Acción y mecanismo

[INHIBIDOR DIRECTO DE LA TROMBINA]. Bivalirudina es un anticoagulante que actúa interrumpiendo la cascada de coagulación sanguínea humana, inhibiendo de forma directa y específica la trombina (Factor II activado), bloqueando por tanto todos los efectos de ésta el proceso de coagulación.
Las trombina es una factor de coagulación básica, que determina la formación de fibrina a partir del fibrinógeno y activa el factor XIII. Todo ello permite a la fibrina permite la formación de una red tupida que estabiliza el trombo. Igualmente, la trombina es un activador de los factores V y VIII de la coagulación, lo que facilita, a su vez, la formación de cantidades adicionales de trombina, y activa la agregación plaquetaria.
El proceso de unión de la bivalirudina a la trombina es doble, fijándose tanto a la zona catalítica como al lugar de fijación exterior de aniones que se encuentra en la trombina en fase líquida y en la unida al coágulo. La unión tiene un carácter reversible, dado que la propia trombina actúa escindiendo, de forma lenta, a la bivalirudina (concretamente, rompe el enlace Arg3-Pro4 de la bivalirudina).
En términos clínicos, la bivalirudina produce un efecto anticoagulante dependiente de la dosis y de la concentración plasmática, prolongando el tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa), el tiempo de trombina (TT) y el tiempo de protrombina (TP) del plasma humano. No parece inducir ninguna respuesta de agregación plaquetaria en pacientes con historial de síndrome de trombocitopenia/trombosis inducidas por heparina.

Farmacocinética

– Absorción: La concentración media en estado de equilibrio de la bivalirudina tras una infusión intravenosa constante de 2,5 mg/kg/h es de 12,4 µg/ml.
– Distribución: se distribuye rápidamente entre el plasma y el líquido extracelular. El volumen de distribución en estado de equilibrio es de 0,1 litro/Kg. La bivalirudina no se une a proteínas plasmáticas (distintas de trombina) ni a glóbulos rojos.
– Metabolismo: como péptido, es probable que se catabolice a sus aminoácidos, con el reciclaje subsiguiente del aminoácido en la reserva corporal de aminoácidos. La bivalirudina es metabolizada por proteasas, incluida la trombina. El metabolito principal derivado de la escisión del enlace Arg3-Pro4 de la secuencia N-terminal por la trombina no es activo debido a la pérdida de afinidad por el lugar activo catalítico de trombina.
– Eliminación: Aproximadamente un 20% de la bivalirudina se excreta inalterada en la orina. La semivida terminal es de 25 ± 12 minutos en pacientes con función renal normal. El aclaramiento correspondiente es de aproximadamente 3,4 ± 0,5 ml/min/kg.
Farmacocinética en poblaciones especiales:
– Insuficiencia hepática: No hay estudios. ES muy posible que la farmacocinética no sea alterada ya que la bivalirudina no es metabolizada por enzimas hepáticas como las isoenzimas del citocromo P-450.
– Insuficiencia renal: el aclaramiento sistémico de la bivalirudina disminuye con la velocidad de filtración glomerular. El aclaramiento de la bivalirudina es similar en pacientes con función renal
normal y en aquellos con insuficiencia renal leve. El aclaramiento se reduce en aproximadamente un 20% en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave, y en un 80% en pacientes dependientes de diálisis.
En pacientes con insuficiencia renal, deben controlarse los parámetros de coagulación (como el TCA)..
– Ancianos: Los ajustes de la dosis para este grupo de edad deben basarse en la función renal.
– Sexo: la farmacocinética de la bivalirudina no se afecta por el sexo.
– Peso: la dosis debe ajustarse en función del peso corporal (en mg/kg).

Indicaciones

– Anticoagulante en pacientes sometidos a [ANGIOPLASTIA CORONARIA TRANSLUMINAL PERCUTANEA].
– [ISQUEMIA CORONARIA]. Tratamiento junto con ácido acetilsalicílico y clopidogrel del síndrome coronario agudo ([ANGINA INESTABLE] o [INFARTO AGUDO DE MIOCARDIO] sin elevación del segmento ST), en pacientes adultos que deban someterse de manera urgente o temprana a una intervención.

Posología

Intravenosa.
– Adultos/Ancianos: intravenosa en bolo de 0,75 mg/kg de peso corporal, seguida inmediatamente de una infusión intravenosa a una velocidad de 1,75 mg/kg de peso corporal/hora durante, por lo menos, el tiempo que dure la intervención.Si está clínicamente justificado se puede alargar la infusión hasta un máximo de 4 horas tras la intervención coronaria percutánea.
Se puede utilizar el tiempo de coagulación activada (TCA) para valorar la actividad de la bivalirudina.
El promedio de los valores de TCA 5 minutos después de la dosis en bolo de bivalirudina es de 365 +/-
100 segundos. Si el valor de TCA al cabo de 5 minutos es inferior a 225 segundos, debe administrarse
una segunda dosis en bolo de 0,3 mg/kg.
A fin de reducir la posibilidad de que se produzcan valores de TCA bajos, el producto reconstituido y
diluido debe mezclarse completamente antes de su administración, y la dosis en bolo debe
administrarse mediante una embolada intravenosa rápida. Cuando el valor de TCA sea superior a 225
segundos, no se precisará ninguna determinación posterior, siempre que la dosis para infusión de 1,75
mg/kg se administre correctamente.
La vaina arterial se puede extraer 2 horas después de haber interrumpido la infusión de bivalirudina sin
necesidad de una determinación posterior del TCA.
– Insuficiencia renal: debe ajustarse la dosis/velocidad de infusión. Deben adoptarse medidas de precaución en ancianos debido a una disminución de la función renal relacionada con la edad. Se recomienda determinar el tiempo de coagulación, como por ejemplo, el TCA. En los pacientes con insuficiencia renal moderada incluidos en el estudio fundamental de fase III (REPLACE-2), los valores de TCA valorados 5 minutos después del bolo de bivalirudina registraron un promedio de 366 +/- 89 segundos. Al final del procedimiento de intervención coronaria percutánea, los valores de TCA de estos pacientes registraron un promedio de 355 +/- 81 segundos.
Los pacientes con insuficiencia renal moderada (velocidad de filtración glomerular de 30-59 ml/min)
deben recibir la infusión a velocidad más baja, de 1,4 mg/kg/h. La dosis en bolo debe mantenerse en
0,75 mg/kg.
El TCA debe controlarse 5 minutos después de la dosis en bolo. Si el TCA es inferior a 225 segundos,
debe administrarse una segunda dosis en bolo de 0,3 mg/kg y el TCA debe volverse a controlar al cabo
de 5 minutos tras la administración de la segunda dosis en bolo.
No debe administrarse en pacientes con insuficiencia renal grave (velocidad de filtración
glomerular < 30 ml/min) y ni a pacientes dependientes de diálisis.
– Insuficiencia hepática: No se necesita ningún ajuste de la dosis. Los estudios farmacocinéticos indican que el metabolismo hepático de la bivalirudina es limitado; por lo tanto, no se ha estudiado específicamente la seguridad y eficacia de bivalirudina en pacientes con insuficiencia hepática.
– Niños y adolescentes: No se ha estudiado la seguridad y eficacia de bivalirudina en pacientes menores de 18 años de edad.
– Uso con inhibidores de la glicoproteína IIb/IIIa: puede utilizarse junto con un inhibidor de la glicoproteína IIb/IIIa.

Contraindicaciones

– [HEMORRAGIA]: Hemorragia activa o riesgo elevado de hemorragia debido a trastornos de la hemostasia y/otrastornos de la coagulación irreversibles.
– Hipersensibilidad conocida a la bivalirudina o a las hirudinas: se han notificado de forma poco frecuente reacciones de hipersensibilidad de tipo alérgico en estudios clínicos.
– [HIPERTENSION ARTERIAL] incontrolada grave y [ENDOCARDITIS INFECCIOSA].
– [INSUFICIENCIA RENAL] grave (velocidad de filtración glomerular < 30 ml/min) y en pacientes dependientes de[HEMODIALISIS].

Precauciones

– [HEMORRAGIA]: los pacientes deben someterse a un cuidadoso examen para detectar posibles síntomas y
signos de hemorragia durante el tratamiento. Aunque la mayoría de hemorragias asociadas con la
bivalirudina se producen en el lugar de punción arterial en pacientes sometidos a intervención coronaria percutánea, la hemorragia puede ocurrir en cualquier lugar durante el tratamiento. Una disminución de causa desconocida del hematocrito, la hemoglobina o la tensión arterial puede indicar hemorragia. Se debe suspender el tratamiento si se observa o se sospecha la existencia de hemorragia. No existe ningún antídoto conocido para la bivalirudina, pero su efecto desaparece rápidamente (t½ de 35 a 40 minutos).
– Los anticuerpos positivos frente a la bivalirudina derivados del tratamiento son raros y no se han asociado con pruebas clínicas de reacciones alérgicas o anafilácticas. Deben adoptarse medidas de precaución en pacientes tratados previamente con lepirudina que hayan desarrollado anticuerpos frente a dicha sustancia.
– Se ha observado formación de trombo durante los procedimientos de braquiterapia con radiación gamma con este medicamento. Debe utilizarse con precaución durante los procedimientos de braquiterapia con radiación beta.

Interacciones

Se han realizado estudios de interacciones entre la bivalirudina y antiagregantes plaquetarios como abciximab, ácido acetilsalicílico, clopidogrel, eptifibatida, ticlopidina o tirofiban, sin haberse encontrado alteraciones de la coagulación. De igual manera, la bivalirudina se ha administrado a los 30 minutos y a las 8 horas de suspender el tratamiento con heparina y heparinas de bajo peso molecular, respectivamente, sin apreciarse reacciones hemorrágicas. No obstante, debido a su mecanismo de acción, la asociación de bivalirudina con cualquier fármaco que afecte a la hemostasia podría incrementar el riesgo de hemorragia. Se recomienda por lo tanto determinar de forma periódica los parámetros biológicos y clínicos de la hemostasia.

Embarazo

Categoría B de la FDA. Los estudios en animales no son suficientes respecto a los efectos sobre el embarazo, el desarrollo del embrión y el feto, el parto o el desarrollo postnatal. No existen datos adecuados sobre el uso de bivalirudina en mujeres embarazadas.Se desconoce el posible riesgo para los humanos. No debe utilizarse durante el embarazo a menos que sea estrictamente necesario.

Lactancia

Se desconoce si la bivalirudina se excreta en la leche materna. Debe administrarse con precaución en mujeres en período de lactancia.

Niños

No se ha estudiado la seguridad y eficacia de bivalirudina en pacientes menores de 18 años de edad.

Ancianos

Las reacciones adversas fueron más frecuentes en pacientes de más de 65 años de edad, Ajustar la dosis de acuerdo al grado de funcionalismo renal (véase posología).

Reacciones adversas

Los datos de reacciones adversas siguientes se basan en un estudio clínico de bivalirudina realizado
con 6.000 pacientes sometidos a intervención coronaria percutánea, la mitad de los cuales fueron tratados con bivalirudina, así como de la experiencia adquirida tras la comercialización. Tanto en el grupo de bivalirudina como en el grupo de comparación tratado con heparina, las reacciones adversas fueron más frecuentes en mujeres y en pacientes de más de 65 años de edad, que en los varones y en pacientes más jovenes. Aproximadamente un 30% de los pacientes que recibieron bivalirudina experimentaron como mínimo un episodio adverso, y un 3% experimentaron una reacción adversa al fármaco.
– Sangre y órgasnos hematopoyéticos: [HEMORRAGIA], tanto la hemorragia mayor como la menor, fueron significativamente menos frecuentes con bivalirudina que con el grupo de comparacion tratado con heparina más inhibidor de la glicoproteina IIb/IIIa. La hemorragia mayor ocurrio con más frecuencia en el lugar de punción de la vaina. Con frecuencia menor al 0.1% se observó hemorragia retroperitoneal, gastrointestinal y oidos, nariz o garganta.
[TROMBOPENIA] (0.7%) y [ANEMIA] (<1%). La mayoría de estos pacientes que tuvieron trombocitopenia recibieron ácido acetilsalicílico y clopidogrel de forma concomitante, y 9 de los 20 pacientes también recibieron un inhibidor de la glicoproteína IIb/IIIa. El tiempo medio hasta el recuento plaquetario más bajo fue de 38 horas. La mortalidad entre estos pacientes fue nula.
Muy raros: formación de trombo, incluido trombo con desenlace fatal, [HEMATOMA].
– Inmunológico: (0.1-1%): reacción alérgica. (<0.01%): [ANAFILAXIA] (incluido shock con desenlace fatal).
– Sistema nervioso: (0.1-1%): [CEFALEA].
– Cardíovasculares: (0.1-1%): [TAQUICARDIA VENTRICULAR], [ANGINA DE PECHO], [BRADICARDIA], [TROMBOSIS], [HIPOTENSION], anomalía vascular. (<0.01%): formación de trombo, incluido trombo con desenlace fatal.
– Respiratorios: (0.1-1%): [DISNEA].
– Gastrointestinales: (0.1-1%): [NAUSEAS], [VOMITOS].
– Piel y del tejido subcutáneo: (0.1-1%): [ERUPCIONES EXANTEMATICAS], [URTICARIA].
– Musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: (0.1-1%): [LUMBALGIA].
– Generales y alteraciones en el lugar de administración: (0.1-1%): hemorragia en el lugar de inyección, [DOLOR EN EL PUNTO DE INYECCION], [DOLOR PRECORDIAL].

Sobredosis

– Síntomas: se han publicado casos en los que la administración de hasta 7,5 mg/kg de bivalirudina en un solo bolo no ha producido hemorragia ni otras reacciones adversas asociadas. El TCA alcanzó un nivel máximo de 470 segundos en un paciente.
– Tratamiento: En caso de sobredosis, debe interrumpirse inmediatamente el tratamiento con bivalirudina y debe
someterse al paciente a un examen meticuloso para detectar signos de hemorragia.
En caso de hemorragia mayor, debe interrumpirse inmediatamente el tratamiento con bivalirudina. No existe ningún antídoto conocido para la bivalirudina; no obstante, ésta se puede eliminar mediante hemodiálisis.

Incompatibilidades

Los medicamentos siguientes no deben administrarse a través de la misma línea intravenosa que la
bivalirudina, ya que pueden provocar la formación de turbidez, la formación de micropartículas o la precipitación: alteplasa, hidrocloruro de amiodarona, amfotericina B, hidrocloruro de clorpromazina, diazepam, edisilato de proclorperazina, reteplasa, estreptoquinasa y hidrocloruro de vancomicina.

Periodo de validez

– Solución reconstituida concentrada: se ha demostrado la estabilidad química y física durante 24 horas
a 2-8º C.
– Solución diluida: se ha demostrado la estabilidad química y física durante 24 horas a 25º C.

Precauciones especiales de conservación

Polvo liofilizado: no conservar a temperatura superior a 25 °C.
Solución reconstituida: conservar en nevera (entre 2 °C y 8 °C). No congelar.
Solución diluida: no conservar a temperatura superior a 25 °C. No congelar.

Instrucciones de uso y manipulación y eliminación

– Añadir 5 ml de agua estéril para inyección a un vial y agitar suavemente hasta que se disuelva completamente y la solución sea transparente.
– Extraer 5 ml del vial y diluir todavía más hasta obtener un volumen total de 50 ml con solución de glucosa para inyección al 5%, o solución para inyección de 9 mg/ml de cloruro sódico (0,9%) para obtener una concentración final de bivalirudina de 5 mg/ml.
– Desechar la solución no utilizada.

Fecha de aprobación/revisión de la ficha

Octubre de 2006.