Acción y mecanismo

– [ANTIDOTO]. Antagonista de los receptores fisiológicos de las benzodiazepinas. Actúa desplazando de dichos receptores a las benzodiazepinas, debido a su mayor afinidad por tales receptores.
Bloquea completamente los efectos de cualquier benzodiazepina sobre el Sistema Nerviosos Central.
Los efectos hipnosedantes de las benzodiazepinas son bloqueados rápidamente (en 30-60 seg.) después de la administración intravenosa. Dependiendo de la diferencia en el tiempo de eliminación entre agonista y antogonista, el efecto puede reaparecer después de varias horas. Es posible que flumazenil ejerza una leve actividad agonista, anticonvulsiva. Flumazenil provocó síntomas de abstinencia, incluyendo convulsiones en tratamiento a largo plazo.
Flumazenil revierte los efectos centrales de las benzodiazepinas por medio de la interacción competitiva a nivel del receptor: los efectos de los agonistas no benzodiazepínicos que actúan por medio del receptor de benzodiazepina, tales como zopiclona, triazolopiridazinas y otros, también son antagonizados por flumazenil. Sin embargo, flumazenil no bloquea el efecto de los medicamentos que no operan a través de esta vía.

Farmacocinética

– Distribución: Es una base débil lipófila. Se une a las proteínas plasmáticas en un 50%, mayoritariamente a la albúmina. Se distribuye ampliamente por el espacio extravascular. Durante la fase de distribución, la concentración plasmática de flumazenil disminuye con una semivida de 4-11 minutos. El volumen de distribución en estado de equilibrio es de 0,9 – 1,1 l/kg.
– Metabolismo: Se metaboliza extensamente en el hígado. El ácido carboxílico es el principal metabolito en plasma (en forma libre) y en orina (en forma libre y conjugada). Los metabolitos carecen de actividad antagonista o agonista benzodiazepínico.
– Eliminación: No se excreta prácticamente nada de flumazenil inalterado en la orina. Esto indica que hay una degradación metabólica completa del principio activo en el organismo. El medicamento se elimina completamente en 72 horas, con la orina en un 90 – 95% y en un 5 – 10% con las heces. La semivida de eliminación es de 40 a 80 minutos. El aclaramiento plasmático total de flumazenil es de 0,8 a 1,0 l/hora/kg y se puede atribuir casi completamente al metabolismo hepático.
– La ingestión de alimentos durante la perfusión intravenosa de flumazenil da lugar a un incremento del aclaramiento en un 50% probablemente debido al incremento postprandial en la perfusión hepática.
– Ancianos: La farmacocinética de flumazenil en ancianos no se diferencia de la observada en los adultos jóvenes.
– Insuficiencia hepática: La semivida de flumazenil aumenta (del 70 – 210%) en pacientes con insuficiencia hepática de moderada a grave y el aclaramiento total es menor (entre el 57 y 74%) en comparación con voluntarios sanos.
– Insuficiencia renal: No hay cambios significativos en pacientes con insuficiencia renal o pacientes sometidos a hemodiálisis en comparación con voluntarios sanos.
– Niños: La semivida de flumazenil en niños mayores de 1 año es un poco más corta y varía más que en los adultos y alcanza una media de 40 minutos (en general varía de 20 a 75 minutos). El aclaramiento y el volumen de distribución, corregido en función del peso corporal, son los mismos que en adultos.

Indicaciones

Flumazenil está indicado para neutralizar total o parcialmente el efecto sedante central de las benzodiazepinas.
En anestesia
– Para terminar los efectos hipnosedantes en la anestesia general inducida y/o mantenida con benzodiazepinas en pacientes hospitalizados.
– Para revertir la sedación con benzodiazepinas en pacientes ambulatorios y hospitalizados sometidos a procedimientos diagnósticos y terapéuticos breves.
En situaciones de cuidados intensivos
– Para la reversión específica de los efectos centrales de las benzodiazepinas, para permitir la recuperación de la respiración espontánea.
– Para el diagnóstico y tratamiento de intoxicaciones o sobredosis causadas única o principalmente por benzodiazepinas.

Posología

Vía iv directa o infusión:
– Adultos:
* En la anestesia: 0.2 mg en 15 seg. En caso necesario, esta dosis puede incrementarse en 0.1 mg cada 60 segundos, hasta una dosis total de 1 mg. Dosis habitual, 0,3-0,6 mg.
* Cuidados intensivos: 0,2 mg en 15 segundos. Si al cabo de 60 segundos no se obtiene el grado deseado de consciencia, puede inyectarse y repetirse una dosis adicional de 0,1 mg en intervalos de 60 segundos, hasta una dosis total de 2 mg o hasta que el paciente se despierte.
Si reaparece la somnolencia, puede ser útil una perfusión intravenosa de 0,1 – 0,4 mg/h. La velocidad de perfusión debe ajustarse individualmente para alcanzar el nivel de consciencia deseado.
Si tras la dosificación repetida no se obtiene un efecto evidente sobre la consciencia y la respiración, se debe considerar que la intoxicación no es causada por benzodiazepinas.
La perfusión debe interrumpirse cada 6 horas para verificar si se produce de nuevo sedación.
Para evitar el síndrome de abstinencia en pacientes tratados durante un periodo de tiempo largo con dosis altas de benzodiazepinas en la unidad de cuidados intensivos, la dosis de flumazenil debe valorarse individualmente y la inyección debe administrarse lentamente.

– Niños mayores de 1 año:
* Para revertir la sedación central inducida por benzodiazepinas: 0,01 mg/kg (hasta 0,2 mg), iv durante 15 segundos. Si el nivel deseado de consciencia no se obtiene después de pasados 45 segundos más, se puede administrar, y si es necesario repetir, una nueva inyección de 0,01 mg/kg (hasta 0,2 mg) a intervalos de 60 segundos (un máximo de 4 veces) hasta una dosis máxima de 0,05 mg/kg ó 1 mg.
No se dispone de datos sobre seguridad o eficacia de la administración repetida de flumazenil en niños en caso de resedación.
Debido al potencial de resedación y de depresión respiratoria, los niños previamente sedados con midazolam deben ser monitorizados al menos 2 horas después de la administración de flumazenil. En el caso de otras benzodizepinas sedantes, el tiempo de monitorización debe ajustarse en función de su duración prevista.
– Niños menores de 1 año: No hay suficiente experiencia. Sólo se debe administrar si los beneficios potenciales superan el posible riesgo.
– Insuficiencia hepática: La eliminación de flumazenil se puede retrasar, por lo que se recomienda reducir la
dosificación cuando se han de administrar dosis repetidas (no para la dosis inicial).
– Insuficiencia renal: No se precisan ajustes de dosis.
– Normas para la correcta administración: Para la infusión contínua puede diluirse en glucosa al 5%, ClNa 0.9% o Ringer Lactato. Velocidad de administración iv directa en no menos de 15 segundos, para evitar la aparición de síntomas de privación benzodiazepínica (de producirse, inyectar i.v 5 mg de diazepam o midazolam).
Las soluciones deben utilizarse en un período de 24 horas y deben desecharse las cantidades no utilizadas Flumazenil puede utilizarse concomitantemente con otras medidas de reanimación.

Contraindicaciones

– Hipersensibilidad al flumazenilo.
– Pacientes que estén recibiendo benzodiazepinas para el control de un estado que implique riesgo vital (por ejemplo, control de la presión intracraneal o status epilepticus).
– En intoxicaciones mixtas con benzodiazepinas y antidepresivos tricíclicos y/o tetracíclicos, la toxicidad de los antidepresivos puede ser enmascarada por los efectos protectores de las benzodiazepinas. Ante la presencia de síntomas autonómicos (anticolinérgicos), neurológicos (alteraciones motoras) o cardiovasculares de intoxicación grave con tricíclicos/tetracíclicos, flumazenil no debe utilizarse para revertir los efectos benzodiazepínicos.

Precauciones

– [ANSIEDAD]: En pacientes que sufren de ansiedad preoperatoria o que tienen antecedentes de ansiedad crónica o episódica debe ajustarse con cuidado la dosis de flumazenil.
– [EPILEPSIA]: El uso del antagonista no se recomienda en pacientes con epilepsia que hayan sido tratados con benzodiazepinas durante un período de tiempo prolongado. Aunque flumazenil tiene algunos efectos antiepilépticos intrínsecos, el efecto antagonista repentino puede causar convulsiones en pacientes con epilepsia.
– [LESIONES CEREBRALES], [HIPERTENSION INTRACRANEAL]: En pacientes con lesiones cerebrales graves (y/o presión intracraneal inestable) que reciban flumazenil para revertir los efectos de las benzodiazepinas, se puede desarrollar un aumento de la presión intracraneal.
– [ATAQUES DE PANICO]: Se han notificado ataques de pánico después del uso de flumazenil en pacientes con antecedentes de trastornos de pánico.
– [ALCOHOLISMO CRONICO], [DROGODEPENDENCIA], [DEPENDENCIA A ANSIOLITICOS E HIPNOTICOS]: Debido al incremento en la frecuencia de tolerancia y dependencia a las benzodiazepinas en pacientes alcohólicos y con dependencia a otras drogas, flumazenil debe utilizarse con precaución en esta población. Puede precipitar un síndrome de abstinencia.
– [INSUFICIENCIA HEPATICA]: La semivida de flumazenil está aumenta considerablemente y la eliminación se ve retrasada, por lo que se aconseja adecuar la dosis al grado de insuficiencia.

Advertencias/consejos

CONSEJOS AL PACIENTE:
– Debido al riesgo de resedación, se debe aconsejar al paciente que no tome alcohol u otros depresores del SNC ni conduzca o maneje maquinaria peligrosa hasta pasadas 24 horas desde la intervención.
CONSIDERACIONES ESPECIALES:
– Debido a su corta duración de acción, puede ser necesario repetir las dosis. El efecto de algunas benzodiazepinas puede persistir más de 24 h.
– No se recomienda en el tratamiento de dependencia benzodiazepínica ni para el tratamiento de los síndromes de abstinencia benzodiazepínica de larga duración.
– Flumazenil revierte específicamente las benzodiazepinas. Por lo tanto, si el paciente no se despierta, se debe considerar otra etiología. Cuando se utiliza en anestesiología, al final de la cirugía, no se debe administrar flumazenil hasta que los efectos de los miorrelajantes periféricos hayan remitido. Como la acción de flumazenil es normalmente más corta que la de las benzodiazepinas y la sedación puede reaparecer, debe vigilarse estrechamente al paciente, preferiblemente en la unidad de cuidados intensivos, hasta que haya remitido el efecto de flumazenil.
– En pacientes tratados durante largo tiempo con altas dosis de benzodiazepinas, deben ponderarse las ventajas del uso de flumazenil frente al riesgo de los síntomas de abstinencia. Si aparecen síntomas de abstinencia, a pesar de una dosis moderada, se podrá considerar un tratamiento con dosis valoradas individualmente de 5 mg de diazepam o 5 mg de midazolam mediante una inyección intravenosa lenta.
– En pacientes de riesgo deben ponderarse las ventajas de la sedación por benzodiazepinas frente a las desventajas de un despertar rápido. En algunos pacientes (por ejemplo con problemas cardiacos), puede ser preferible un cierto nivel de sedación a un completo despertar.
– Debe evitarse la inyección rápida de altas dosis (más de 1 mg) de flumazenil en pacientes que reciben tratamiento crónico con benzodiazepinas ya que esto puede provocar síntomas de abstinencia.
– En anestesiología flumazenil no debe administrarse hasta comprobar la correcta reversión de los miorelajantes periféricos.

Interacciones

– No se ha observado interacción con otros depresores del sistema nervioso central.
– Es necesaria una precaución especial al usar flumazenil en el caso de sobredosis accidental puesto que los efectos tóxicos de otros medicamentos psicotrópicos (especialmente los antidepresivos tricíclicos) administrados concomitantemente pueden aumentar con la remisión del efecto de la benzodiazepina.

Embarazo

Categoría C de la FDA. Los estudios sobre animales han registrado efectos embriocidas en conejos con dosis iv 200 veces superiores a las terapéuticas humanas, así como disminución de la supervivencia de la progenie, incremento en la ganancia de peso del hígado, retraso de la erupción incisiva y apertura del oído en ratas utilizando dosis orales. No hay estudios adecuados y bien controlados en embarazadas. El uso de durante el embarazo sólo se acepta en caso de ausencia de alternativas terapéuticas más seguras. No se recomienda el uso de flumazenilo para revertir los efectos de las benzodiazepinas utilizadas durante el parto ya que se desconocen los efectos adversos sobre el recién nacido.

Lactancia

Se ignora si este medicamento es excretado con la leche materna. La lactancia se debe interrumpir durante las 24 horas posteriores a la última dosis de flumazenilo para asegurar que la madre ha eliminado el medicamento.

Niños

– Flumazenilo está indicado en niños mayores de 1 año para revertir la sedación central inducida por benzodiazepinas. No se recomienda el uso en niños para una indicación que no sea ésta, por falta de experiencia clínica.

Ancianos

La farmacocinética en ancianos no difiere de la observada en los pacientes más jóvenes. Varios ensayos clínicos en pacientes mayores de 65 años y un estudio en pacientes mayores de 80 años sugieren que mientras las dosis de benzodiazepinas utilizadas para inducir sedación debe reducirse, la dosis de flumazenilo como antídoto se debe mantener igual a las de adultos. Uso aceptado.

Reacciones adversas

– Gastrointestinales: (>10%): [NAUSEAS] (durante la anestesia). (1-10%): [VOMITOS] (durante la anestesia), [HIPO].
– Sistema nervioso: (1-10%): [ANSIEDAD] (después de la inyección rápida), [AGITACION], miedo, [INSOMNIO], [SOMNOLENCIA], [VERTIGO], [CEFALEA], [NERVIOSISMO] (después de la inyección rápida), [TEMBLOR], [SEQUEDAD DE BOCA], [HIPERVENTILACION], alteraciones del habla, [PARESTESIA]. (0.1-1%): [CONVULSIONES] (en pacientes que padecen epilepsia o insuficiencia hepática grave, principalmente después de un tratamiento de larga duración con benzodiazepinas o por abuso múltiple de fármacos).
– Otorrinolaringológicas: (0.1-1%): [TRASTORNOS DE LA AUDICION].
– Oculares: (1-10%): [DIPLOPIA], [ESTRABISMO], [LAGRIMEO].
– Cardiovasculares: (1-10%): [PALPITACIONES], [RUBORIZACION], [HIPOTENSION], [HIPOTENSION ORTOSTATICA], aumento transitorio de la presión sanguínea (al despertar). (0.1-1%): [TAQUICARDIA] o [BRADICARDIA], extrasístole.
– Respiratorias: (0.1-1%): [DISNEA], [TOS], [777;1], [DOLOR PRECORDIAL].
– Generales y en el lugar de administración: (1-10%): [ASTENIA], [DOLOR EN EL PUNTO DE INYECCION]. (0.1-1%): [ESCALOFRIOS].
– Piel: (1-10%): [EXCESO DE SUDORACION].
– Hipersensibilidad: (1-10%): Reacciones alérgicas
– Síndrome de abstinencia (en pacientes tratados durante periodos prolongados con benzodiazepinas), caracterizada por agitación, ansiedad, confusión alucinaciones, temblor y convulsiones.
– Adicionalmente en niños se ha comunicado llanto anormal, agitación y reacciones agresivas.

Sobredosis

No se han observado síntomas de sobredosis atribuibles a flumazenil ni siquiera al administrarse por vía intravenosa a dosis de 100 mg.

Incompatibilidades

No debe ser utilizado con otras soluciones distintas de las mencionadas en el apartado de posología.

Periodo de validez

– Después de la primera apertura: 24 horas.
– Después de diluir: 24 horas entre 2 y 8ºC, y durante 8 horas a 25ºC.

Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30ºC.

Fecha de aprobación/revisión de la ficha

Mayo de 2007.