Acción y mecanismo

Anfotericina B es un antibiótico antifúngico del grupo de los polienos.
La Anfotericina B presenta una acción fungiestática o fungicida dependiendo de la concentración presente en los fluidos corporales y de la susceptibilidad del hongo.
La Anfotericina B actúa uniéndose a los esteroles, principalmente ergoesterol, presentes en la membrana celular de los hongos sensibles, produciendo un aumento de la permeabilidad de la membrana lo que ocasiona una pérdida de los componentes intracelulares. Como las células de los mamíferos también contienen esteroles es probable que este medicamento pudiera causar lesiones a las células fúngicas y a las células humanas mediante un mecanismo común.
La anfotericina B presenta un alto grado de actividad frente a muchas especies de hongos. Histoplasma capsulatum, Coccidioides immitis, Candida spp., Blastomyces dermatitidis, Rhodotorula, Cryptococcus neoformans, Sporothrix schenckii, Mucor mucedo y Aspergillus fumigatus son inhibidos por concentraciones de anfotericina B en un rango entre 0.03 y 1.0 mcg/ml in vitro. Este antibiótico no tiene efecto sobre bacterias, rickettsias y virus.
La anfotericina B también es activa frente a algunos protozoos como Leishmania.

Farmacocinética

Vía intravenosa:
En adultos, con dosis repetidas de aproximadamente 0,5 mg/Kg/día, las concentraciones plasmáticas pico medias están en un rango entre 0,5 a 2 mcg/ml.
– Distribución: La anfotericina B circulante en plasma se une en gran proporción (90%) a las proteínas plasmáticas y se dializa escasamente. Aproximadamente, dos terceras partes de la concentraciones plasmáticas simultáneas se han detectado en los líquidos pleural, peritoneal, sinovial y humor acuoso. Las concentraciones en el líquido cefalorraquídeo en pocas ocasiones superan el 2,5% de las plasmáticas o no son detectables. La anfotericina B penetra muy poco en el humor vítreo o en el liquido amniótico normal.
– Eliminación: La anfotericina B se excreta muy lentamente por los riñones, eliminándose un 2 a 5% de la dosis administrada en la forma biológicamente activa. La excreción biliar puede representar una importante vía de eliminación. Los niveles sanguíneos no se afectan por enfermedad hepática o renal.
Su semivida de eliminación es de 15 días. No es hemodializable.

Indicaciones

– Tratamiento de pacientes con infecciones fúngicas progresivas de potencial riesgo vital. Este medicamento no debe utilizarse para tratar infecciones fúngicas no invasivas:
– [MICOSIS SISTEMICAS]: Infecciones fúngicas de potencial riesgo vital causadas por especies sensibles de los géneros: Aspergillus, Blastomyces, Candida, Coccidioides, Cryptococcus, Histoplasma, los agentes de la mucormicosis incluyendo las especies sensibles de los géneros Absidia, Mucor y Rhizopus y aquellas especies sensibles de los géneros de Conidiobolus y Basiodiobolus y Sporothrix.
– [ASPERGILOSIS], [BLASTOMICOSIS], [CANDIDIASIS SISTEMICA], [COCCIDIOIDOMICOSIS], [CRIPTOCOCOSIS], [HISTOPLASMOSIS], [MUCORMICOSIS].
– [BOTON DE ORIENTE]: Anfotericina B puede ser útil en el tratamiento de la leishmaniosis mucocutánea americana, pero no es de elección como terapia inicial.
– [NEUTROPENIA]: Anfotericina B puede administrarse en pacientes inmunocomprometidos con fiebre persistente en los que ha fracasado la terapia con los antibacterianos apropiados

Posología

Infusión intravenosa lenta. La infusión intravenosa debe administrarse durante un período de 2 a 6 horas aproximadamente (Anfotericina Combino), 6 a 10 horas (Fungizona), teniendo en cuenta las precauciones habituales en los tratamientos intravenosos. La concentración recomendada para la infusión intravenosa es de 0,1 mg/ml
Ya que la tolerancia es muy variable para cada paciente, la dosificación de anfotericina B debe ser individualizada y ajustada a las necesidades específicas de cada paciente.
– Inicialmente, 0.25 mg/Kg/día, administrada durante un período de 2 a 6 horas (anfotericona B Combino) de 6 a 10 h (Fungizona). Aunque no se ha probado que sea un indicador fidedigno de intolerancia, es preferible administrar una dosis inicial de prueba (1 mg en 20 ml de solución de dextrosa al 5%) por vía intravenosa durante un período de 20 a 30 minutos. Cada 30 minutos durante 2- 4 horas deben controlarse la temperatura del paciente, pulso, respiración y presión arterial. Los pacientes con una progresión rápida y grave de la infección fúngica, con buena función cardiopulmonar y que toleran la dosis de prueba sin reacciones graves, pueden recibir 0,3 mg/Kg de anfotericina B intravenosa durante un período de 2 a 6 horas. En pacientes con afectación cardiopulmonar o una reacción grave a la dosis de prueba se recomienda una segunda dosis menor, esto es, de 5 a 10 mg. Las dosis pueden aumentarse en 5 ó 10 mg/día hasta una dosis diaria final de 0,5 a 1 mg/Kg.
– Dosis máxima: La dosis total diaria puede variar hasta 1,0 mg/Kg/día, o hasta 1,5 mg/Kg en días alternos para las infecciones graves causadas por patógenos menos sensibles.
No debe excederse una dosis total diaria de 1,5 mg/Kg. Las sobredosis de Anfotericina B pueden conducir a parada cardiorespiratoria.
– Duración del tratamiento: en micosis profundas puede ser de 6 a 12 semanas o incluso más.
– Candidiasis: En infecciones diseminadas y/o profundas por Candida, la dosis usual de Anfotericina B es de 0.4 a 0.6 mg/kg/día durante 4 ó más semanas. Dosis superiores a 1 mg/kg/día pueden emplearse dependiendo de la gravedad de la infección. Se debe administrar hasta que se consiga una mejoría clínica evidente, pudiendo necesitarse en adultos dosis totales acumulativas de hasta 2-4 g. Dosis bajas (0.3 mg/kg/día) pueden emplearse en circunstancias especiales.
– Criptococosis: El tratamiento con Anfotericina B en pacientes no inmunodeprimidos puede requerir dosis de 0.3 mg/kg/día durante periodos aproximados de 4 a 6 semanas o hasta que los cultivos semanales sean negativos durante un mes. En pacientes inmunodeprimidos y/o en aquellos con meningitis la Anfotericina B puede darse en combinación con otros agentes antifúngicos durante 6 semanas. Las dosis diarias de Anfotericina B pueden ser incrementadas en los casos de pacientes gravemente enfermos o pacientes que reciben sólo Anfotericina B.
– Los pacientes con meningitis criptocócica y SIDA pueden requerir dosis altas (0.7-0.8 mg/kg/día) y el tratamiento puede ampliarse a 12 semanas. En pacientes con SIDA en los que se negativiza los cultivos tras un curso de tratamiento estándar, puede considerarse una terapia crónica supresiva, por ejemplo de 1 mg/ kg semanalmente.
– Coccidiomicosis: las cocccidiomicosis primarias requieren un tratamiento con Anfotericina B en dosis de 1 a un máximo de 1.5 mg/kg/día, pudiéndose alcanzar dosis totales de 0.5 a 2.5 g en adultos dependiendo de la gravedad o el lugar de la infección. En meningitis nacoccidiales puede ser necesaria la administración sistémica e intracatecal, tal como se descubre en la bibliografía.
– Blastomicosis: los pacientes con enfermedad grave en blastomicosis requieren dosis de Anfotericina B de 0.3 a 1 mg/kg/día hasta una dosis total acumulada de 1.5 a 2.5 g en adultos.
– Histoplasmosis: En histoplasmosis pulmonares crónicas o diseminadas, las dosis aproximadas recomendadas son de 0.5 a 1 mg/kg/día o hasta un total acumulado de 2 a 2.5 g para adultos.
– Aspergilosis: la aspergilosis ha sido tratada con Anfotericina B vía intravenosa durante periodos hasta de 11 meses. Las dosis de 0.5 a 1 mg/kg/ día o superiores y dosis acumuladas de 2 a 4 g en adultos pueden ser necesarias en infecciones graves (ej: neumonia o fungemia)
– Mucormicosis rinocerebral: Esta enfermedad fulminante, generalmente ocurre asociada a una cetoacidosis diabética. Es imprescindible conseguir con rapidez la restauración del control de la diabetes, para que el tratamiento con Anfotericina B tenga éxito. Ya que el curso de la murcomicosis rinocerebral puede ser rápidamente mortal, la terapia debe ser más agresiva que en otros tipos de micosis más lentas o sabiendo las dosis empleadas de Anfotericina B de 0.7 a 1.5 mg/kg por día.
– Niños: No se han realizado estudios en pacientes pediátricos para establecer la eficacia y seguridad. Las infecciones fúngicas sistémicas han sido tratadas en pacientes pediátricos a dosis comparables a las recomendadas en adultos y modificadas en base al peso corporal sin que se hayan comunicado efectos adversos inesperados.
– Ancianos: No es necesario un ajuste de dosis en este grupo de población.
– Insuficiencia renal: La dosificación es comparable a la de los pacientes con función renal normal en base al peso corporal; sin embargo, al tratarse se un fármaco potencialmente nefrotóxico, debe monitorizarse la función renal de estos pacientes antes de comenzar el tratamiento y posteriormente una vez cada semana durante la terapia. En pacientes con diálisis renal, anfotericina B debe administrarse una vez finalizada la misma; aunque si la situación del paciente lo requiere se puede administrarse durante la misma. Deben monitorizarse regularmente los niveles de potasio y magnesio.
– Insuficiencia hepática: No es necesario adecuar las dosis.
– Normas para la correcta administración: Reconstitución: Se prepara una solución inicial a una concentración de 5 mg de anfotericina B por ml, mediante una inyección rápida de 10 ml de agua estéril para inyección USP sin agente bacteriostático, directamente sobre el polvo liofilizado, utilizando una jeringuilla y aguja estéril (mínimo 20 gauge). Agitar el vial inmediatamente hasta que la solución coloidal se clarifique. La solución para infusión intravenosa se obtendrá por dilución de la cantidad suficiente de la solución preparada con una solución de dextrosa al 5% para inyección USP de modo que la concentración final sea de 0,1 mg de anfotericina B por ml. Antes de utilizar la dextrosa para inyección, debe determinarse su pH, que debe ser superior a 4,2. El pH de la dextrosa para inyección comercial suele ser superior a 4,2pero, si es menor de 4,2, deben añadirse 1 ó 2 ml de tampón a la dextrosa para inyección antes de utilizarla para diluir la solución concentrada de Anfotericina B. El tampón recomendado tiene la siguiente composición: Fosfato sódico dibásico (anhidro): 1,59 g, Fosfato sódico monobásico (anhidro): 0,96 g;
Agua para inyección USP, c.s. 100 ml
El tampón debe esterilizarse antes de añadirlo a la dextrosa para inyección, por técnicas de filtración esterilizante o mediante autoclave durante 30 minutos a 15 lb de presión (121°C).
No utilizar el concentrado inicial o la solución para infusión si hay alguna evidencia de precipitación o material extraño en cualquiera de ellos.
– Precauciones especiales de conservación.
Debe conservarse a temperatura entre 2 y 8 ºC (en nevera), protegido de la luz. Una vez preparada la solución (5 mg de anfotericina B por ml tras la reconstitución con 10 ml de agua estéril para inyección, USP), puede almacenarse protegido de la luz, a temperatura ambiente durante 24 horas, o en refrigeración durante una semana con una pérdida mínima de potencia y claridad. Las soluciones preparadas para la infusión intravenosa (0,1 mg o menos de anfotericina B por ml) deben administrarse inmediatamente después de la preparación y no necesitan ser protegidas de la luz durante la administración

Contraindicaciones

– Hipersensibilidad a los antibióticos poliénicos, salvo que, en opinión de su médico, las ventajas de utilizar superen los riesgos de hipersensibilidad.

Precauciones

– Debe realizarse un riguroso control clínico y analítico en pacientes con [INSUFICIENCIA RENAL] y/o [INSUFICIENCIA HEPATICA], ante un posible agravamiento funcional, en cuyo caso deberá suspenderse el tratamiento. Se recomienda además realizar controles de electrolitos séricos (especialmente magnesio y potasio) y recuentos sanguíneos de forma periódica. Estos resultados serán una referencia para futuros ajustes de dosis.
– Se ha comunicado la aparición de leucoencefalopatía tras el uso de anfotericina B en pacientes que recibieron radiación corporal total.

Advertencias/consejos

CONSIDERACIONES ESPECIALES:
– Debe evitarse la administración iv rápida.
– Diálisis renal: debe administrarse solo al final de cada periodo de diálisis. Es conveniente realizar con regularidad un control de los electrolitos séricos, especialmente de potasio y magnesio.
– Cuando se administra por primera vez anfotericina B por vía intravenosa son comunes las reacciones agudas que incluyen escalofríos, fiebre, anorexia, náuseas, vómitos, cefaleas, mialgia, artralgia e hipotensión.
– Debe evitarse la infusión intravenosa rápida, de duración inferior a una hora, especialmente en pacientes con insuficiencia renal, ya que se ha asociado con hiperpotasemia y arritmias.
– Aunque algunos pacientes pueden tolerar la dosis completa de anfotericina B endovenosa sin dificultad, la mayoría presentan cierta intolerancia, en particular durante el inicio del tratamiento. Puede mejorarse la tolerancia mediante la administración de aspirina, otros antipiréticos (como, paracetamol), antihistamínicos o antieméticos. En algunos pacientes se ha utilizado meperidina (25-50 mg IV) para disminuir la duración o intensidad de los escalofríos y la fiebre que aparecen tras el tratamiento con anfotericina B.
– La administración intravenosa de dosis pequeñas de glucocorticoides inmediatamente antes o durante la infusión de la anfotericina B puede ayudar a disminuir las reacciones febriles. La dosis y duración de este tratamiento con corticoides deben ser las mínimas posibles.
– La adición de heparina (1000 unidades por infusión), la rotación del sitio de inyección, el uso de agujas epicraneales pediátricas y la terapia en días alternos pueden reducir la incidencia de tromboflebitis. La extravasación puede producir irritación.
– Siempre que se interrumpa la medicación durante más de 7 días, la terapia debe reanudarse comenzando con el nivel de dosis más bajo, por ejemplo 0,25 mg/Kg de peso, y realizar un incremento gradual, tal y como se especifica en el apartado de Posología.
– La administración sistémica de anfotericina sólo debe realizarse en pacientes afectados por infecciones fúngicas potencialmente mortales, que estén bajo una estrecha vigilancia clínica con monitorización periódoca de la función renal, potasemia y magnesemia.

Interacciones

– Antimicóticos azólicos (fluconazol, itraconazol, ketoconazol, miconazol): hay estudios en los que se ha registrado inhibición del efecto de anfotericina, por antagonismo de sus acciones. No se conoce el mecanismo.
– Bloqueantes neuromusculares: hay estudios en los que se ha registrado hipokalemia producida por la anfotericina, lo que puede provocar una potenciación del efecto bloqueante neuromuscular.
– Cardiotónicos digitálicos: hay estudios en los que se ha registrado hipokalemia producida por la anfotericina, lo que puede provocar una potenciación de la acción y/o toxicidad del digitálico, con presencia de arritmias.
– Corticosteroides (hidrocortisona): hay estudios en los que se ha registrado potenciación de la toxicidad, por adición de sus efectos hipokalemiantes, con posibles alteraciones cardíacas.
– Fármacos nefrotóxicos. Es aconsejable extremar las precauciones al administrar anfotericina B conjuntamente con otros fármacos nefrotóxicos, como AINE, aminoglucósidos, cefalotina, cisplatino, diuréticos del asa, tacrolimus o vancomicina. Se recomienda controlar la funcionalidad renal, especialmente la concentración plasmática de creatinina.
– Pentamidina: hay un estudio en el que se ha registrado potenciación de la nefrotoxicidad, con riesgo de insuficiencia renal, por adición de sus efectos nefrotóxicos.
– Sucralfato: hay un estudio en el que se ha registrado disminución de los niveles plasmáticos (19%) de colistina, por posible formación de quelatos no absorbibles.
– Zidovudina: hay estudios en los que se ha registrado potenciación de la mielotoxicidad y nefrotoxicidad.

Embarazo

Categoría B de la FDA. Los estudios sobre varias especies de animales no han registrado efectos dismorfogénicos. La anfotericina difunde a través de la placenta, aunque las concentraciones fetales y en líquido amniótico son sustancialmente inferiores a las plasmática maternas (un 33% de éstas). No hay estudios adecuados y bien controlados en humanos. Los casos aislados descritos en embarazadas son contradictorios. En general se considera a la anfotericina B como relativamente segura en pacientes gestantes. No obstante, dada su potencial toxicidad sobre la madre, los fabricantes sólo recomiendan su uso cuando no exista una alternativa menos tóxica.

Lactancia

Este medicamento es excretado con la leche materna, por lo que podría afectar al niño. Se recomienda suspender la lactancia materna o evitar la administración de este medicamento.

Niños

No se han descrito problemas específicamente pediátricos. Se ha utilizado con éxito en el tratamiento de micosis sistémicas en niños. Uso aceptado.

Ancianos

No se han descrito problemas específicos en ancianos. No obstante debido a la nefrotoxicidad potencial, debe someterse al paciente a una estrecha vigilancia clínica, considerando la continuidad del tratamiento en el caso de que los niveles de nitrógeno uréico (BUN) superen el valor de 0.4 mg/ml o los de creatinina sérica el de 0.03 mg/ml.

Reacciones adversas

Los efectos adversos de este medicamento son, en general, frecuentes e importantes, aunque algunos pueden ser evitados mediante la administración de analgésicos, heparina, antihistamínicos y/o antieméticos; también puede reducirse la incidencia con la administración cada dos días. Los efectos secundarios más característicos son:
Frecuentemente: alteraciones digestivas (anorexia, náuseas, vómitos, dispepsia, diarrea, calambres abdominales, dolor abdominal; más raramente: hemorragia gastrointestinal), genitourinarias (insuficiencia renal, acidosis tubular renal, nefrocalcinosis, anuria), alérgicas y dermatológicas (fiebre, dolor en el punto de inyección, flebitis, tromboflebitis; más raramente: erupciones exantemáticas, prurito, reacciones anafilácticas), sanguíneas (anemia; más raramente: hemorragias, trombocitopenia, leucopenia, agranulocitosis, eosinofilia, leucocitosis), neuropsiquiátricas (cefalea, malestar general; más raramente: neuropatía periférica, convulsiones), metabólicas (hipopotasemia) y osteomusculares (mialgia, artralgia). Ocasional o raramente: alteraciones hepatobiliares (hepatitis, ictericia colestática, incremento de los valores sanguíneos de trasaminasas y fosfatasa alcalina), cardiovasculares (arritmias cardíacas, paro cardíaco, hipertensión, hipotensión, sofocos), respiratorias (disnea, edema pulmonar, espasmos bronquiales), oculares (visión borrosa, diplopia) y otorrinolaringológicas (sordera, alteraciones del equilibrio, tinnitus).

Sobredosis

– Síntomas: La sobredosis de anfotericina puede ocasionar parada cardiorrespiratoria.
– Tratamiento: Si se sospecha sobredosis, debe suspenderse el tratamiento, vigilar la situación clínica del paciente (función cardiorrespiratoria, renal, hepática, parámetros hematológicos, electrolítos y séricos) y administrar el tratamiento de soporte que sea necesario. La anfotericina B no se elimina mediante hemodiálisis. Previamente a la reinstauración del tratamiento, la situación del paciente debe ser estable (incluyendo la corrección de las alteraciones electrolíticas, etc.)