante el embarazo tras un cuidadoso estudio de los posibles beneficios frente al riesgo potencial para el feto.

Lactancia

Se detectaron sustancias relacionadas con amprenavir en la leche de la rata, pero se desconoce si amprenavir se excreta en la leche humana. Se recomienda que las madres que estén siendo tratadas con amprenavir no amamanten a sus hijos. Además, se recomienda que las mujeres infectadas por el VIH no amamanten a sus hijos con el fin de evitar la transmisión del VIH.

Niños

No se ha estudiado su seguridad y eficacia en niños menores de 4 años. En mayores de 4 años el perfil de seguridad es similar al observado en adultos.

Ancianos

No se han estudiado la farmacocinética, eficacia y seguridad de amprenavir en pacientes mayores de 65 años.

Reacciones adversas

Las reacciones adversas que se consideran relacionadas con el uso de amprenavir son síntomas gastrointestinales, erupción cutánea y parestesia oral/perioral. La mayoría fueron de carácter leve o moderado, de aparición temprana y, raramente, limitantes del tratamiento. En la mayoría de estas reacciones no está clara su vinculación con amprenavir, con el tratamiento utilizado al mismo tiempo para tratar la enfermedad por VIH o con el proceso de la enfermedad.
– Metabolismo y de la nutrición: (1-10%): [HIPERTRIGLICERIDEMIA], [AMILASA, INCREMENTO DE LOS VALORES SERICOS], redistribución anormal de la grasa, [ANOREXIA]. (0.1-1%): [HIPERGLUCEMIA], [HIPERCOLESTEROLEMIA].
El aumento de los triglicéridos, el incremento de la amilasa y la hiperglucemia (grado 3-4) se comunicaron fundamentalmente en pacientes con niveles basales anormales. Los aumentos de colesterol tuvieron una intensidad de grado 3-4.
– [LIPODISTROFIA]: La terapia antirretroviral combinada se ha asociado con una redistribución de la grasa corporal (lipodistrofia) en pacientes VIH, que incluye pérdida de grasa subcutánea periférica y facial, aumento de la grasa intra-abdominal y visceral, hipertrofia de las mamas y acumulación de la grasa dorsocervical (joroba de búfalo). En los estudios clínicos, los síntomas de redistribución anormal de grasa fueron poco frecuentes. De los pacientes no sometidos previamente a terapia antirretroviral tratados con amprenavir en combinación con lamivudina/zidovudina durante un promedio de 36 semanas, sólo se comunicó un caso (una joroba de búfalo) (<1 %). Se comunicaron siete casos (3 %) de un total de 245 individuos tratados con anterioridad con INTI, tratados con amprenavir y en 27 (11 %) de 241 individuos tratados con indinavir, en combinación con varios INTI durante un promedio de 56 semanas.
La terapia antirretroviral combinada se ha asociado con anomalías metabólicas tales como hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistencia a la insulina, hiperglucemia e hiperlactacidemia.
– Psiquiátricos/neurológicas: (>10%): [CEFALEA]. (1-10%): [EUFORIA], [DEPRESION], [PARESTESIA] oral/perioral, [TEMBLOR], [INSOMNIO].
– Gastrointestinales: (>10%):[DIARREA],[NAUSEAS], [FLATULENCIA], [VOMITOS]. (1-10%): [DOLOR ABDOMINAL], [DISTENSION ABDOMINAL], [DISPEPSIA], heces blandas
– Hepatobiliares: (1-10%): [INCREMENTO DE LOS VALORES DE TRANSAMINASAS]. (0.1-1%): [HIPERBILIRRUBINEMIA]. El aumento de las transaminasas y la hiperbilirrubinemia (grado 3-4) fueron comunicadas principalmente por pacientes con valores basales anormales. Casi todos los individuos con resultados anormales en las pruebas de la función hepática estaban infectados al mismo tiempo por el virus de la hepatitis B o C.
– Dermatológicas: (>10%): [ERUPCIONES EXANTEMATICAS]. (<0.1%): [SINDROME DE STEVENS-JOHNSON]. Las erupciones fueron generalmente de carácter leve a moderado, eritematosas o erupciones cutáneas maculopapulares, con o sin prurito, que aparecían durante la segunda semana de tratamiento y que se curaban espontáneamente en el espacio de dos semanas, sin interrumpir el tratamiento con amprenavir. Tuvo lugar una mayor incidencia de erupción en individuos tratados con amprenavir en combinación con efavirenz. En pacientes tratados con amprenavir también han aparecido reacciones cutáneas graves o con riesgo para la vida.
– Musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: [INCREMENTO DE CREATIN FOSFOKINASA], [MIALGIA], [MIOSITIS] y, raramente, [RABDOMIOLISIS] con el uso de inhibidores de la proteasa, particularmente en combinación con análogos de nucleósidos.
– Generales: (>10%): [ASTENIA].
– Infecciosas: [SINDROME DE RECONSTITUCION INMUNE]: Al inicio de la terapia antirretroviral combinada, en los pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a infecciones oportunistas latentes o asintomáticas. En pacientes previamente tratados con IP a los que se administraron amprenavir+ritonavir la naturaleza y frecuencia de reacciones adversas (grado 2-4) y las anormalidades de laboratorio de Grado 3/4 fueron similares a las observadas con Agenerase solo, con la excepción de niveles altos de triglicéridos, y niveles elevados de CPK, que fueron muy comunes en los pacientes que recibían Agenerase y dosis bajas de ritonavir.
Se han notificado casos de [OSTEONECROSIS], especialmente en pacientes con factores de riesgo generalmente reconocidos, enfermedad avanzada por VIH o exposición prolongada al tratamiento antirretroviral combinado (TARC). Se desconoce la frecuencia de esta reacción adversa.

Sobredosis

– Síntomas: Existe un escaso número de informes acerca de sobredosis con amprenavir. Si tiene lugar una sobredosis se debe controlar al paciente para detectar signos de toxicidad.
– Tratamiento: estándar de apoyo, si es necesario. La solución oral contiene una gran cantidad de propilenglicol. En caso de sobredosis, se recomienda el control y tratamiento de las alteraciones ácido-base. El propilenglicol puede eliminarse por hemodiálisis. No obstante, dado que amprenavir presenta una elevada unión a proteínas, no es probable que la hemodiálisis sea de utilidad para reducir los niveles en sangre de amprenavir.

Fecha de aprobación/revisión de la ficha

Marzo de 2005.