Acción y mecanismo

– [ANTIFIBRINOLITICO]. La aprotinina, polipéptido natural obtenido de pulmón bovino, es un inhibidor de proteasas de amplio espectro con propiedades antifibrinolíticas. Mediante la formación de complejos inhibidores enzimáticos estequiométricamente reversibles, la aprotinina actúa como inhibidor de la tripsina humana, de la plasmina, de la calicreína plasmática y de la calicreína tisular, por lo que inhibe la fibrinolisis.
La aprotinina también inhibe la activación de la fase de contacto de la coagulación que inicia tanto la coagulación como estimula la fibrinolisis
Los efectos del uso de la aprotinina en la cirugía con bypass cardiopulmonar (CBP) incluye una reducción de la respuesta inflamatoria que se traduce en una menor necesidad transfusional de sangre alogénica, reducción del sangrado y una menor re-exploración del mediastino para detectar posibles sangrados.

Farmacocinética

– Distribución: Después de una infusión intravenosa, la aprotinina se distribuye rápidamente en todo el espacio extracelular, produciéndose una disminución inicial de la concentración plasmática de aprotinina, con una semivida de 0,3-0,7 h. A partir de las 5 horas de la administración, en la fase de eliminación terminal, la semivida es de 5-10 horas, aproximadamente.
Parece atravesar la placenta, pero la permeabilidad parece producirse de forma lenta.
– Metabolismo: La aprotinina se metaboliza dando lugar a péptidos de cadena mas corta o aminoácidos por actividad lisosomal en el riñón.
– Eliminación: la excreción renal de aprotinina activa representa menos del 5% de la dosis. Tras la administración de inyecciones de 131I-aprotinina a voluntarios sanos, estos excretaron el 25-40% de la sustancia marcada en la orina en forma de metabolitos, dentro de las 48 horas.
– Insuficiencia renal: No se dispone de estudios farmacocinéticos en pacientes con insuficiencia renal terminal. Los estudios en pacientes con la función renal deteriorada no revelaron alteraciones farmacocinéticas clínicamente significativas ni reacciones adversas evidentes, por lo que no se precisa ajuste de la dosis.

Indicaciones

– Uso profiláctico para reducir la pérdida y la transfusión de sangre en pacientes que van a ser sometidos a [BYPASS] cardiopulmonar durante la cirugía de bypass coronario y que presentan un riesgo elevado de [HEMORRAGIA] o de transfusión.

Posología

– Adultos:
Antes de administrar aprotinina deberá realizarse en todos los pacientes una determinación de anticuerpos IgG específicos a la aprotinina.
Debido al riesgo de reacciones alérgicas o de hipersensibilidad, debe administrarse siempre una dosis de prueba de 1 ml (10.000 KIU), por lo menos 10 minutos antes de la dosis terapéutica. Después de la administración satisfactoria de la dosis de prueba puede administrarse la dosis terapéutica. Puede administrarse un antagonista H1 y un antagonista H2 15 minutos antes de la dosis terapéutica de aprotinina. En cualquier caso, deberá poder disponerse de las medidas terapéuticas de emergencia estándar para el tratamiento de las reacciones alérgicas y de hipersensibilidad.
En general, la cantidad total de aprotinina administrada por curso de tratamiento no debe exceder de 7 millones de KIU.
– Se inicia con una dosis de 1-2 millones de KIU intravenosa lenta o perfusión durante 20-30 minutos, después de la inducción anestésica y previa a la esternotomía. A continuación deben añadirse otros 1-2 millones de KIU a la bomba de corazón pulmón artificial.
El bolus-infusión inicial es seguido por la administración de una infusión continua de 250.000-500.000 KIU por hora hasta el final de la intervención quirúrgica.
– Insuficiencia renal: no es necesario un ajuste de la dosis.
-Niños: No se ha establecido la eficacia y seguridad..
– Ancianos: no hay diferencias en la respuesta al tratamiento de los pacientes ancianos.
– Normas para la correcta administración: administrar a través de una línea venosa central independiente. No deben administrarse otros medicamentos por esta línea. Debe ser administrado en pacientes en posición supina y lentamente (máximo 5-10 ml/min), en inyección intravenosa o en infusión de corta duración.
Para evitar la incompatibilidad física entre aprotinina y heparina en la solución de cebado de la bomba, éstas deben añadirse por separado durante la recirculación de cebado de ésta para asegurar su dilución adecuada antes de añadir el otro componente.

Contraindicaciones

– Hipersensibilidad a la aprotinina.
– Los pacientes con resultado positivo en la prueba de determinación de anticuerpos IgG específicos a la aprotinina por el mayor riesgo de padecer una reacción anafiláctica.
– Pacientes que se sospecha que pueden haber estado expuestos a este fármaco en los últimos 12 meses está contraindicada, cuando no sea posible realizar la determinación de anticuerpos IgG específicos de la aprotinina.

Precauciones

– [REACCIONES HIPERSENSIBILIDAD]: La administración de aprotinina a pacientes previamente tratados con aprotinina (incluso selladores de fibrina que contienen aprotinina) requiere una valoración estricta de la relación riesgo/beneficio, ya que puede producirse una reacción alérgica. Aunque la mayoría de los casos de anafilaxis ocurren en la re-exposición en los primeros 12 meses, se han observado casos aislados de anafilaxis en la re-exposición más allá de los 12 meses. Durante el tratamiento con aprotinina debe disponerse de las medidas terapéuticas de emergencia para el tratamiento de las reacciones alérgicas y de hipersensibilidad. Los pacientes que van a ser tratados con aprotinina deben recibir antes una dosis de prueba para valorar la posibilidad de que se produzca una reacción alérgica. Antes de administrar la dosis de prueba de aprotinina, los pacientes deberán ser intubados, teniendo disponible el equipo necesario para una canulación rápida. La dosis de prueba deberá administrarse exclusivamente en quirófano. Se debe administrar primero una dosis de prueba de 1 ml (10.000 KIU) de aprotinina a todos los pacientes, con un tiempo de observación de al menos 10 minutos antes de administrar la dosis de carga. Puede administrarse un antagonista H1 y un antagonista H2 15 minutos antes de la administración de la dosis de prueba de aprotinina. Sin embargo, incluso después de la administración satisfactoria de la dosis de prueba, la dosis terapéutica puede producir una reacción anafiláctica. Si ello ocurriera, deberá interrumpirse inmediatamente la infusión de aprotinina y aplicar el tratamiento de urgencia habitual en caso de anafilaxis.
– [INSUFICIENCIA RENAL]: los resultados de recientes estudios observacionales indican que la aprotinina puede desencadenar una disfunción renal, especialmente en pacientes que ya presentan una disfunción renal. El análisis del conjunto de los estudios controlados con placebo en pacientes sometidos a bypass coronario (CABG) mostró un aumento de los valores de la creatinina sérica > 0,5 mg/dl respecto al valor inicial en los pacientes tratados con aprotinina. Por ello, se recomienda una cuidadosa consideración del balance beneficio/riesgo antes de administrar aprotinina a pacientes con un deterioro preexistente de la función renal o que presentan factores de riesgo (como tratamiento simultáneo con aminoglucósidos).
-Deberá garantizarse una anticoagulación adecuada con heparina.
NOTA acerca de la utilización en cirugía cardiovascular con circulación extracorpórea: Para mantener una anticoagulación adecuada en los pacientes sometidos a bypass cardiopulmonar y tratados con aprotinina se recomienda seguir uno de los métodos siguientes:
1) Tiempo de coagulación activado (TCA) – El TCA no es un test de la coagulación estandarizado y sus diferentes variantes se ven influenciadas por la presencia de aprotinina. Además, el test se ve afectado por el efecto variable de la dilución y por la temperatura experimentada durante el bypass cardiopulmonar. Con la aprotinina, se ha observado que los TCAs determinados utilizando caolín como agente de activación por contacto no aumentan en la misma proporción que los TCAs determinados con tierra de diatomeas (celite). Aunque los protocolos varían, en presencia de aprotinina se recomienda un TCA-celite mínimo de 750 segundos, o bien un TCA-caolín mínimo de 480 segundos, independientemente de los efectos de la hemodilución e hipotermia. Es aconsejable consultar con el fabricante del test del TCA cómo interpretar el ensayo en presencia de aprotinina.
2) Dosificación fija de heparina – La dosis de carga estándar de heparina, administrada antes de la canulación cardíaca, más la cantidad de heparina añadida al volumen de cebado del circuito de bypass cardiopulmonar, debe ser por lo menos de 350 UI/kg. Se debería administrar heparina adicional a dosis fija en función del peso del paciente y duración del bypass cardiopulmonar.
3) Determinación de los niveles de heparina – Para determinar los niveles de heparina puede utilizarse el método de la protamina, ya que la aprotinina no interfiere con este método. Antes de administrar la aprotinina, se debe determinar la dosis respuesta a la heparina mediante titulación con protamina y así determinar la dosis de carga de heparina. Se administrará la heparina adicional en función de los niveles de heparina determinados mediante este método. Los niveles de heparina durante el bypass no deben caer por debajo de 2,7 U/ml (2,0 mg/kg) o por debajo del nivel indicado por la prueba dosis-respuesta de la heparina, realizada antes de la administración de aprotinina.
En los pacientes tratados con aprotinina, la neutralización de la heparina por protamina después del bypass cardiopulmonar se basará en una relación establecida según la cantidad de heparina administrada, o bien se controlarán mediante titulación con protamina.
Aprotinina no es un agente ahorrador de heparina.

Interacciones

– Trombolíticos: La aprotinina presenta un efecto inhibidor dosis-dependiente de la acción de los agentes trombolíticos, p.ej., estreptoquinasa, alteplasa (r-tPA) y uroquinasa.

Embarazo

Categoría B de la FDA. No hay datos clínicos disponibles en mujeres embarazadas, no obstante los datos en animales de experimentación (ratas y conejos) utilizando dosis varias veces superiores a las terapéuticas humanas no han revelado efectos sobre la fertilidad ni toxicidad fetal. Aprotinina atraviesa la placenta y disminuye la actividad fibrinolítica en el recién nacido. Sólo se administrará aprotinina durante el embarazo cuando el beneficio potencial justifique el riesgo. En caso de reacciones adversas graves (por ejemplo, reacción anafiláctica, paro cardíaco) con sus consiguientes medidas terapéuticas, deberá tenerse en cuenta el daño al feto en la evaluación riesgo/beneficio.

Lactancia

No se dispone de estudios sobre el uso de aprotinina durante la lactancia. Se desconoce si se excreta con la leche materna. Sin embargo, dado que la biodisponibilidad de la aprotinina (un polipéptido) tras la administración oral es prácticamente nula, la cantidad de fármaco que pudiera contener la leche materna no tendrá ningún efecto sobre el lactante.

Niños

No se ha establecido su eficacia y seguridad en niños y adolescentes.

Ancianos

No se han revelado diferencias en la respuesta al tratamiento en los pacientes ancianos.

Reacciones adversas

– Generales y del lugar de administración: (<0.01%): [TROMBOFLEBITIS] en el lugar de la perfusión
– Cardíacos: (0.1-1%): [CARDIOPATIA ISQUEMICA], [OCLUSION VASCULAR], trombosis coronaria, [INFARTO AGUDO DE MIOCARDIO], [DERRAME PERICARDICO].
En el análisis agrupado de los estudios clínicos controlados con placebo en pacientes sometidos a cirugía de bypass aortocoronario, no se detectaron diferencias significativas en la incidencia de infarto de miocardio (IM) referida por el investigador, entre los pacientes tratados con aprotinina y los pacientes tratados con placebo (5,8% frente al 4,8%; aprotinina n = 3817 y placebo n = 2682; fecha: abril de 2005).
Aunque en algunos estudios se ha observado una tendencia a un aumento de la incidencia de IM asociado a la aprotinina, en otros se ha observado una incidencia inferior en comparación con el placebo.
En un estudio multicéntrico en pacientes sometidos a una cirugía de bypass aortocoronario, se produjo un aumento del riesgo de cierre del injerto (oclusión coronaria) en los pacientes tratados con aprotinina, en comparación con los pacientes que recibieron placebo. Este resultado se vio influenciado de forma negativa, principalmente por dos centros. Los subanálisis demostraron claramente que, en un centro, el aspecto principal fue una heparinización inadecuada, mientras que, en el otro, se había utilizado una técnica de conservación de injertos no estándar. Además de las instrucciones sobre heparinización, hay que rechazar claramente la práctica de utilizar sangre de la línea central de infusión de aprotinina. En este estudio no se observaron diferencias entre los grupos de tratamiento en cuanto a la incidencia de infartos de miocardio
o de muertes.
– Vasculares: (0.1-1%): [TROMBOSIS]. (0.01-0.1%): trombosis arterial (y sus manifestaciones en órganos vitales como riñón, pulmón o cerebro).
-Reacciones de hipersensibilidad: (0.01-0.1%):[ANAFILAXIA], [ESPASMO BRONQUIAL], hipotensión, [PRURITO], [ERUPCIONES EXANTEMATICAS], [URTICARIA], [NAUSEAS].
Las reacciones de hipersensibilidad/anafilácticas son raras en pacientes que no han sido tratados previamente con aprotinina. En caso de administración repetida, la incidencia de reacciones de hipersensibilidad/anafilaxia puede llegar a ser del 5%. En un estudio retrospectivo se ha observado que la incidencia de reacciones de hipersensibilidad/anafilaxia tras una nueva administración aumenta cuando ésta se realiza dentro de los 6 meses siguientes a la administración inicial (5,0% para una nueva administración antes de transcurridos 6 meses y del 0,9% cuando se administra con posterioridad a 6 meses). Un estudio retrospectivo sugiere que la incidencia de reacciones anafilácticas graves a la aprotinina puede aumentar en mayor proporción si los pacientes son tratados nuevamente con este fármaco en más de dos ocasiones en un período de 6 meses. Aunque se haya tolerado bien una segunda administración de aprotinina, los tratamientos posteriores pueden producir reacciones de hipersensibilidad o anafilácticas graves o shock anafiláctico que en casos excepcionales puede resultar fatal.
Si ocurrieran reacciones de hipersensibilidad durante el proceso de inyección o infusión, este deberá ser interrumpido inmediatamente. En tales casos, puede ser preciso un tratamiento de emergencia, p.ej., administración inmediata de adrenalina, restauración del volumen y corticoides.
– Renales: (0.1-1%): [OLIGURIA], [INSUFICIENCIA RENAL AGUDA], [NECROSIS TUBULAR RENAL]. Los datos de Bayer respecto al conjunto global de estudios controlados con placebo en pacientes sometidos a bypass coronario (CABG) muestran que la incidencia de elevaciones de la creatinina sérica
> 0,5 mg/dl sobre los valores previos al tratamiento fue estadísticamente superior en el grupo de dosis completa de aprotinina: 9,0 % (185/2.047) en comparación con en el grupo placebo: 6,6 % (129/1.957) con un riesgo relativo de 1.41 (1,12-1,79). En la mayoría de los casos, la disfunción renal postoperatoria fue no grave y reversible. La incidencia del incremento de los valores de creatinina > 2,0 mg/dl sobre el valor inicial en el grupo de dosis completa de aprotinina y en el de placebo fue similar (1,1 % frente a 0,8 %), con un riesgo relativo de 1,16 (0,73-1,85).

Incompatibilidades

Es incompatible con otros fármacos. Deberá evitarse la administración conjunta con otras infusiones.
No obstante, el producto es compatible con las soluciones de glucosa al 20%, solución de hidroxietil-almidón y solución Ringer lactato.

Instrucciones de uso y manipulación y eliminación

No utilizar el contenido del frasco si éste aparece turbio o contiene partículas visibles. Desechar la porción no utilizada.

Fecha de aprobación/revisión de la ficha

Octubre de 2007.