Acción y mecanismo

Colinérgico derivado piperidínico, inhibidor central reversible y no competitivo de la acetilcolinesterasa, enzima encargado de la hidrólisis de la acetilcolina, lo que se traduce en un incremento de los niveles de acetilcolina en diversas regiones cerebrales, los cuales se encuentran disminuidos en la enfermedad de Alzheimer.

Farmacocinética

– Absorción: Su biodisponibilidad oral es prácticamente del 100%, alcanzando una concentración sérica máxima al cabo de 3-4 h.
Los alimentos no modifican la biodisponibilidad.
– Distribución: El estado estable se alcanza a las 3 semanas (dosis únicas diarias múltiples). Su volumen aparente de distribución (Vd) es de 17.1 l/kg (ancianos). El grado de unión a proteínas plasmáticas es del 95%. – metabolismo: Es metabolizado ampliamente en el hígado por el citocromo P-450, dando lugar entre otros metabolitos a 6-O-desmetildonepezilo (11% del total), con actividad farmacológica similar al donepezilo.
– Eliminación: Es eliminado en un 57% con la orina, el 17% inalterado, y un 14.5% por las heces. Su semivida de eliminación es de 70 aproximadamente. El donepezilo y/o sus metabolitos pueden permanecer en el organismo durante más de 10 días.

Indicaciones

– [ENFERMEDAD DE ALZHEIMER]: tratamiento sintomático de la demencia de tipo Alzheimer leve o moderadamente grave.

Posología

Oral. Dosis inicial: 5 mg/24 h, que se mantendrá 1 mes, al menos. En función de la respuesta clínica y toxicológica, la dosis podrá ser incrementada progresivamente hasta 10 mg/24 h, considerada como dosis diaria máxima. No hay evidencia de efecto rebote tras la suspensión del tratamiento.
– Insuficiencia renal o hepática moderada: no es necesaria una modificación de la dosis.
– Especificaciones para la administración del medicamento: administrar por la noche, inmediatamente antes de acostarse.
Normas para la correcta administración:
Los comprimidos bucodispersables deben situarse en la lengua y dejar que se disuelva antes de ingerirlo con o sin agua, conforme prefiera el paciente.

Contraindicaciones

– Alergia al medicamento.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con [INTOLERANCIA A LACTOSA] o [INTOLERANCIA A GALACTOSA], insuficiencia de lactasa de Lapp o malaabsorción de glucosa o galactosa, no deben tomar este medicamento.

Precauciones

– Alteraciones cardiovasculares: Tal como ocurre con otros colinomiméticos, se recomienda precaución cuando se utilice en pacientes con [SINDROME DE BRADICARDIA-TAQUICARDIA] o trastornos de la conducción ([BLOQUEO CARDIACO] sinoauricular o bloqueo auriculoventricular).
– Alteraciones gastrointestinales: [ULCERA PEPTICA]o los tratados con AINE. Donepezilo puede provocar un aumento en las secreciones gástricas ácidas. Debe tenerse precaución en el tratamiento de pacientes con úlceras gástrica o duodenal activas o en pacientes predispuestos a estas enfermedades.
– Anestesia: posible aumento de la relajación muscular tipo succinilcolina durante la anestesia.
– [ASMA] o [ENFERMEDAD PULMONAR OBSTRUCTIVA CRONICA]: pude agravarla debido a sus efectos colinomiméticos.
– [EPILEPSIA]: riesgo potencial de convulsiones. Considerar que las convulsiones pueden ser también una manifestación de la Enfermedad de Alzheimer.
– [ENFERMEDAD DE PARKINSON]: Como otros colinomiméticos, puede exacerbar o inducir síntomas extrapiramidales. En pacientes con demencia asociada a la enfermedad de Parkinson se ha observado un empeoramiento (incluyendo bradicinesia, discinesia, trastorno de la marcha) y un aumento de la incidencia o gravedad del temblor.
– [HIPERTROFIA PROSTATICA] u [UROPATIA OBSTRUCTIVA]: aunque no se ha observado en ensayos clínicos con donepezilo, los colinomiméticos pueden causar la obstrucción del flujo de salida de la vejiga.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene lactosa. La ingesta de cantidades superiores a 5 g diarios deberá ser tenida en cuenta en pacientes con diabetes mellitus y con intolerancia a ciertos azúcares.

Advertencias/consejos

-CONSEJOS AL PACIENTE:
– Se aconseja tomar el medicamento (formas orales convencionales) con alimentos.
– Advertir al paciente de que las náuseas y los vómitos son frecuentes, sobre todo al comienzo del tratamiento. En estos casos puede ser útil la prescripción de antieméticos y la administración de una ingesta adecuada de líquidos.
– Advertir al paciente que se ponga en contacto con su médico en caso de bradicardia intensa (reducción importante del número de pulsaciones) o náuseas o vómitos frecuentes.
CONSIDERACIONES ESPECIALES:
– Donepezilo no está autorizado para su uso en pacientes con deterioro cognitivo u otras alteraciones cognitivas diferentes a la demencia de tipo Alzheimer (ej; alteración cognitica leve), por lo que no debe de ser utilizado como tratamiento en este tipo de pacientes.
– Realizar un seguimiento regular del paciente con objeto de evaluar la eficacia del tratamiento y la aparición de posibles reacciones adversas.
– En el caso de que la eficacia obtenida sea incierta o la situación del paciente empeore, se recomienda suspender el tratamiento.
– Los colinérgicos han originado alteraciones cardiovasculares (bradicardia y bloqueo cardiaco) en pacientes con y sin historial previo de alteraciones de la conducción cardiaca.
– Vigilar posibles hemorragias gastrointestinales.
– Los inhibidores de la colinesterasa, se han asociado con pérdidas de peso durante el tratamiento . Deberá controlarse el peso del paciente.
– Las naúseas, vómitos y diarrea son más frecuentes con dosis de 10 mg que con la de 5 mg. Suelen remitir a lo largo del tratamiento.

Interacciones

Estudios in vitro han demostrado que las isoenzimas 3A4 del citocromo P450 y en menor proporción la 2D6 están involucradas en el metabolismo de hidrocloruro de donepezilo.
– Los inhibidores de la CYP3A4, como itraconazol y eritromicina, y los inhibidores de la CYP2D6, como fluoxetina podrían inhibir el metabolismo de donepezilo. Se aconseja vigilancia clínica.
– Los inductores de enzimáticos como rifampicina, fenitoína, carbamazepina y alcohol pueden reducir los
niveles de hidrocloruro de donepezilo. Se aconseja vigilancia clínica.
– Colinérgicos (betanecol, etc): riesgo de toxicidad aditiva.
– Suxametonio: posible aumento de los efectos relajantes musculares.
– Ketoconazol, quinidina: posible inhibición del metabolismo hepático.
– Rifampicina, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, alcohol (y posiblemente otros inductores enzimáticos): reducción de los niveles plasmáticos de donepezilo.

Embarazo

Categoría C de la FDA. Los estudios sobre ratas y conejas, utilizando dosis hasta 80 veces superiores a las terapéuticas humanas, no han registrado efectos teratógenos, no obstante en ratas se observó un aumento de la incidencia de nacidos muertos y disminución de la supervivencia de las crías en el cuarto día postparto (no se observó este efecto con dosis 15 veces superiores a las terapéuticas humanas. No hay estudios adecuados y bien controlados en humanos. El uso de este medicamento sólo se acepta en caso de ausencia de alternativas terapéuticas más seguras.

Lactancia

Se ignora si el donepezilo es excretado con la leche materna, y si ello pudiese afectar al niño. Se recomienda suspender la lactancia materna o evitar la administración de este medicamento.

Niños

La seguridad y eficacia del uso de donezepilo no han sido establecidas en este grupo de edad. La incidencia de enfermedad de Alzheimer es prácticamente nula en este grupo de edad. Uso no recomendado.

Ancianos

No se han descrito problemas específicos ni importantes variaciones farmacocinéticas en este grupo de edad. Uso aceptado, utilizando dosis similares a las de adultos.

Reacciones adversas

Los más frecuentes son diarrea, calambres musculares, fatiga, náuseas, vómitos e insomnio.
– Cardiovasculares: Raramente (<1%): [BRADICARDIA] , [SINCOPE], [BLOQUEO CARDIACO].
– Digestivas: Ocasionalmente (1-9%): [NAUSEAS] y/o [VOMITOS], [DIARREA] o estreñimiento, [DISTENSION ABDOMINAL] y [ANOREXIA]. Son dosis dependiente y suelen remitir con el tratamiento continuado. (0.1-1%): [HEMORRAGIA GASTROINTESTINAL], [ULCERA PEPTICA].
– Genitourinarias: Ocasionalmente: [INCONTINENCIA URINARIA].
– Hepatobiliares: (<0.01%): Disfunción hepática que incluye [HEPATITIS], en cuyo caso se aconseja suspender el tratamiento.
– Neurológicas: Ocasionalmente (>5%): [ASTENIA], [INSOMNIO]. Con menor frecuencia, [CEFALEA], [VERTIGO], debilidad, [SOMNOLENCIA], [AGITACION]. Otros efectos adversos observados rara vez son [CONVULSIONES], [EXTRAPIRAMIDALES, SINTOMAS]. Las alucinaciones, agitación y conducta agresiva se han resuelto al reducir la dosis o interrumpir el tratamiento.
– Osteomusculares: Ocasionalmente: [MIALGIA], [DOLOR OSTEOMUSCULAR] (8%). [INCREMENTO DE CREATIN FOSFOKINASA].
– Sanguíneas: Raramente (<1%): [ANEMIA], [TROMBOPENIA], [EOSINOFILIA].
– Piel: [EXCESO DE SUDORACION].
– Generales: [PERDIDA DE PESO].

Sobredosis

– Síntomas: Los síntomas más comunes con inhibidores de la colinesterasa son crisis colinérgicas, caracterizadas por naúseas, vómitos, salivación, sudores, bradicardia, hipotensión, atonía, parálisis muscular, que en casos intensos puede provocar la muerte, por parada respiratoria.
– Tratamiento: Como antídoto del donepezilo pueden usarse fármacos anticolinérgicos. Específicamente, se recomienda el empleo una dosis inicial de 1-2 mg de atropina, vía iv, con ajuste posterior de la dosis, en función de la respuesta clínica del intoxicado. Se desconoce si puede ser eliminado por diálisis.

Fecha de aprobación/revisión de la ficha

Febrero de 2008.