Acción y mecanismo

Fondaparinux es un agente antitrombótico sintético relacionado con la heparina derivado de polisacáridos polisulfatados, de cadena corta, que actúa inhibiendo selectivamente al Factor Xa de la cascada de la coagulación. Su actividad antitrombótica proviene de la activación selectiva de la antitrombina III (AT III), potenciando hasta 300 veces el proceso natural de neutralización del Factor Xa. La neutralización del Factor Xa interrumpe la cascada de coagulación sanguínea e inhibe la formación de trombina y el desarrollo de trombos.
Carece de efectos directos sobre la trombina ni sobre la agregación plaquetaria. Fondaparinux no ha sido relacionado con la aparición de trombocitopenia inducida por anticuerpos. A la dosis de 2,5 mg, no afecta los tests plasmáticos de coagulación rutinarios como el tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPA), tiempo de coagulación activado (TCA) ó tiempo de protrombina (TP) / Razón Internacional Normalizada (1NR) ni tampoco al tiempo de sangrado ó la actividad fibrinolítica.

Farmacocinética

– Absorción: tras la administración subcutánea, se absorbe de forma rápida y completa (biodisponibilidad absoluta del 100%). Después de una inyección subcutánea única de 2,5 mg, la concentración plasmática máxima es de 0,34 mg/1, se obtiene 2 horas tras la administración.
En sujetos ancianos y sanos, la farmacocinética de fondaparinux administrada subcutáneamente es lineal en el rango de 2 a 8 mg. Siguiendo la administración de una dosis al día se obtienen los niveles plasmáticos estables después de 3 a 4 días con un incremento de 1,3 veces en la Cmax y la AUC.
– Distribución: el volumen de distribución de fondaparinux es limitado (7 a 11 litros). Se une in vitro elevada y específicamente a la proteína ATIII, en una unión dependiente de la concentración plasmática (98,6 % a 97 % en un intervalo de concentración de 0,5 a 2 mg/L). Fondaparinux no se une significativamente a otras proteínas plasmáticas, incluyendo el factor 4 plaquetario (FP4).
– Metabolismo: no existe evidencia del metabolismo de fondaparinux.
– Eliminación: la semivida de eliminación es de 17 horas en voluntarios jóvenes sanos y unas 21 horas en voluntarios ancianos sanos,. Fondaparinux se excreta del 64 al 77 % por vía renal en forma de compuesto inalterado, 29 horas en pacientes con insuficiencia renal moderada y de 72 horas en pacientes con insuficiencia renal grave.

Indicaciones

– [TROMBOEMBOLISMO VENOSO]: Prevención de Eventos Tromboembólicos Venosos (ETV) en pacientes sometidos a cirugía ortopédica mayor de las extremidades inferiores, tal como fractura de cadera, cirugía mayor de rodilla o prótesis de cadera. (2.5 mg).
– Prevención de Eventos Tromboembólicos Venosos (ETV) en pacientes sometidos a cirugía abdominal
considerados de alto riesgo de complicaciones tromboembólicas, tales como pacientes sometidos a cirugía
abdominal por cáncer. (2.5 mg)
– Prevención de Eventos Tromboembólicos Venosos (ETV) en pacientes no quirúrgicos inmovilizados
considerados de alto riesgo de ETV y que han sido inmovilizados debido a una enfermedad aguda como
insuficiencia cardiaca y/o alteraciones respiratorias agudas y/o alteraciones inflamatorias o infecciosas
agudas. (2.5 mg)
– Tratamiento de síndrome agudo coronario en pacientes con [ANGINA INESTABLE]/[INFARTO AGUDO DE MIOCARDIO] con elevación del segmento ST (UA/NSTEMI) para los que un tratamiento urgente invasivo (en menos de 120 minutos) no está indicado, tratamiento de infarto de miocardio con elevación del segmento ST que son tratados con trombolíticos o aquellos que inicialmente no van a recibir otra forma de terapia de reperfusión.

Posología

Subcutánea.
Adultos:
* Pacientes sometidos a cirugía ortopédica mayor o abdominal: 2,5 mg/24 h, administrada postoperatoriamente. La dosis inicial debe administrarse 6 horas después de finalizada la intervención quirúrgica, siempre que se haya restablecido la hemostasia. El tratamiento debe continuar hasta que el riesgo de tromboembolismo venoso haya disminuido, normalmente hasta que el paciente deambule, y como mínimo de 5 a 9 días tras la intervención quirúrgica.
En los pacientes sometidos a cirugía de fractura de cadera, el riesgo de ETV continúa una vez transcurridos 9 días tras la cirugía. En estos pacientes debe considerarse el uso de profilaxis prolongada hasta 24 días adicionales.
– Insuficiencia renal: no debe administrarse a pacientes con niveles de aclaramiento de creatinina < 20 ml/min. En pacientes con niveles de aclaramiento de creatinina comprendidos entre 20 y 30 ml/min se recomienda la administración de 1,5 mg. En pacientes con niveles de aclaramiento de creatinina comprendidos entre 30 y 50 ml/min, la utilización de 1,5 mg puede ser considerada para profilaxis a corto. Para profilaxis a largo plazo, la dosis de 1,5 mg debe considerarse como una alternativa a la dosis de 2,5 mg.
* Pacientes no quirúrgicos inmovilizados que presentan alto riesgo de complicaciones tromboembólicas egún una valoración del riesgo individual: 2,5 mg/24 h (sc). En pacientes no quirúrgicos inmovilizados se ha estudiado clínicamente una duración de tratamiento de 6-14.
* Tratamiento de la Trombosis Venosa Profunda (TVP) aguda y tratamiento del Embolismo Pulmonar (EP)
agudo:
Peso >50 kg y <100 kg): 7,5 mg una vez al día.
Peso < 50 kg: 5 mg una vez al día.
Peso > 100 kg: 10 mg una vez al día.
El tratamiento debe continuar durante un mínimo de 5 días y hasta que se haya establecido una adecuada anticoagulación oral (International Normalized Ratio entre 2 y 3). Debería iniciarse el tratamiento de anticoagulación oral concomitante tan pronto como sea posible, y normalmente antes de las 72 horas. El periodo medio de administración en los ensayos clínicos fue de 7 días, y la experiencia clínica en
tratamientos superiores a 10 días es limitada.
– Insuficiencia renal grave: no debe administrarse a pacientes con insuficiencia renal grave (ClCr< 20 ml/min). En pacientes con ClCr entre 20 y 30 ml/min se recomienda administrar la dosis de 1.5 mg. En pacientes con ClCr entre 30 y 50 ml/min, la utilización se 1,5 mg puede ser considerada para profilaxis a corto plazo de acuerdo con los resultados de modelos farmacocinéticos. Para profilaxis a largo plazo, la dosis de 1,5 mg debe considerarse como una alternativa a la dosis de 2,5 mg.
La duración del tratamiento no deberá exceder del período estudiado en el ensayo clínico (media de 7 días).
No hay experiencia en el subgrupo de pacientes con peso corporal elevado (> 100 kg) y que padecen insuficiencia renal moderada (ClCr entre 30-50 ml/min). En este subgrupo, tras una dosis diaria inicial de 10 mg, puede considerarse una reducción de dosis a 7,5 mg, basado en el modelo farmacocinético.
– Ancianos: no es necesario un ajuste de la dosis. Debe administrarse con precaución en > 75 años, ya que la función renal disminuye con la edad.
– Niños: no se ha estudiado la seguridad y la eficacia en pacientes menores de 17 años.
– Insuficiencia hepática: no es necesario un ajuste de la dosis. En pacientes con insuficiencia hepática grave, debe utilizarse con precaución.
– Normas para la correcta administración: inyección subcutánea profunda mientras el paciente está recostado. La administración debe efectuarse alternando los lugares de inyección en la pared abdominal anterolateral derecha e izquierda y en la pared abdominal posterolateral derecha e izquierda. Para evitar la pérdida de medicamento cuando se utiliza la jeringa precargada, abstenerse de expulsar la burbuja de aire de la jeringa antes de la inyección. La aguja debe insertarse perpendicularmente en toda su longitud, en un pliegue cutáneo formado entre los dedos pulgar e índice, manteniendo el pliegue durante toda la inyección.

Contraindicaciones

– Hipersensibilidad conocida a fondaparinux ó a alguno de los excipientes.
– Hemorragia significativa, clínicamente activa.
– [ENDOCARDITIS INFECCIOSA].
– Insuficiencia renal grave (CLCR< 20 ml/min).
– Extremar las precauciones en pacientes con < de 50 kg de peso corporal sometidos a cirugía ortopédica
mayor de las extremidades inferiores, tal como fractura de cadera, cirugía mayor de rodilla o prótesis de
cadera, debido al riesgo aumentado de hemorragia mayor.

Precauciones

– [HEMORRAGIA]: debe utilizarse con precaución en pacientes con un riesgo hemorrágico incrementado, tal y como los que presentan trastornos hemorrágicos congénitos o adquiridos (por ejemplo número de plaquetas < 50.000 / mm 3), patología gastrointestinal ulcerosa activa y hemorragia intracraneal reciente ó poco tiempo después de cirugía cerebral, raquídea u oftalmológica, y en los grupos especiales de pacientes que se detallan a continuación.
– Asociación con anticoagulantes/fibrinolíticos: No debe administrarse concomitantemente con fondaparinux agentes que puedan incrementar el riesgo de hemorragia. Estos agentes incluyen desirudina, agentes fibrinolíticos, antagonistas de los receptores GP IIb/IIIa, heparina, heparinoides ó heparinas de bajo peso molecular (HBPM). Cuando sea necesario, el tratamiento concomitante con antagonistas de la vitamina K debe administrarse de acuerdo con la información recogida en (Interacciones). Deben utilizarse con precaución otros antiagregantes plaquetarios (ácido acetilsalicílico, dipiridamol, sulfmpirazona, ticlopidina ó clopidogrel), y los AINEs. Si la administración concomitante es esencial será necesario realizar un seguimiento estricto.
– [ANESTESIA EPIDURAL], [ANESTESIA ESPINAL]: En el caso de administración concomitante de fondaparinux en pacientes con anestesia raquídea/epidural ó punción raquídea no se puede excluir la formación de hematomas epidurales o espinales, que pueden causar parálisis prolongada o permanente. El riesgo de estos eventos infrecuentes puede ser mayor con el uso postoperatorio de catéteres epidurales permanentes o la administración concomitante de otros medicamentos que influyan sobre la hemostasia.
[PERDIDA DE PESO], bajo peso corporal: los pacientes con peso corporal < 50 kg tienen un riesgo de sangrado incrementado. La eliminación de fondaparinux disminuye con el peso. El aclaramiento plasmático de fondaparinux se incrementa con el peso corporal (9% de incremento por 10 kg). Debe utilizarse con precaución en estos pacientes.
– [INSUFICIENCIA RENAL]: El riesgo de sangrado aumenta al agravarse la insuficiencia renal. Se sabe que fondaparinux se excreta principalmente por vía renal. Las incidencias de sangrado en pacientes a los que se les administró el régimen recomendado en el tratamiento de la TVP o EP con función renal normal,
insuficiencia renal leve, insuficiencia renal moderada e insuficiencia renal grave fueron del 3,0 %, 4,4 %, 6,6 % y 14,5 % respectivamente. Las incidencias correspondientes a pacientes a los que se les administró el régimen recomendado de enoxaparina en el tratamiento de TVP fueron del 2,3 %, 4,6 %, 9,7 % y 11,1 % respectivamente y en pacientes a los que se les administró el régimen recomendado de HNF en el
tratamiento de EP fueron del 6,9 %, 3,1 %, 11,1 % y del 10,7 %. Está contraindicado en la insuficiencia renal grave (niveles de aclaramiento de creatinina < 20 ml/min) y deberá administrarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal moderada (niveles de aclaramiento de creatinina entre 30-50 ml/min).
En la Prevención de Eventos Tromboembólicos Venosos (ETV) no debe administrarse si ClCr es < 20 ml/min.
– [INSUFICIENCIA HEPATICA] grave: no es necesario ajustar la dosis. No obstante, debe administrarse con precaución en pacientes que padezcan insuficiencia hepática grave, debido al déficit de factores de coagulación ya que comporta un mayor riesgo hemorrágico.
– Pacientes con Trombocitopenia Inducida por Heparina: Fondaparinux no se une al factor 4 plaquetario y
no reacciona de forma cruzada con suero de pacientes con trombocitopenia inducida por heparina (TIH)
de tipo II. No se ha estudiado formalmente la eficacia y seguridad de fondaparinux en pacientes con TIH tipo II.

Interacciones

– La administración concomitante de fondaparinux con agentes que puedan elevar el riesgo de sangrado incrementan el riesgo hemorrágico.
Anticoagulantes orales (warfarina), los inhibidores plaquetarios (ácido acetilsalicílico), los A1NEs (piroxicam) y la digoxina no interaccionan con la farmacocinética de fondaparinux. Tampoco influye sobre la actividad INR de warfarina, ni en el tiempo de sangrado bajo tratamiento con ácido acetilsalicílico ó con piroxicam.
– Tratamiento de continuación con otros medicamentos anticoagulantes: Si el tratamiento preventivo va a continuar con heparina o HBPM, la primera inyección debe administrarse, como norma general, un día después de la última inyección de fondaparinux. Si es necesario continuar el tratamiento con un antagonista de la vitamina K, el tratamiento con fondaparinux debe continuar hasta que se alcance el valor 1NR deseado.

Embarazo

Categoría B. Los estudios realizados en animales de experimentación no han mostrado efectos sobre el embarazo, el desarrollo embrio-fetal, el parto y el desarrollo postnata. No hay datos clínicos disponibles en mujeres embarazadas expuestas. No se aconseja en mujeres embarazadas a menos que sea claramente necesario.

Lactancia

Se excreta a través de la leche de rata pero se desconoce si se excreta a través de la leche materna humana. No se recomienda la lactancia durante el tratamiento con fondaparinux. Sin embargo, es improbable que se produzca la absorción por vía oral en el niño.

Niños

No se ha estudiado la seguridad y la eficacia en pacientes menores de 17 años

Ancianos

La función renal puede estar disminuida con la edad, por lo que, la capacidad de eliminación de fondaparinux puede estar reducida en ancianos. En pacientes de más de 75 años de edad, el aclaramiento plasmático estimado fue de 1,2 a 1,4 veces menor que en pacientes de menos de 65 años.

Reacciones adversas

* Reacciones adversas en pacientes sometidos a cirugía ortopédica mayor de las extremidades inferiores y/o cirugía abdominal:
– Sangre: (1-10%): hemorragia postoperatoria, [ANEMIA]. (0.1-1%): [HEMORRAGIA]: [EPISTAXIS] , [HEMORRAGIA GASTROINTESTINAL], [HEMOPTISIS], [HEMATURIA], [HEMATOMA], [TROMBOPENIA], [PURPURA], [TROMBOCITOSIS], plaquetas anormales, [ALTERACIONES DE LA COAGULACION]. (<0.1%): [HEMORRAGIA INTRACRANEAL] y retroperitoneal.
El riesgo de hemorragia aumenta si la dosis inicial se administra antes de transcurridas 6 horas de finalizada la intervención quirúrgica.
– Sistema inmunológico: (<0.1%): reacción alérgica
– Metabolismo y de la nutrición: (<0.1%): [HIPOPOTASEMIA].
– Sistema nervioso: (<0.1%): [ANSIEDAD], [SOMNOLENCIA], [VERTIGO], [MAREO], [CEFALEA], [CONFUSION].
– Cardiovasculares: (<0.1%): [HIPOTENSION].
– Respiratorias: Raras: [DISNEA], [TOS].
– Gastrointestinales: (0.1-1%): [NAUSEAS], [VOMITOS]. (<0.1%): dolor abdominal, dispepsia, gastritis, estreñimiento, diarrea.
– Hepatobiliares: (0.1-1%): [INCREMENTO DE LOS VALORES DE TRANSAMINASAS], función hepática anormal. (<0.1%): [HIPERBILIRRUBINEMIA].
– Piel: (0.1-1%): [ERUPCIONES EXANTEMATICAS], [PRURITO].
Generales y alteraciones en el lugar de la administración: (0.1-1%): [EDEMA], [EDEMA MALEOLAR], fiebre, exudado de la herida. (<0.1%): dolor torácico, fatiga, sofoco, dolor en piernas, edema genital, rubor, síncope.
Infecciones e infestaciones: (<0.1%): infección de la herida postoperatoria.
* Reacciones adversas en pacientes no quirúrgicos inmovilizados se ha descrito:
– Sangre: (1-10%): hemorragia (hematoma, hematuria, hemoptisis, hemorragia gingival). (0.1-1%): anemia.
– Piel: (0.1-1%): exantema, prurito.
– Respiratorias: (0.1-1%): disnea.
– Generales: (0.1-1%): dolor torácico.

Sobredosis

– Síntomas: Dosis superiores a la pauta recomendada pueden incrementar el riesgo de hemorragia.
– Tratamiento: Una sobredosis acompañada de complicaciones hemorrágicas debe conllevar la suspensión del tratamiento y buscar el agente causal. Debe considerarse iniciar un tratamiento apropiado como la hemostasia quirúrgica, transfusión sanguínea, transfusión de plasma fresco, plasmaféresis.

Precauciones especiales de conservación

No congelar.

Fecha de aprobación/revisión de la ficha

Febrero de 2007.