Acción y mecanismo

– [ANTIEMETICO], [ANTAGONISTA RECEPTORES SUSTANCIA P NEUROCININA 1 (NK1)]. El aprepitant es un antagonista selectivo de los receptores NK1 de las neurocininas, cuyo principal ligando natural es la sustancia P, la cual es capaz por sí misma de in-ducir una intensa emesis.
Los receptores NK1 están ampliamente distribuidos por todo el organismo, estando implicados a numerosas actividades fisiológicas y patológicas. En relación con las áreas cerebrales implicadas en el control de la emesis, se ha observado la presencia de receptores NK1 en el núcleo basal del complejo dorsal vagal.
El aprepitant ha mostrado en modelos animales que es capaz de inhibir la emesis inducida por agentes quimioterápicos citotóxicos, como el cisplatino, a través de un efecto sobre el sistema nervioso central. En este sentido, el aprepitant es capaz de atravesar la barrera hematoencefálica, ocupando los receptores NK1 cerebrales
El aprepitant, asociado a una terapia estándar de corticosteroide y antagonista 5-HT3 (dexametasona-ondansetrón), es capaz de incrementar la respuesta antiemética en pacientes sometidos a quimioterapia altamente emotógena, como es la basada en el empleo de derivados del platino (cisplatino, especialmente).
El efecto antiemético del aprepitant se manifiesta tanto sobre la fase aguda como sobre la fase tardía de la emesis inducida por quimioterapia.
Su eficacia ha quedado claramente demostrada en los estudios clínicos controla-dos realizados hasta la fecha, mostrando unos porcentajes de respuesta completa (definida como la ausencia de vómitos sin recurrir a ningún tratamiento de rescate) del 68-73%, frente a 43-52% frente a la terapia estándar sola (Día 1: Ondansetrón IV (32 mg) y dexametasona oral (20 mg). Días 2-4: Dexametasona (16 mg).

Farmacocinética

– Absorción: La biodisponibilidad oral absoluta media de aprepitant es de 67% para la cápsula de 80 mg y de 59% para la cápsula de 125 mg. La concentración plasmática máxima (Cmax) de aprepitant se produjo
aproximadamente a las 4 horas (Tmax).
Alimentos: La administración oral de la cápsula con un desayuno estándar ocasionó un aumento de hasta el 40% en el ABC de aprepitant. Este aumento no se consideró clínicamente significativo.
La farmacocinética de aprepitant es no lineal en el intervalo de la dosis clínica. En adultos jóvenes
sanos, el aumento en el AUC fue un 26% mayor que proporcional a la dosis entre las dosis únicas de
80 mg y 125 mg administradas en estado posprandial.
– Distribución: Aprepitant se une fuertemente a proteínas, con una media del 97%. El volumen aparente de distribución es aproximadamente de 66 litros.
– Metabolismo: Aprepitant se metaboliza extensamente. El metabolismo de aprepitant se produce en gran medida por oxidación en el anillo de morfolina y sus cadenas laterales y los metabolitos resultantes sólo fueron débilmente activos. Se metaboliza principalmente a través de CYP3A4 y posiblemente con una contribución menor através de CYPIA2 y CYP2C19.
– Eliminación: Los metabolitos se eliminan en la orina (55%) y a través de excreción biliar en las heces (45%).. La semivida es de aproximadamente 9 a 13 horas.
Farmacocinética en poblaciones especiales:
– Ancianos: Las diferencias encontradas respecto a la población adultta no fueron clínicamente significativas. Por lo tanto, no requiere ajuste de dosis en los pacientes ancianos.
– Sexo: No hubo difrencias significativas entre sexos.
– Insuficiencia hepática: La insuficiencia hepática leve (puntuación Child-Pugh de 5 a 6) no afecta a la
farmacocinética de aprepitant en un grado clínicamente relevante. De los datos disponibles no pueden extraerse conclusiones relativas a la influencia de la insuficiencia hepática moderada (puntuación Child-Pugh de 7 a 8) sobre la farmacocinética de aprepitant. No existen datos clínicos ni farmacocinéticos de
pacientes con insuficiencia hepática grave (puntuación Child-Pugh >9).
– Insuficiencia renal: En los pacientes con insuficiencia renal grave, el AUC disminuyó en un 21% y la Cmax disminuyó en un 32%, respecto de los sujetos sanos. En los pacientes con nefropatía terminal sometidos a hemodiálisis, el AUC disminuyó en un 42% y la Cmax lo hizo en un 32%.
En pacientes con insuficiencia renal o en pacientes con nefropatía terminal sometidos a hemodiálisis
no es necesario ajustar la dosis de aprepitant.

Indicaciones

– [NAUSEAS Y VOMITOS INDUCIDOS POR QUIMIOTERAPIA]: Prevención de las náuseas y los vómitos agudos y diferidos que se asocian con la quimioterapia antineoplásica altamente emetógena basada en el cisplatino.
– Prevención de [NAUSEAS Y VOMITOS POSTOPERATORIOS].

Posología

Se administra durante 3 dias como parte de un régimen que incluye un corticoesteroide y un antagonista 5-HT3.
– Adultos, oral: 125 mg/24 h el día 1º y 80 mg/24 h los días 2º y 3º.
En estudios clínicos, se usó el siguiente régimen de administración:
– Dia 1º: Aprepitant, 125 mg+ Dexametasona, 12 mg (oral)+Ondansetrón, 32 mg IV.
– Día 2º: Aprepitant, 80mg+Dexametasona, 8 mg (oral).
– Dia 3º: Aprepitan, 80 mg+Dexametasona, 8 mg (oral).
– Día 4º: Dexametasona: 8 mg (oral).
– Aprepitant Se administró por vía oral 1 hora antes de la quimioterapia el día 1 y por la mañana los días 2 y 3.
– Dexametasona se administró 30 minutos antes de la quimioterapia el día 1 y por la mañana los días 2 a 4. La dosis de dexametasona se eligió en función de las interacciones medicamentosas.
– Ondansetrón se administró por vía intravenosa 30 minutos antes de la quimioterapia el día 1.
Los datos de eficacia en combinación con otros corticoesteroides y antagonistas 5-HT3 son limitados.
– Ancianos: No es necesario ajustar la dosis en los ancianos.
– Insuficiencia renal: No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia renal ni en los pacientes con nefropatía terminal sometidos a hemodiálisis.
– Insuficiencia hepática: No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia hepática leve. Existen datos limitados en pacientes con insuficiencia hepática moderada y no existen datos en pacientes con insuficiencia hepática grave.
– Niños y adolescentes: No se ha establecido la seguridad y la eficacia en niños y adolescentes. Por consiguiente, no se recomienda su uso en pacientes menores de 18 años.
– Normas para la correcta administración: puede tomarse con o sin alimentos. Las cápsulas duras deben tragarse enteras.

Contraindicaciones

– Hipersensibilidad al principio activo.
– No debe administrarse simultáneamente con pimozida, terfenadina, astemizol o cisaprida. La inhibición de la isoenzima 3A4 del citrocromo P450 (CYP3A4) por aprepitant podría dar lugar a una elevación de las concentraciones plasmáticas de estos medicamentos, lo que podría provocar reacciones graves o potencialmente mortales.

Precauciones

– [INSUFICIENCIA HEPATICA]: Existen datos limitados en pacientes con insuficiencia hepática moderada y no existen datos en pacientes con insuficiencia hepática grave. Aprepitant debe usarse con precaución en estos pacientes.
– Debe usarse con precaución en pacientes que estén recibiendo de forma concomitante medicamentos metabolizados principalmente a través de CYP3A4. Se aconseja precaución durante y hasta 2 semanas después de finalizar el tratamiento con aprepitant debido a los efectos inhibitorios e inductivos de aprepitant sobre los sustratos de CYP3A4.
Los antineoplásicos metabolizados a través de CYP3A4 deberán usarse con precaución. Adicionalmente, la administración concomitante con irinotecan debe abordarse con especial prudencia ya que esta combinación puede provocar un aumento de la toxicidad. Además, no se ha investigado la magnitud de la inducción tras la administración concomitante de aprepitant y dexametasona, un inductor de CYP3A4.

Interacciones

– Aprepitant es un sustrato, un inhibidor moderado, y un inductor de CYP3A4. Aprepitant es también un inductor de CYP2C9.
– Como inhibidor moderado de CYP3A4, aprepitant puede aumentar las concentraciones plasmáticas de los medicamentos que se metabolizan a través de CYP3A4 cuando se administran conjuntamente. El AUC de los sustratos de CYP3A4 que se administran por vía oral puede aumentar hasta aproximadamente tres veces; se estima que el efecto de aprepitant sobre las concentraciones plasmáticas de los sustratos de CYP3A4 que se administran por vía intravenosa sea menor. Se aconseja precaución durante la administración concomitante con sustratos de CYP3A4.
– Pimozida, terfenadina, astemizol o cisaprida. La inhibición de CYP3A4 por aprepitant podría dar lugar a elevaciones de las concentraciones plasmáticas de estos medicamentos, lo que podría provocar reacciones graves o potencialmente mortales. Uso contraindicado.
– Como inductor de CYP3A4, aprepitant puede disminuir las concentraciones plasmáticas de los sustratos de CYP3A4 administrados por vía ntravenosa en el transcurso de las 2 semanas siguientes al inicio de la administración de aprepitant. Este efecto puede hacerse evidente únicamente después de finalizar el tratamiento con aprepitant. No se ha estudiado el efecto inductor de aprepitant sobre los sustratos de CYP3A4 administrados por vía oral, aunque se estima que sea mayor. Se aconseja precaución al administrar medicamentos orales metabolizados por CYP3A4 durante este periodo de tiempo.
– Warfarina: Se ha demostrado que aprepitant induce el metabolismo warfarina, que se metabolizan a través de CYP2C9. La administración conjunta con medicamentos que se sabe que se metabolizan a través de CYP2C9, como fenitoina, pueden provocar concentraciones plasmáticas más bajas de estos medicamentos; en consecuencia, se aconseja prudencia.
– Dexametasona: Reducir la dosis habitual de dexametasona oral un 50%. La dosis de dexametasona utilizada en los ensayos clínicos se eligió en función de las interacciones medicamentosas. Aprepitant, administrado en un régimen de 125 mg conjuntamente con 20 mg de dexametasona oral el día 1, y aprepitant, administrado en un régimen de 80 mg/día conjuntamente con 8 mg de dexametasona oral los días 2 a 5, aumentó el AUC de dexametasona, un sustrato de CYP3A4, 2,2 veces los dias 1 y 5.
– Metilprednisolona: La dosis habitual de metilprednisolona intravenosa debe reducirse aproximadamente un 25%, y la dosis habitual de metilprednisolona oral debe reducirse aproximadamente un 50%. Aprepitant administrado en un régimen de 125 mg el día 1 y 80 mg/día los días 2 y 3, aumentó el AUC de metilprednisolona, un sustrato de CYP3A4, 1,3 veces el día 1 y 2,5 veces el día 3, al administrarse conjuntamente metilprednisolona por vía intravenosa, 125 mg el día 1, y por vía oral, 40 mg los días 2 y 3. Durante el tratamiento continuo con metilprednisolona, el AUC de metilprednisolona puede disminuir en el transcurso de las 2 semanas siguientes al inicio de la administración de aprepitant, debido al efecto inductor de aprepitant sobre CYP3A4. Puede ser que este efecto sea más pronunciado para prednisolona administrada oralmente.
– Antineoplásicos: Aprepitant administrado 125 mg el día 1 y 80 mg/día los días 2 y 3, no influyó en la farmacocinética de docetaxel iv el día 1 ni en la de vinorelbina administrada por vía intravenosa el día 1 o el día 8. Debido a que el efecto de aprepitant sobre la farmacocinética de sustratos de CYP3A4 administrados por vía oral es mayor que por vía intravenosa, no puede excluirse una interacción con antineoplásicos
administrados por vía oral que se metabolizan principal o parcialmente a través de CYP3A4 (p. ej.
etopósido, vinorelbina). En pacientes que reciben estos medicamentos por vía oral se aconseja
precaución y puede ser conveniente una vigilancia adicional.
– Midazolam: Posible aumento de las concentraciones plasmáticas de midazolam u otras benzodiazepinas metabolizadas a través de CYP3A4 (alprazolam, triazolam). Aprepitant aumentó el AUC de midazolam 2,3 veces el día 1 y 3,3 veces el día 5, al administrarse conjuntamente una dosis oral única de midazolam 2 mg los días 1 y 5 de un régimen de aprepitant 125 mg el día 1 y 80 mg/día los días 2 a 5.
En otro estudio con administración intravenosa de midazolam, aprepitant se administró como 125 mg el día 1 y 80 mg/día los días 2 y 3, y midazolam 2 mg se administró por vía intravenosa antes de la admínístracion del régimen de 3 días de aprepitant y en los días 4, 8 y 15. Aprepitant aumentó el AUC de midazolam un 25% el día 4 y disminuyó el AUC de midazolam un 19% el día 8 y un 4% el día 15. Estos efectos no se consideraron clínicamente importantes.
– Warfarina: En pacientes en tratamiento crónico con warfarina, el tiempo de protrombina (INR) debe vigilarse estrechamente durante 2 semanas tras el inicio de cada ciclo de 3 días de aprepitant. Debido a que se ha observado disminución en el tiempo de protrombina.
– Anticonceptivos orales: La eficacia de los anticonceptivos orales puede disminuir durante la administración de aprepitant. Durante el tratamiento con aprepitant y en los 2 meses siguientes a la
última dosis de aprepitant deben usarse métodos anticonceptivos alternativos o de refuerzo. Aprepitant,
administrado una vez al día durante 14 días en forma de cápsula de 100 mg junto con un anticonceptivo oral que contiene 35 mcg de etinilestradiol y 1 mg de noretindrona, disminuyó el AUC del etinilestradiol en un 43% y disminuyó el AUC de noretindrona en un 8%.
– Antagonisías 5-HT3: En estudios clínicos de interacción, aprepitant no tuvo efectos clínicamente
importantes sobre la farmacocinética de ondansetrén ni granisetrón.
– Los inhibidores enzimáticos del CYP3A4 como por ejemplo, ritonavir, ketoconazol, claritromicina y telitromicina pueden elevar las concentraciones plasmáticas de aprepitant. Se acosnja vigilancia clínica.
– Rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital: La administración concomitante de aprepitant con medicamentos que inducen fuertemente la actividad de CYP3A4 (por ejemplo, rifampicina, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital) debe evitarse ya que la combínacion provoca reducciones en las concentraciones plasmáticas de aprepitant lo que podría provocar una disminución de la eficacia de aprepitant. La rifampoicina disminuyó el AUC de aprepitant un 91% y la semivida terminal media un 68%.
– Hiperico: Hipérico es un inductor enzimático por lo que no se recomienda la administración concomitante de aprepitant con hipérico (Hypericumnperforaíum).
– Ketoconazol: Al administrarse una dosis única de 125 mg de aprepitant el día 5 de un régimen de 10 días de 400 mg/día de ketoconazol, un potente inhibidor de CYP3A4, el ABC de aprepitant aumento aproximadamente 5 veces y la semivida terminal media de aprepítant aumentó aproximadamente 3 veces.

Análisis clínicos

1-10%: aumento de ALT, aumento de AST. <1%: aumento de fosfatasa alcalina, hiperglucemia, hematuria microscópica, hiponatremía.

Embarazo

Los estudios realizado en animales de experimentación no evidenciaron efectos nocivos directos ni indirectos en relación con el embarazo, el desarrollo embrionario/fetal, el parto o el desarrollo posnatal.
No obstante, durante estos estudios en animales no se alcanzaron niveles de exposición por encima de la exposición en seres humanos. Se desconocen los posibles efectos sobre la reproducción de alteraciones en la regulación de la neurocinina. Aprepitant no debe usarse durante el embarazo a menos que sea claramente necesario.

Lactancia

Aprepitant se elimina en la leche de ratas lactantes. Se desconoce si se elimina en la leche materna; por consiguiente, no se recomienda la lactancia durante el tratamiento de este fármaco.

Niños

No se ha establecido la seguridad y la eficacia en niños y adolescentes. Por consiguiente, no se recomienda su uso en pacientes menores de 18 años.

Ancianos

No se han observado efectos adversos específicos en este grupo de edad. Las dosis utilizadas son similares a las del adulto.

Efectos sobre la conducción

No se dispone de información que indique que este medicamento afecte a la capacidad de conducción.

Reacciones adversas

Se comunicaron reacciones adversas en un 17% de los pacientes tratados con aprepitant frente a un 13% de los pacientes que recibieron el tratamiento estándar. La administración de aprepitant se suspendió debido a reacciones adversas en un 0,6% de los pacientes tratados con el régimen de aprepitant en comparación con un 0,4% de los pacientes que recibieron el tratamiento estándar.
Las reacciones adversas más comunes que se comunicaron con una mayor incidencia en pacientes tratados con aprepitant que con el tratamiento estándar fueron: hipo (4,6%), astenia/cansancio (2,9%), aumento de ALT (2,8%), estreñimiento (2,2%), cefaleas (2,2%) y anorexia (2,0%).
– Digestivos: 1-10%: [ESTREÑIMIENTO], [DIARREA], [DISPEPSIA], [AEROFAGIA]. <1%: [NAUSEAS], [REFLUJO GASTROESOFAGICO], [TRASTORNOS DEL GUSTO], [DOLOR EPIGASTRICO], [ULCERA DUODENAL] perforante, [VOMITOS], [DOLOR ABDOMINAL], [SEQUEDAD DE BOCA], [ENTEROCOLITIS], [FLATULENCIA], [ESTOMATITIS].
– Psiquiátricos: <1%: [DESORIENTACION], [EUFORIA], [ANSIEDAD], [SOFOCOS].
– Sistema nervioso: 1-10%: [CEFALEA]. <1%: [MAREO], sueños anormales.
– Oculares: <1%: [CONJUNTIVITIS].
– Otorrinolaringológicos: <1%: [TINNITUS].
– Cardiacos: <1%: [BRADICARDIA].
– Respiratorios: 1-10%: [HIPO]. <1%: [FARINGITIS], [ESTORNUDOS].
– Dermatológicos: <1%: [ERUPCIONES EXANTEMATICAS], [ACNE], [REACCIONES DE FOTOSENSIBILIDAD]. Se comunicó un caso de síndrome de Stevens-Johnson como acontecimiento adverso grave en un paciente que estaba recibiendo aprepitant con quimioterapia antineoplásica. Se comunicó un caso de edema angioneurótico y urticaria como acontecimiento adverso grave en un paciente que estaba recibiendo aprepitant en un estudio no NVJQ.
– Renales y urinarios: <1%: [POLIURIA].
– Sanguíneos y del sistema linfático: <1%: [ANEMIA], [NEUTROPENIA].
– Metabolismo y la nutrición: 1-10%: [ANOREXIA]. <1%: [AUMENTO DE PESO].
– Generales: 1-10%: [ASTENIA], [ASTENIA]. <1%: [EDEMA], .
El perfil de reacciones adversas en la extensión de Ciclos Múltiples que se prolongó durante 5 ciclos adicionales de quimioterapia fue por lo general similar al observado en el primer ciclo.

Sobredosis

– Síntomas: Se comunicó somnolencia y cefaleas en un paciente que ingirió 1.440 mg de aprepitant.
– Tratamiento: De soporte y general. con vigilancia clínica. Debido a la actividad antiemética de aprepitant, es posible que la emesis inducida farmacológicamente no resulte eficaz. Aprepitant no puede eliminarse mediante hemodiálisis