Acción y mecanismo

El virus de la inmunodeficiencia humana (VIH-1) codifica una aspartil proteasa que es esencial para la división y la maduración de los precursores proteínicos virales. Tipranavir es un inhibidor no peptídico de la proteasa de VIH-1 que inhibe la reproducción del virus evitando la maduración de las partículas virales.
Actividad antiviral in vitro: Tipranavir inhibe la reproducción de cepas de laboratorio del VIH-1 y de cepas clínicas en modelos agudos de infección de células T, con concentraciones eficaces 50% y 90% variando de 0,03-0,07 µM (18-42 ng/ml) y de 0,07-0,18 µM (42-108 ng/ml), respectivamente. También es eficaz inhibiendo la reproducción de cepas M-trópicas del VIH y la acumulación extracelular de la proteína de la cápside p24 en células H-9 infectadas crónicamente con VIH-1 IIIB. Estas concentraciones están por debajo del intervalo de concentraciones de toxicidad celular 50% de 7-35 µM. La actividad antiviral de tipranavir disminuye 3,75 veces de media en condiciones en presencia de suero humano. Cuando se utiliza en asociación con otros antirretrovirales muestra sinergia de aditividad con zidovudina y el ritonavir. Cuando se utilizó en asociación con lopinavir y amprenavir se notificaron actividades que variaron desde sinergia a antagonismo.
Resistencia: El desarrollo in vitro de resistencia a tipranavir es lento y complejo. Experimentos genéticos inversos mostraron que eran necesarias 6 mutaciones en la proteasa para una resistencia a tipranavir superior a 10 veces, mientras que el genotipo completo con 10 mutaciones confirió una resistencia a tipranavir de 69 veces. In vitro, hay correlación inversa entre el grado de resistencia a tipranavir y la capacidad de los virus de reproducirse. Los virus resistentes a tipranavir que surgen in vitro a partir de VIH-1 del tipo salvaje muestran disminución en la susceptibilidad a amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir y ritonavir, pero permanecen sensibles a saquinavir.
Resistencia cruzada: Tipranavir mantiene una actividad antiviral significativa (resistencia <4 veces) frente a la mayoría de cepas clínicas de VIH-1 que después del tratamiento muestran una disminución de la susceptibilidad a los inhibidores de la proteasa actualmente autorizados: amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, ritonavir, nelfinavir y saquinavir. La resistencia a tipranavir mayor de 10 veces es poco frecuente (<2,5% de las cepas analizadas) en virus obtenidos de pacientes ampliamente pretratados, los cuales han recibido múltiples inhibidores de la proteasa peptídicos.

Farmacocinética

Para alcanzar las concentraciones plasmáticas de tipranavir eficaces y un régimen de dosificación de dos veces/día, es esencial la coadministración de tipranavir con dosis bajas de ritonavir dos veces/día. Ritonavir actúa inhibiendo el citocromo P450 CYP3A hepático, la bomba de flujo de salida glucoproteína-P (Pgp) intestinal y posiblemente también el citocromo P450 CYP3A intestinal. Según una evaluación de establecimiento de dosis ritonavir incrementa el AUC(0-12h), la Cmax y la Cmin y disminuye el aclaramiento de tipranavir. El tipranavir coadministrado con dosis bajas de ritonavir (500 mg/200 mg/12 h) se asoció con un incremento de 29 veces en la media geométrica de las concentraciones plasmáticas mínimas matutinas en el estado de equilibrio comparado con 500 mg/12 h de tipranavir sin ritonavir.
– Absorción: La absorción de tipranavir en humanos es limitada. La Cmax se alcanza de 1-5 h después de la administración. Con dosis repetidas, las concentraciones plasmáticas de tipranavir son menores que con dosis únicas, probablemente por inducción de enzimas hepáticas. El estado de equilibrio se alcanza a los 7 días. Tipranavir, administrado junto con ritonavir, exhibe una farmacocinética lineal en el estado de equilibrio. La administración de 500 mg de tipranavir con 200 mg de ritonavir dos veces/día durante 2-4 sem y sin restricciones de comida produjo una Cmax media de tipranavir de 94,8 ± 22,8 µM en mujeres y de 77,6 ± 16,6 µM en hombres, aproximadamente a las 3 h. La concentración mínima media en el estado de equilibrio antes de la dosis matutina fue de 41,6 ± 24,3 µM en mujeres y de 35,6 ± 16,7 µM en hombres. El AUC de tipranavir durante el intervalo de dosificación de 12 h fue de media de 851 ± 309 µMh (CL=1,15 l/h) en mujeres y de 710 ± 207 µMh (CL=1,27 l/h) en hombres. La semivida media fue de 5,5 (mujeres) ó 6,0 horas (hombres).
* Alimentos: Los alimentos mejoran la tolerabilidad de tipranavir/ritonavir, por lo que se recomienda administrar con alimentos. La absorción de tipranavir, coadministrado con dosis bajas de ritonavir, se reduce en presencia de antiácidos.
– Distribución: Tipranavir se une extensamente a las proteínas plasmáticas (>99,9%).
– Metabolismo: CYP3A4 es la isoforma CYP principalmente involucrada en el metabolismo de tipranavir. El aclaramiento oral de tipranavir disminuyó tras la adición de ritonavir, lo cual puede representar una disminución del aclaramiento de primer paso del fármaco tanto en el tracto gastrointestinal como en el hígado. El metabolismo de tipranavir en presencia de dosis bajas de ritonavir es mínimo. En un estudio con tipranavir marcado con 14C en humanos (500 mg/200 mg de 14C-tipranavir/ritonavir dos veces/día), tipranavir inalterado fue predominante y representó un 98,4% o más de la radioactividad plasmática circulante total a las 3, 8 ó 12 h tras la administración. Se encontraron pocos metabolitos en plasma y todos con niveles mínimos (0,2% o menos). En heces, tipranavir inalterado representó la mayoría de la radioactividad fecal (79,9%). En orina, se encontró tipranavir inalterado en cantidades mínimas (0,5% ). El metabolito más abundante en orina, un 11,0% de la radioactividad en orina (0,5% de la dosis), fue un conjugado glucurónido de tipranavir.
– Eliminación: La mayor parte de la radioactividad (82,3%) se excretó por las heces, mientras que sólo un 4,4% de la dosis se recuperó en la orina. Además, la mayor parte de la radioactividad (56%) se excretó entre 24 y 96 h después de la administración. La semivida de eliminación media eficaz de tipranavir/ritonavir en voluntarios sanos y en pacientes adultos infectados por el VIH fue aproximadamente de 4,8 y 6,0 h respectivamente en el estado de equilibrio y tras una dosis diaria de 500 mg/200 mg dos veces/día con comida ligera.
– Poblaciones especiales: El perfil farmacocinético no es diferente en los pacientes de edad avanzada y comparable entre razas. Las mujeres generalmente presentaban concentraciones de tipranavir mayores que los hombres. Después de administrar tipranavir/ritonavir (500 mg/200 mg dos veces al día) durante 4 sem la concentración plasmática mínima de tipranavir era de 43,9 µM en mujeres y de 31,1 µM en hombres, la cual no justifica un ajuste de dosis.
– Disfunción renal: Puesto que el ClCr de tipranavir es despreciable, en pacientes con insuficiencia renal no se espera un descenso del aclaramiento corporal total.
– Disfunción hepática: En un estudio con 9 pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh A) y 9 controles, la exposición de tipranavir y ritonavir a dosis únicas y múltiples se incrementó en pacientes con insuficiencia hepática pero continuó estando dentro del intervalo observado en los estudios clínicos. No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve, pero los pacientes deben ser estrechamente monitorizados. No se ha evaluado la influencia de la insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh B) o grave (Child- Pugh C) en la farmacocinética a dosis múltiples de tipranavir o ritonavir. No se recomienda la administración de este medicamento en la insuficiencia hepática moderada o grave.
– Niños: No se ha establecido el perfil farmacocinético de tipranavir en los pacientes pediátricos.

Indicaciones

– [SIDA]: tipranavir coadministrado con dosis bajas de ritonavir, está indicado para el tratamiento antirretroviral combinado de la infección por VIH-1 en pacientes adultos con virus resistente a múltiples inhibidores de la proteasa ampliamente pretratados. Se recomienda que al inicio del tratamiento se preste especial atención al historial de tratamiento de cada paciente individualmente y a los patrones de mutaciones asociadas a los distintos medicamentos. El análisis genotípico o fenotípico (cuando estén disponibles) y el historial de tratamiento deben guiar el uso de este medicamento.

Posología

Vía oral:
– Adultos: 500 mg tipranavir coadministrado con 200 mg de ritonavir (dosis baja de ritonavir), dos veces al día.
– Insuficiencia hepática: tipranavir es metabolizado por el sistema hepático. Por tanto, la insuficiencia hepática podría llevar a un incremento de la exposición a tipranavir y a un empeoramiento de su perfil de seguridad. Por tanto, debe utilizarse con precaución, y con una frecuencia de monitorización incrementada, en pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh clase A). No debe utilizarse en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave (Child-Pugh clase B o C).
– Insuficiencia renal: no se requieren ajustes de dosis.
– Nota: Administrar siempre tipranavir con dosis bajas de ritonavir como potenciador farmacocinético y en asociación con otros medicamentos antirretrovirales. Debe consultarse la ficha técnica de ritonavir antes de iniciar el tratamiento con tipranavir (especialmente en relación con los epígrafes de contraindicaciones, advertencias y reacciones adversas).
– Normas para la correcta administración: se recomienda tomar con alimentos.

Contraindicaciones

– Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.
– [INSUFICIENCIA HEPATICA] moderada o grave (Child-Pugh B o C).

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene sorbitol. Los pacientes con [INTOLERANCIA A FRUCTOSA] hereditaria no deben tomar este medicamento.

Precauciones

– [HEPATOPATIA]: tipranavir está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave (Child-Pugh clase B o C). Se dispone de datos limitados para el uso de tipranavir con dosis bajas de ritonavir en pacientes coinfectados con hepatitis B o C. El riesgo de acontecimientos adversos hepáticos graves y potencialmente mortales es mayor en pacientes con hepatitis B o C crónica y con tratamiento antirretroviral combinado, por lo que en estos pacientes sólo se utilizará tipranavir si el beneficio potencial supera el riesgo potencial y con mayor monitorización clínica y de laboratorio. En caso de tratamiento antiviral concomitante para hepatitis B o C, ver la ficha técnica de estos medicamentos. Los pacientes con disfunción hepática preexistente, incluyendo hepatitis activa crónica, presentan mayor frecuencia de anomalías de la función hepática durante el tratamiento combinado y deben ser monitorizados; si existe evidencia de empeoramiento de la hepatopatía, se considerará la interrupción o la discontinuación del tratamiento. Los pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh clase A) deben ser estrechamente monitorizados. Se ha asociado tripanavir coadministrado con dosis bajas de ritonavir con notificaciones de hepatitis clínica y descompensación hepática, incluyendo algunos casos mortales que se han producido generalmente en pacientes con la enfermedad por VIH avanzada que tomaban múltiples medicaciones concomitantes. Los pacientes con signos o síntomas de hepatitis deben discontinuar el tratamiento con tipranavir/ritonavir y solicitar una evaluación médica. Se procederá con precaución al administrar tripranavir a pacientes con anomalías en las enzimas hepáticas o antecedentes de hepatitis. En estos pacientes debe considerarse incrementar la monitorización de los niveles de ALAT/ASAT. El tratamiento con tipranavir no se iniciará en pacientes con niveles de ASAT o ALAT previos al tratamiento > a 5 veces el límite superior normal (ULN) hasta que los niveles basales de ASAT/ALAT se estabilicen por debajo de 5x ULN, a menos que el beneficio potencial justifique el riesgo potencial. El tratamiento con tipranavir debe discontinuarse de forma permanente en pacientes con incrementos en los niveles de ASAT o ALAT superiores a 10x ULN, o que desarrollen signos o síntomas de hepatitis clínica durante el tratamiento.
– Monitorización hepática: se debe realizar antes del inicio del tratamiento, después de 2, 4 y 8 sem, y a partir de entonces cada 8-12 sem. El incremento en la monitorización (es decir, cada 2 sem durante los 3 primeros meses del tratamiento y mensualmente a partir de entonces) está justificado cuando se administra tipranavir/ritonavir a pacientes con niveles de ASAT y ALAT elevados, insuficiencia hepática leve, hepatitis B o C crónica u otras enfermedades hepáticas subyacentes.
– [HEMOFILIA]: ha habido notificaciones de incremento de hemorragias, incluyendo hematomas cutáneos espontáneos y hemartrosis en pacientes con hemofilia del tipo A y B tratados con inhibidores de la proteasa. En algunos pacientes se administró Factor VIII adicionalmente. En más de la mitad de los casos, el tratamiento con inhibidores de la proteasa continuó o se reintrodujo en el caso de interrupción. Se ha supuesto una relación causal, aunque no se ha explicado el mecanismo de acción. Por tanto, los pacientes hemofílicos deben ser informados de la posibilidad de presentar incremento de hemorragias.
– [DIABETES]/[HIPOGLUCEMIA]: se han notificado casos nuevos de diabetes mellitus, hiperglucemia o exacerbaciones de la diabetes mellitus en pacientes en tratamiento antirretroviral, incluyendo inhibidores de la proteasa. En algunos pacientes, la hiperglucemia fue grave y en algunos casos se asoció a cetoacidosis. Muchos pacientes presentaban enfermedades concomitantes, algunas que requirieron tratamiento con agentes a los que se ha asociado el desarrollo de diabetes mellitus o hiperglucemia.
– Síndrome de reconstitución inmune: al instaurar un tratamiento antirretroviral combinado en pacientes con SIDA y deficiencia inmune grave puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a patógenos oportunistas latentes o asintomáticos y provocar situaciones clínicas graves, o empeoramiento de los síntomas. Estas reacciones normalmente se han observado en las primeras semanas o meses tras iniciar del tratamiento. Algunos ejemplos de estas reacciones son: retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas y/o localizadas y neumonía por Pneumocystis. Se debe evaluar cualquier síntoma inflamatorio y establecer un tratamiento cuando sea necesario. Además, en estudios clínicos con tipranavir/ritonavir, se ha observado la reconstitución de herpes simplex y herpes zoster.
– [OSTEONECROSIS]: Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con infección avanzada por VIH y/o exposición prolongada al tratamiento antirretroviral combinado (TARC), aunque se considera que la etiología es multifactorial (incluyendo uso de corticosteroides, consumo de alcohol, inmunodepresión grave, índice de masa corporal elevado). Se debe aconsejar a los pacientes que consulten al médico si experimentan molestias o dolor articular, rigidez articular o dificultad para moverse.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene etanol. Se recomienda revisar la composición para conocer la cantidad exacta de etanol por dosis.
* Cantidades inferiores a 100 mg/dosis se consideran pequeñas y no suelen ser perjudiciales, especialmente en niños.
* Cantidades superiores a 100 mg/dosis pueden resultar perjudiciales para personas con [ALCOHOLISMO CRONICO], y deberá ser tenido en cuenta igualmente en mujeres embarazadas y lactantes, niños, y en grupos de alto riesgo, como pacientes con [HEPATOPATIA] o [EPILEPSIA].
* Cantidades superiores a 3 g/dosis podrían disminuir la capacidad para conducir o manejar maquinaria, y podría interferir con los efectos de otros medicamentos.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene sorbitol. Dosis diarias superiores a 10 g de sorbitol por vía oral pueden tener un ligero efecto laxante.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Por contener aceite de ricino polietoxilado puede provocar molestias de estómago y diarrea.

Interacciones

El perfil de interacciones de tipranavir/ritonavir es complejo y requiere una atención especial, en particular en la asociación con otros agentes antirretrovirales.
Inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos: Puesto que los análogos de nucleósidos y nucleótidos no tienen un impacto significativo en el sistema enzimático P450, no se requiere ajustar la dosis de tipranavir cuando se coadministra con estos agentes.
– Abacavir y zidovudina: tipranavir, coadministrado con dosis bajas de ritonavir, disminuye el AUC de abacavir en aproximadamente un 40% y el AUC de zidovudina en aproximadamente un 35%. No existe ningún impacto en los niveles de ZDV-glucuronidada. No se ha establecido la relevancia clínica de estas reducciones, pero puede disminuir la eficacia de estos agentes antirretrovirales. Por tanto, no se recomienda el uso concomitante de tipranavir/ritonavir, con abacavir o zidovudina a menos que no haya disponibles otros NRTIs adecuados para el manejo del paciente. En estos casos no puede recomendarse ningún ajuste de la dosis de abacavir o zidovudina.
– Didanosina: tipranavir/ritonavir, produce una reducción en el AUC de didanosina. No se ha establecido la relevancia clínica de la reducción en los niveles de didanosina. La administración de didanosina con cubierta entérica y la de tipranavir cápsulas blandas, coadministrado con dosis bajas de ritonavir, deben estar separadas por al menos 2 h para evitar incompatibilidades entre las formulaciones.
– Lamivudina y estavudina: tipranavir/ritonavir, no produce ningún cambio significativo en el AUC de lamivudina o estavudina. No se recomienda ajustar la dosis de lamivudina o estavudina.
Inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleótidos:
– Tenofovir: tipranavir/ritonavir, no produjo ningún cambio significativo en las concentraciones plasmáticas de tenofovir. No se recomienda ajustar la dosis de tenofovir.
Inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos (NNRTIs):
– Nevirapina, efavirenz: Los datos disponibles parecen sugerir que no hay interacción significativa entre nevirapina o efavirenz y tipranavir/ritonavir. Sin embargo, los datos actuales son limitados y no permiten llegar a una conclusión definitiva sobre las interacciones entre NNRTIs y tipranavir (con ritonavir), por ello, mientras tanto debe procederse con precaución cuando se asocie efavirenz o nevirapina con tipranavir (con ritonavir).
Inhibidores de la proteasa:
– Amprenavir, lopinavir, saquinavir: en un estudio clínico de tratamiento combinado con inhibidores de la proteasa doblemente potenciados en adultos VIH positivos previamente sometidos a múltiples tratamientos, tipranavir/ritonavir, produjo una reducción del 55%, 70% y 78% en la Cmin de amprenavir, lopinavir y saquinavir, respectivamente. Por tanto, no se recomienda la administración conjunta de tipranavir/ritonavir, con amprenavir/ritonavir, lopinavir/ritonavir o saquinavir/ritonavir ya que no se ha establecido la relevancia clínica de la reducción de sus niveles. Si a pesar de esto su uso se considera necesarioa, se recomienda especialmente la monitorización de los niveles plasmáticos de estos inhibidores de la proteasa. Actualmente no se dispone de datos sobre las interacciones de tipranavir/ritonavir, con inhibidores de la proteasa distintos a los previamente mencionados. Por lo tanto no se recomienda su asociación con tipranavir/ritonavir.
Antifúngicos:
– Fluconazol: tipranavir/ritonavir no afecta sustancialmente a la farmacocinética en el estado de equilibrio de fluconazol. Fluconazol incrementa el AUC y la Cmin de tipranavir en un 56% y 104% respectivamente. No se recomiendan ajustes de dosis. No se recomiendan dosis de fluconazol >200 mg/día.
– Itraconazol/ketoconazol: en base a consideraciones teóricas, se espera que tipranavir/ritonavir incremente las concentraciones de itraconazol o ketoconazol. Itraconazol o ketoconazol deben utilizarse con precaución (no se recomiendan dosis >200 mg/día).
– Voriconazol: debido a que hay múltiples sistemas enzimáticos involucrados en el metabolismo de voriconazol, es difícil predecir la interacción.
Inhibidores de la HMG-CoA reductasa:
– Simvastatina y lovastatina: el metabolismo de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa simvastatina y lovastatina es muy dependiente de CYP3A, por lo que el uso concomitante de tipranavir/ritonavir con simvastatina y lovastatina está contraindicado por un mayor riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiólisis.
– Atorvastatina: tipranavir/ritonavir incrementa las concentraciones plasmáticas de una dosis única de atorvastatina alrededor de 8-10 veces y reduce los AUCs de sus metabolitos en aproximadamente un 85%. Atorvastatina no cambia significativamente el AUC, la Cmax o la Cmin de tipranavir. No se recomienda la asociación. Se considerarán otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa como pravastatina, fluvastatina o rosuvastatina. Sin embargo, si se requiere atorvastatina, es necesaria una monitorización especial.
Inductores de la isoenzima CYP:
– Rifampicina: la coadministración de inhibidores de la proteasa con rifampicina disminuye sustancialmente las concentraciones del inhibidor de la proteasa. En el caso de tipranavir/ritonavir se espera que el uso concomitante con rifampicina lleve a niveles subóptimos de tipranavir, lo que puede llevar a pérdida de respuesta virológica y a posible resistencia a tipranavir. El uso concomitante de tipranavir y rifampicina está por lo tanto contraindicado. Deben considerarse agentes antimicobacterianos alternativos como rifabutina.
– Rifabutina: tipranavir/ritonavir incrementa las concentraciones plasmáticas de rifabutina hasta 3 veces y las de su metabolito activo hasta 20 veces. Rifabutina incrementa la Cmin de tipranavir en un 16%. Se recomienda reducir la dosis de rifabutina al menos un 75% de la dosis usual de 300 mg/día (150 mg en días alternos, o 3 veces/sem). En los pacientes que reciben rifabutina con tipranavir/ritonavir debe monitorizarse estrechamente la aparición de acontecimientos adversos asociados al tratamiento con rifabutina. Pueden ser necesarias más reducciones de la dosis.
– Hipérico (Hypericum perforatum): el uso conjunto con preparados a base de plantas medicinales que contengan hipérico puede reducir los niveles plasmáticos de tipranavir. Los preparados a base de plantas medicinales que contienen hipérico no deben utilizarse concomitantemente con tipranavir. Si un paciente ya está tomando hipérico, debe interrumpirse su toma, comprobar los niveles de virus y, si es posible, los de tipranavir. Los niveles de tipranavir pueden incrementarse al interrumpir el hipérico, por lo que puede ser necesario ajustar la dosis de tipranavir. El efecto inductor del hipérico puede persistir durante al menos 2 sem después de la interrupción del tratamiento.
Inhibidores de la isoenzima CYP:
– Claritromicina: tipranavir/ritonavir, incrementa el AUC y la Cmin de claritromicina en un 19% y 68% respectivamente y disminuye el AUC del metabolito activo 14-hidroxi en más de un 95%. Mientras que los cambios en los parámetros de claritromicina no se consideran clínicamente relevantes, debe considerarse la reducción en el AUC del metabolito 14-OH en el tratamiento de infecciones por Haemophilus influenzae en las que el metabolito 14-OH es el más activo. Claritromicina incrementa la Cmin de tipranavir en más del 100%, lo que puede ser clínicamente relevante. En los pacientes que utilizan claritromicina a dosis superiores a 500 mg/12 h deben monitorizarse especialmente los signos de toxicidad. En insuficiencia renal deben considerarse los siguientes ajustes de dosis: en pacientes con ClCr de 30-60 ml/min, reducir la dosis de claritromicina en un 50%. En pacientes con ClCr <30 ml/min, disminuir la dosis de claritromicina en un 75%. En pacientes con la función renal normal no es necesario ajustar la dosis.
Otros agentes:
– Antiarrítmicos (amiodarona, bepridil, quinidina), antihistamínicos (astemizol, terfenadina), derivados ergóticos (dihidroergotamina, ergometrina, ergotamina, metilergometrina), agentes que actúan sobre la motilidad gastrointestinal (cisaprida), neurolépticos (pimozida, sertindol) y sedantes/hipnóticos (triazolam): la coadministración de tipranavir/ritonavir con principios activos como los anteriores, con aclaramiento muy dependiente de CYP3A y para los que las concentraciones plasmáticas elevadas están asociadas con acontecimientos graves y/o con amenaza para la vida, está contraindicada.
– Antiarrítmicos (flecainida y propafenona): la coadministración de tipranavir y dosis bajas de ritonavir con fármacos con aclaramiento muy dependiente de CYP2D6, como los fármacos anteriores, está contraindicada.
– No se recomiendan algunos antiinfecciosos (halofantrina, lumefantrina), así como agentes varios (tolterodina).
– Anticonceptivos orales/estrógenos: tipranavir/ritonavir disminuye el AUC y la Cmax de etinilestradiol en un 50%, pero no altera significativamente la farmacocinética de noretisterona. No se recomienda administrar junto con tipranavir/ritonavir. Al administrar anticonceptivos orales con estrógenos y tipranavir/ritonavir se utilizarán medidas anticonceptivas alternativas. En las pacientes que utilicen estrógenos como tratamiento hormonal sustitutivo deben monitorizarse clínicamente los signos de deficiencia de estrógenos.
– Inhibidores de la fosfodiesterasa 5 (PDE5) (sildenafilo, tadalafilo, vardenafilo): se procederá con especial precaución cuando se prescriban estos medicamentos a pacientes que reciben tipranavir/ritonavir. Se espera que la coadministración de tipranavir/ritonavir con inhibidores de la PDE5 incremente sustancialmente las concentraciones de la PDE5 y lleve a un incremento de los acontecimientos adversos asociados al inhibidor de la PDE5, incluyendo hipotensión, cambios en la visión y priapismo.
– Analgésicos narcóticos (metadona/meperidina): se espera que la coadministración de tipranavir/ritonavir con metadona disminuya las concentraciones de metadona, por lo que se deberá monitorizar la aparición de síndrome de abstinencia de opiáceos en los pacientes, pudiendo ser necesario incrementar la dosis de metadona. Se espera que tipranavir/ritonavir disminuya las concentraciones de meperidina e incremente las concentraciones del metabolito normeperidina. No se recomienda el incremento de la dosis ni el uso a largo plazo de meperidina con tipranavir/ritonavir por el incremento de las concentraciones del metabolito normeperidina, el cual tiene tanto actividad analgésica como actividad estimulante del SNC (convulsiones).
– Inmunosupresores. En determinados pacientes, la administración de un inhibidor de la proteasa ocasionó un incremento significativo de las concentraciones plasmáticas del inmunosupresor. Aunque no se ha descrito con tipranavir, podría ser necesario un reajuste posológico.
– Warfarina y otros anticoagulantes orales: no puede predecirse el efecto de la coadministración de tipranavir/ritonavir en S-warfarina debido a efectos contradictorios de tipranavir y ritonavir en CYP 2C9. Tipranavir/ritonavir puede incrementar los valores INR (International Normalised Ratio) y puede incrementar el riesgo de hemorragias. Se recomienda una monitorización clínica y biológica (determinación de INR) estrecha cuando se asocien estos medicamentos.
– Antiácidos: Cuando tipranavir/ritonavir se administró junto a 20 ml de un antiácido líquido con base de aluminio y magnesio, el AUC12h, la Cmax y la Cmin de tipranavir se redujeron en un 25-29%. La administración de tipranavir/ritonavir y antiácidos deben estar separadas al menos 2 h. Hasta ahora no se dispone de datos con inhibidores de la bomba de protones o con antagonistas del receptor H2. Sin embargo, pueden reducirse las concentraciones plasmáticas de tipranavir debido a un pH gástrico incrementado si estos medicamentos se administran con tipranavir/ritonavir. Debe procederse con precaución.
– Teofilina: Se espera que tipranavir/ritonavir, disminuya las concentraciones de teofilina. Puede ser necesario incrementar la dosis de teofilina y debe considerarse la monitorización terapéutica.
– Desipramina: Se espera que tipranavir/ritonavir incremente las concentraciones de desipramina. Se recomienda reducir la dosis y monitorizar la concentración de desipramina.
– Loperamida: un estudio de interacción farmacodinámica en voluntarios sanos demostró que la administración de loperamida y tipranavir/ritonavir no produce ningún cambio clínicamente relevante en la respuesta respiratoria al dióxido de carbono. El análisis farmacocinético mostró que el AUC y la Cmax de loperamida estaban reducidos en un 51% y 61% respectivamente y la Cmin de tipranavir un 26%. Se desconoce la relevancia clínica de estos cambios.
– Propionato de fluticasona (interacción con ritonavir): En un estudio clínico en el que cápsulas con 100 mg de ritonavir/12 h se coadministraron con 50 µg de propionato de fluticasona por vía intranasal (4 veces/día) durante 7 días a sujetos sanos, los niveles plasmáticos de propionato de fluticasona incrementaron significativamente, mientras que los niveles intrínsecos de cortisol disminuyeron en aproximadamente un 86%. Pueden esperarse efectos mayores con fluticasona por inhalación. En pacientes que recibían ritonavir y propionato de fluticasona inhalado o por vía intranasal se han notificado efectos corticosteroides sistémicos como síndrome de Cushing y supresión adrenal; esto también podría presentarse con otros corticosteroides metabolizados vía P450 3A (budesonida). En consecuencia, no se recomienda la administración concomitante de tipranavir/ritonavir y estos glucocorticoides a menos que el beneficio potencial del tratamiento supere el riesgo de los efectos corticosteroides sistémicos. Debe considerarse reducción de la dosis del glucocorticoide con monitorización estrecha de los efectos locales y sistémicos o cambio a un glucocorticoide que no sea sustrato de CYP3A4 (beclometasona). Además, en caso de retirar los glucocorticoides debe haberse reduciendo la dosis progresivamente durante un periodo largo. Todavía se desconocen los efectos de la alta exposición sistémica a fluticasona en los niveles plasmáticos de ritonavir.

Análisis clínicos

– Las frecuencias de las anomalías en las pruebas de laboratorio clínicamente marcadas (grados 3 ó 4) notificadas en al menos un 2% de los pacientes en los grupos tratados con tipranavir/ritonavir en los estudios clínicos de fase III (RESIST-1 y RESIST-2) fueron incremento de ASAT (4,0%), incremento de ALAT (5,9%), incremento de amilasa (4,5%), incremento de colesterol (3,3%), incremento de triglicéridos (20,8%) y disminución del recuento de glóbulos blancos (3,6%).
En los ensayos clínicos que se prolongan hasta 48 semanas, los incrementos de ALT y/o AST continuaron incrementando hasta el 9,8% con tipranavir/ritonavir comparado con el 3,0% con IP comparador/ritonavir.
Con los inhibidores de la proteasa, particularmente en asociación con inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos, se han notificado incrementos en CPK, mialgia, miositis y, raramente, rabdomiólisis.

Embarazo

En un estudio realizado en ratas con tipranavir a niveles de exposición sistémica equivalentes a la exposición en humanos a la dosis clínica recomendada, no se observaron efectos adversos sobre el apareamiento o la fertilidad. A dosis maternas que producen niveles de exposición sistémica al fármaco similares o menores a los de la dosis clínica recomendada, tipranavir no produjo efectos teratogénicos. En ratas, a niveles de exposición a tipranavir 0,8 veces la exposición en humanos a la dosis clínica, se observó toxicidad fetal (osificación esternebra y peso corporal disminuidos). En estudios de desarrollo pre- y postnatal con tipranavir en ratas, se observó inhibición del crecimiento de las crías a dosis maternas tóxicas aproximándose a 0,8 veces la exposición en humanos. No existen datos suficientes sobre la utilización de tipranavir en mujeres embarazadas. Se desconoce el riesgo potencial en seres humanos. Sólo debe utilizarse tipranavir durante el embarazo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto.
Tipranavir interacciona negativamente con anticonceptivos orales. Por tanto, durante el tratamiento debe utilizarse un método anticonceptivo alternativo, eficaz y seguro.

Lactancia

De acuerdo con la recomendación que las madres infectadas por VIH no amamanten a sus hijos bajo ninguna circunstancia para evitar el riesgo de transmisión postnatal del VIH, las madres que reciban tipranavir deben discontinuar la lactancia materna.

Niños

No se ha establecido el pefil farmacocinético de tipranavir en los pacientes pediátricos.

Ancianos

Los estudios clínicos de tipranavir no incluyeron un número suficiente de sujetos de edad igual o superior a 65 años para determinar si respondían de forma diferente a los sujetos más jóvenes. En general, debe procederse con precaución en la administración y monitorización de tipranavir a pacientes de edad avanzada que reflejen mayor frecuencia de función hepática, renal o cardíaca disminuida y de enfermedades concomitantes u otros tratamientos.

Reacciones adversas

Se ha asociado tipranavir coadministrado con dosis bajas de ritonavir con casos de toxicidad hepática significativa. En pacientes tratados con tipranavir/ritonavir, es necesaria una monitorización estrecha. Actualmente se dispone de datos limitados del uso de tipranavir/ritonavir, en pacientes coinfectados con hepatitis B o C. Por tanto, tipranavir debe utilizarse con precaución en pacientes coinfectados con hepatitis B o C. Sólo debe utilizarse tipranavir en esta población de pacientes si el beneficio potencial supera el riesgo potencial e incrementando la monitorización clínica y de laboratorio.
Las siguientes características de seguridad clínica (hepatotoxicidad, hiperlipidemia, acontecimientos hemorrágicos, exantema) se observaron en los ensayos clínicos a una mayor frecuencia entre los pacientes tratados con tipranavir/ritonavir, comparado con el grupo de pacientes tratados con el comparador, o han sido observadas con la administración de tipranavir/ritonavir. No se ha estudiado el significado clínico de estas observaciones.
– [HEPATOTOXICIDAD]: después de un seguimiento durante 24 sem, la frecuencia de anomalías en los niveles de ALAT y/o ASAT de grado 3 ó 4 fue mayor en los pacientes tratados con tipranavir/ritonavir, comparado con los pacientes del grupo comparador (6,2% y 2,5% respectivamente). Los análisis multivariables mostraron que los niveles basales de ALAT o ASAT por encima del grado 1 de DAIDS y la coinfección con hepatitis B o C eran factores de riesgo de estos incrementos. La mayoría de pacientes pudieron continuar el tratamiento con tipranavir/ritonavir.
– [DISLIPEMIA]: en el grupo tratado con tipranavir/ritonavir se presentaron incrementos de triglicéridos de grado 3 ó 4 más frecuentemente que en el grupo comparador. A las 24 semanas estas tasas fueron del 20,8% de los pacientes en el grupo tratado con tipranavir/ritonavir y del 11,2% en el grupo comparador.
– [HEMORRAGIA]: el riesgo de hemorragia tendió a ser mayor en los participantes del ensayo clínico que recibían tipranavir/ritonavir; a las 24 sem el riesgo relativo era de 1,98 (IC 95%=1,03, 3,80). No hubo ningún patrón de acontecimientos hemorrágicos ni ninguna diferencia en los parámetros de coagulación entre los grupos en tratamiento.
– [ERUPCIONES EXANTEMATICAS]: un estudio de interacciones en mujeres entre tipranavir, coadministrado con dosis bajas de ritonavir, y etinilestradiol/noretisterona demostró una alta frecuencia de exantema no grave. En los ensayos clínicos el riesgo de exantema fue similar entre los grupos tratados con tipranavir/ritonavir y comparador. Durante el programa de desarrollo clínico de tipranavir no se han notificado casos de síndrome de Stevens-Johnson o necrolisis epidérmica tóxica.
A continuación se relacionan las reacciones adversas de cualquier intensidad (grados 1-4) notificadas en los grupos tratados con tirpanavir/ritonavir (n=746) de los estudios clínicos de fase III clasificadas por órganos del sistema y frecuencia según las siguientes categorías:
– Trastornos del metabolismo y de la nutrición: (1-10%): [HIPERTRIGLICERIDEMIA] hipertrigliceridemia, [DISLIPEMIA], [ANOREXIA].
– Trastornos del sistema nervioso: (1-10%): [CEFALEA].
– Trastornos gastrointestinales: (> 10%): [DIARREA], [NAUSEAS]. (1-10%): [VOMITOS], [FLATULENCIA], [DISTENSION ABDOMINAL], [DOLOR ABDOMINAL], deposiciones blandas, [DISPEPSIA].
– Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: (1-10%): [ERUPCIONES EXANTEMATICAS], [PRURITO].
– Trastornos generales: (1-10%): [ASTENIA].
A continuación se relacionan las reacciones adversas clínicamente significativas de intensidad de moderada a grave que se presentan en menos del 1% (con 500 mg/200 mg de tipranavir/ritonavir):
– Sangre y del sistema linfático: (0.01-0.1%): [ANEMIA], [NEUTROPENIA], [TROMBOPENIA].
– Inmunológico: (0.1-1%): [REACCIONES HIPERSENSIBILIDAD].
– Metabolismo: (0.1-1%): [ANOREXIA], [DIABETES], [AMILASA, INCREMENTO DE LOS VALORES SERICOS], [HIPERCOLESTEROLEMIA]. Raros: [DESHIDRATACION], emaciación facial, [HIPERGLUCEMIA].
– Sistema nervioso: (0.1-1%): [INSOMNIO], trastorno del sueño, [MAREO], [NEUROPATIA PERIFERICA], [SOMNOLENCIA].
– Respiratorios: (0.1-1%): [DISNEA].
– Gastrointestinales:(0.1-1%): [REFLUJO GASTROESOFAGICO], [PANCREATITIS].
– Hepatobiliares: (0.1-1%): [HEPATITIS]. Raros: [INSUFICIENCIA HEPATICA] (incluyendo desenlace mortal).
– Piel: (0.1-1%): [ERUPCIONES EXANTEMATICAS], [LIPODISTROFIA].
– Musculoesqueléticos: (0.1-1%): [CALAMBRES ABDOMINALES], [CALAMBRES MUSCULARES], [MIALGIA].
– Renales: (0.1-1%): [INSUFICIENCIA RENAL].
– Generales: (0.1-1%): [GRIPALES, SINTOMAS], [MALESTAR GENERAL], [GOLPE DE CALOR].
– Exploraciones complementarias: poco frecuentes (> 1/1000 – < 1/100): [INCREMENTO DE LOS VALORES DE TRANSAMINASAS] (ALAT, ASAT), [PERDIDA DE PESO]. Raros: [INCREMENTO DE LOS VALORES DE LIPASA].
En algunos pacientes el tratamiento antirretroviral combinado, incluyendo los regímenes que contienen un inhibidor de la proteasa, está asociado con la redistribución de la grasa corporal, incluyendo pérdida de grasa subcutánea periférica, incremento de grasa intraabdominal, hipertrofia de la mama y acumulación de grasa en la zona dorsocervical (joroba de búfalo). Los inhibidores de la proteasa también están asociados con anomalías metabólicas tales como hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistencia a la insulina e hiperglucemia.
– Se han notificado casos de [OSTEONECROSIS], especialmente en pacientes con factores de riesgo generalmente reconocidos, enfermedad avanzada por VIH o exposición prolongada al tratamiento antirretroviral combinado (TARC). Se desconoce la frecuencia de esta reacción adversa.
– [SINDROME DE RECONSTITUCION INMUNE]: Al inicio del tratamiento antirretroviral combinado en los pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a infecciones oportunistas latentes o asintomáticas.

Sobredosis

No se conoce ningún antídoto para la sobredosis de tipranavir. El tratamiento de la sobredosis debe consistir en medidas de soporte generales, incluyendo monitorización de los signos vitales y observación del estado clínico del paciente. En caso necesario, puede conseguirse la eliminación de tipranavir no absorbido por emesis o lavado gástrico. También puede utilizarse la administración de carbón activo para ayudar a eliminar el fármaco no absorbido. Puesto que tipranavir se une en gran medida a las proteínas, es poco probable que la diálisis sea beneficiosa en la eliminación de este fármaco.

Dopajes

Está prohibido durante la competición en ciertos deportes. La detección se realizará por análisis de aliento y/o de la sangre. El umbral de violación de norma antidopaje de cada Federación se indica entre paréntesis (valores hematológicos): automovilismo: 0,10 g/l, bolos: 0,10 g/l, deportes aéreos: 0,20 g/l, kárate: 0,10 g/l, motociclismo: 0,10 g/l, motonaútica: 0,30 g/l, pentatlón moderno en disciplinas con tiro: 0,10 g/l, tiro con arco: 0,10 g/l.
El alcohol se considera sustancia específica y, por tanto, una violación de la norma en la que esté involucrada esta sustancia puede ocasionar una reducción de sanción siempre y cuando el deportista pueda demostrar que el uso de la sustancia específica en cuestión no fue con intención de aumentar su rendimiento deportivo.

Periodo de validez

Conservación durante el uso: 60 días (por debajo de 25ºC) después de abrir el frasco por primera vez.
Es aconsejable que el paciente escriba la fecha de apertura del frasco en la etiqueta y/o el estuche.