Acción y mecanismo

Hipolipemiante, reduce marcadamente los niveles plasmáticos de colesterol total (30-46%) y de colesterol-LDL (41-61%). También disminuye considerablemente los niveles de triglicéridos (14-33%) e incrementa los de HDL (5-20%) y la apoproteína A. Actúa inhibiendo la síntesis hepática de colesterol, al bloquear el enzima betaHidroxi- betaMetilGlutaril-Coenzima A (HMG-CoA) implicado en la síntesis del ácido mevalónico, precursor metabólico del colesterol. Como resultado de la disminución de la síntesis de colesterol hay un incremento del número de receptores de LDL tanto a nivel hepático como extrahepático, lo que da lugar a un incremento de la absorción y del catabolismo de LDL.
Atorvastatina es eficaz en la reducción del colesterol-LDL en pacientes con hipercolesterolemia familiar homozigótica.
Las reducciones del colesterol total, colesterol-LDL y apoproteína B han demostrado reducir el riesgo de episodios cardiovasculares y la mortalidad cardiovascular.

Farmacocinética

– Absorción: La biodisponibilidad es del 12%, atribuido a que sufre aclaramiento por la mucosa gastrointestinal y/o un importante metabolismo de primer paso. Es absorbido rápidamente, alcanzando una concentración sérica máxima de 12.7-18.1 ng/ml (dosis oral de 20 mg) al cabo de 1-2 h. Los efectos terapéuticos obtienen a las 1-2 semanas de iniciado el tratamiento, y son máximos a las 4 semanas.
Los alimentos no modifican significativamente la absorción oral.
– Distribución: Su volumen aparente de distribución (Vd) es de 5.4 l/kg. El grado de unión a proteínas plasmáticas es del 98%.
– Metabolismo: Es metabolizado en el hígado por el citocromo P450 3A4 a derivados orto y parahidroxilados, con actividad farmacológica comparable a la atorvastatina (pruebas in vitro), el 70% de la actividad inhibidora de la HMG-CoA reductasa circulante se atribuye a los metabolitos activo
– Eliminación: se elimina mayoritariamente con las heces. Su semivida de eliminación es de 14 h (atorvastatina) y de 20-30 h la de sus metabolitos.
Ancianos: Las concentraciones plasmáticas de atorvastatina y sus metabolitos activos son mayores en los ancianos sanos que en los adultos jóvenes, mientras que los efectos sobre los lípidos fueron comparables a los observados en poblaciones de pacientes más jóvenes.
Sexo: Las concentraciones de atorvastatina y sus metabolitos activos en mujeres difieren de las de los hombres (aproximadamente la Cmax es un 20% mayor y el ABC un 10% inferior en mujeres). Estas diferencias entre hombres y mujeres no fueron clínicamente significativas.
– Insuficiencia renal: La enfermedad renal no afecta a las concentraciones plasmáticas de atorvastatina y sus metabolitos activos ni a sus efectos sobre los lípidos.
– Insuficiencia hepática: Las concentraciones plasmáticas de atorvastatina y sus metabolitos activos aumentan notablemente (aproximadamente 16 veces la Cmax y 11 veces la ABC) en pacientes con enfermedad hepática alcohólica crónica (Childs Pugh B).

Indicaciones

[DISLIPEMIA],[HIPERCOLESTEROLEMIA], [HIPERTRIGLICERIDEMIA]: reducción del colesterol total elevado, el colesterol LDL, la apoproteína B y los triglicéridos en pacientes con [hipercolesterolemia primaria] (colesterol total y LDL colesterol), incluyendo la [hipercolesterolemia familiar heterozigótica], o [hiperlipemia mixta] (tipos IIa y IIb de la clasificación de Frederickson) junto con medidas no farmacológicas (dieta, ejercicio, reducción de peso, etc), cuando previamente no se haya respondido a éstas.
– Hipercolesterolemia familiar homocigótica, para reducir el colesterol total y colesterol LDL, en terapia combinada con otros hipolipemiantes (ej: aféresis de las LDL) o si no se dispone de estos tratamientos.
– Prevención de la enfermedad cardiovascular: Prevención de eventos cardiovasculares en pacientes considerados de alto riesgo de sufrir un primer evento cardiovascular, como tratamiento adyuvante a la corrección de otros factores de riesgo.

Posología

Adultos, oral:
– Hiperlipidemia: Inicialmente, 10 mg/24 h, con ajustes de dosis cada 4 semanas, hasta la dosis máxima de 80 mg/24 h.
– Hipercolesterolemia, hiperlipemia mixta: Inicialmente, 10 mg/24 h. La respuesta se observa a las 2 semanas y suele ser máxima a las 4 semanas.
– Hipercolesterolemia familiar heterozigótica: inicialmente, 10 mg/24 h, incrementando cada 4 semanas en función de la respuesta terapéutica hasta 40 mg/24 h, hasta una dosis máxima de 80 mg/día en una toma, o bien combinarse 40 mg/24 h de atorvastatina con resinas de intercambio iónico en pacientes con hipercolesterolemia heterozigótica.
– Hipercolesterolemia familiar homozigótica: 10-80 mg/24 h. Deberá utilizarse preferentemente en terapia combinada con otros tratamientos hipolipemiantes (ej, aféresis de las LDL) en estos pacientes.
– Combinación de atorvastatina con resinas de intercambio iónico: Este medicamento deberá administrarse 4 horas después de la resina para evitar una posible reducción de la absorción oral.
– Niños: experiencia limitada a un pequeño número de pacientes (de 4-17 años) con dislipemias graves, como hiperlipemia familiar homozigótica. Se ha utilizado una dosis inicial de 10 mg, según tolerancia y respuesta puede aumentarse hasta 80 mg/día. No se ha evaluado la seguridad.
– Ancianos: En ancianos mayores de 70 años se han utilizado dosis similares a las del adulto.
– Insuficiencia renal: no es preciso un ajuste de la dosis.
– Normas para la correcta administración: tomar preferentemente en dosis única en cualquier momento del día, con o sin alimentos.
La dosis inicial habitual es de 10 mg una vez al día. El ajuste de la dosis se debe hacer a intervalos de 4 o más semanas. La dosis máxima es de 80 mg una vez al día.
En pacientes con cardiopatía coronaria y otros pacientes con mayor riesgo de acontecimientos isquémicos, el objetivo del tratamiento es alcanzar unos niveles de LDL-C <3 mmol/L (o <115 mg/dL) y de colesterol total <5 mmol/L (or <190 mg/dL).

Contraindicaciones

– Alergia a atorvastatina.
– Enfermedad hepática activa o con elevaciones injustificadas y persistentes de las transaminasas séricas que superen el triple del valor máximo de normalidad, [COLESTASIS].
– [MIOPATIA].

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con [INTOLERANCIA A LACTOSA] o [INTOLERANCIA A GALACTOSA], insuficiencia de lactasa de Lapp o malaabsorción de glucosa o galactosa, no deben tomar este medicamento.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene sacarosa. Los pacientes con [INTOLERANCIA A FRUCTOSA] hereditaria, malaabsorción de glucosa o galactosa, o insuficiencia de sacarasa-isomaltasa, no deben tomar este medicamento.

Precauciones

– [INSUFICIENCIA HEPATICA]: puede requerirse un ajuste posológico (se metaboliza ampliamente en el hígado). Se aconseja vigilancia clínica en pacientes con antecedentes de enfermemdad hepática y/o en alcohólicos (posible aumento de la hepatotoxicidad). En caso de un aumento persistente de las transaminasas 3 veces el valor máximo de normalidad, se recomienda una reducción de la dosis o la retirada de fármaco.
– [MIALGIA], [RABDOMIOLISIS]: El uso de estatinas se ha asociado a la aparición de mialgia, miopatía y, muy raramente, rabdomiolisis (1 caso/100.000 tratados año) con o sin fallo renal.
Se aconseja determinación de creatinin-kinasa (CK) antes del inicio del tratamiento en pacientes que presenten factores predisponentes a toxicidad muscular, tales como insuficiencia renal, hipotiroidismo, historia personal o familiar de enfermedades musculares hereditarias, historia de toxicidad muscular por estatinas o por un fibrato o abuso de alcohol, los pacientes tratados con estatinas que presenten síntomas musculares inexplicables (dolor o sensibilidad, debilidad muscular o calambres musculares ), mayores de 70 años, especialmente aquellos que presenten otros factores de riesgo. Si se inicia el tratamiento en pacientes que presentan factores de riesgo, debe realizarse un control riguroso del paciente. Suspender la medicación si hay elevación marcada (> 5 veces el límite superior normal) (CK). También se debe valorar la interrupción del tratamiento si los síntomas musculares son severos y causan malestar continuo, aunque los niveles de CK no sean superiores 5 veces a los valores de normalidad. Si los síntomas desaparecen y los niveles de CK se normalizan, se puede considerar la reintroducción de la estatina a la dosis más baja y bajo control clínico, excepto si se sospecha que el paciente presenta una enfermedad muscular hereditaria.
En presencia de factores de riesgo se debe realizar una valoración de beneficio/riesgo y control médico.
La administración concomitante de fibratos y estatinas, o de estas con ciclosporina, o con fármacos inhibidores del CYP3A4 puede incrementar el riesgo de toxicidad muscular (véase interacciones).
Cuando los síntomas musculares se asocian al tratamiento con estatinas, generalmente se resuelven después de la interrupción del tratamiento.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene sacarosa. La administración de cantidades superiores a 5 g diarios deberá ser tenida en cuenta en pacientes con diabetes mellitus.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene lactosa. La ingesta de cantidades superiores a 5 g diarios deberá ser tenida en cuenta en pacientes con diabetes mellitus y con intolerancia a ciertos azúcares.

Advertencias/consejos

CONSEJOS AL PACIENTE:
– Este medicamento no debe ser utilizado si está embarazada.
– Advierta a su médico o farmacéutico de los medicamentos que toma.
– Generalmente se toma una vez al día, en cualquier momento del día, con o sin alimentos.
– Avise a su médico inmediatamente si presenta síntomas musculares como dolor muscular, debilidad o calambres musculares.
– El uso de este medicamento debe realizarse conjuntamente con medidas de carácter dietético, para reducir el consumo de colesterol y grasas saturadas, control de peso y ejercicio.
CONSIDERACIONES ESPECIALES:
– Monitorización: creatinin-kinasa (CK) antes del inicio del tratamiento en pacientes que presenten factores predisponentes a toxicidad muscular, tales como insuficiencia renal, hipotiroidismo, historia personal o familiar de enfermedades musculares hereditarias, historia de toxicidad muscular por estatinas o por un fibrato o abuso de alcohol, los pacientes tratados con estatinas que presenten síntomas musculares inexplicables (dolor o sensibilidad, debilidad muscular o calambres musculares ), mayores de 70 años, especialmente aquellos que presenten otros factores de riesgo.
Controlar la función hepática antes del tramiento, a los 1-2 meses del comienzo de éste, y después cada 6-12 meses, a menos que existan signos de hepatotoxicidad.
– Es aconsejable concertar una cita a las 6-8 semanas de iniciado el tratamiento para reevaluar la terapia y periódicamente cada 4-6 meses con el fin de mejorar la adherencia al tratamiento. Si es necesario ajustar la dosis, debe hacerse a intervalos no inferiores a 4 semanas.
– El tratamiento sólo debiera comenzar cuando la dieta u otras medidas no farmacológicas hayan resultado ineficaces. La dieta debe mantenerse durante el tratamiento.
– El consumo crónico de bebidas alcohólicas aumenta el riesgo de hepatoxicidad.
– Excepcionalmente se han observado reacciones de fotosensibilidad.

Interacciones

– Ácido fusídico. Se ha descrito un caso de rabdomiólisis. Se aconseja vigilar la posible aparición de síntomas de este cuadro (dolor muscular, cansancio o debilidad general).
-Aliskiren. La inhibición de la glicoproteína P por atorvastatina puede originar un aumento en las concentraciones plasmáticas, y por tanto en las reacciones adversas de aliskiren. Se sugiere precaución, monitorizando posibles reacciones adversas, y evaluando la necesidad de reducir la dosis de aliskiren.
– Antiácidos. Los antiácidos podrían reducir los niveles plasmáticos de atorvastatina, aunque hasta el momento no se ha observado una disminución del efecto hipolipemiante.
– Anticoagulantes orales. La atorvastatina no parece afectar intensamente al efecto de los anticoagulantes orales, pero podría incrementarlo ligeramente. Se recomienda monitorizar el INR al iniciar o suspender un tratamiento con atorvastatina, así como al cambiar la posología.
– Anticonceptivos hormonales. La atorvastatina podría aumentar ligeramente los niveles plasmáticos de etinilestradiol y noretisterona. Aunque no parece ser de especial relevancia clínica, se recomienda precaución.
– Clopidogrel. La administración conjunta de atorvastatina con clopidogrel podría dar lugar a una disminución de la formación del metabolito activo del clopidogrel, con la consiguiente reducción o pérdida de la actividad farmacológica y el aumento del riesgo de fenómenos tromboembólicos.
– Colchicina. Se han descrito casos de rabdomiólisis al asociar colchicina con estatinas, especialmente si el paciente presentaba insuficiencia renal. Se recomienda evitar la asociación, y si no fuera posible, vigilar estrechamente al paciente, controlando sus niveles de transaminasas y creatín-fosfoquinasa, así como la presencia de dolor muscular, cansancio o debilidad general.
– Daptomicina. Podría incrementarse el riesgo de rabdomiólisis. Se recomienda evitar la asociación, y si no fuera posible, vigilar estrechamente al paciente, controlando sus niveles de creatín-fosfoquinasa semanalmente, así como la presencia de dolor muscular, cansancio o debilidad general.
– Digoxina. Existen algunos estudios que muestran ligeros incrementos de los niveles de digoxina al asociarla con atorvastatina, aunque parecen no ser clínicamente relevantes.
– Exenatida. Este antidiabético parece reducir la Cmáx y AUC de lovastatina. A pesar de que no parece que se alteren los perfiles lipídicos, es recomendable monitorizarlos y evaluar la necesidad de aumentar la dosis de las estatinas cuando se asocian a exenatida.
– Gemfibrozilo y fibratos. Se ha descrito algún caso raro de rabdomiólisis al asociar atorvastatina con gemfibrozilo. Se aconseja utilizar con precaución.
– Inductores del CYP3A4. La atorvastatina se metaboliza a través del CYP3A4 del citocromo P450, por lo que aquellos fármacos que induzcan este sistema enzimático podrían aumentar la eliminación de la estatina y reducir la actividad farmacológica. Hasta el momento, se han descrito interacciones con:
* Fenitoína.
* Rifampicina. Reducciones de hasta el 80% del AUC de la atorvastatina.
Además de éstas, se han descrito casos de interacciones farmacocinéticas de otras estatinas con otros fármacos inductores enzimáticos como bosentan, carbamazepina o hipérico, que no se pueden descartar con atorvastatina.
Se recomienda controlar periódicamente la eficacia del tratamiento y los niveles plasmáticos de colesterol. Podría ser necesario un incremento de la dosis de la estatina.
– Inhibidores del CYP3A4. La atorvastatina se metaboliza a través del CYP3A4 del citocromo P450, por lo que aquellos fármacos que inhiban este sistema enzimático podrían favorecer la acumulación de la estatina e incrementar el riesgo de aparición de rabdomiólisis y hepatitis. Entre los fármacos que se han descrito interacciones con atorvastatina destacan:
* Amiodarona.
* Antifúngicos azólicos como fluconazol o itraconazol.
* Ciclosporina.
* Diltiazem.
* Inhibidores de la proteasa, como lopinavir, nelfinavir, ritonavir o saquinavir.
* Macrólidos como claritromicina o eritromicina.
Además de éstas, se han descrito casos de interacciones farmacocinéticas de otras estatinas con otros fármacos inhibidores enzimáticos como otros antagonistas del calcio (verapamilo), antifúngicos azólicos (ketoconazol), imatinib, macrólidos o tacrolimus.
El riesgo de rabdomiólisis al asociar atorvastatina a estos inhibidores enzimáticos podría ser menor que con lovastatina o simvastatina, porque la atorvastatina presenta menor efecto de primer paso hepático. Por lo tanto, se recomienda extremar las precauciones al asociar la atorvastatina con inhibidores enzimáticos del CYP3A4, vigilando estrechamente al paciente, controlando sus niveles de transaminasas y creatín-fosfoquinasa, así como la presencia de dolor muscular, cansancio o debilidad general. La pravastatina podría ser una alternativa segura en estos pacientes, al no metabolizarse por el CYP3A4; la fluvastatina parece interaccionar en mucha menor medida, ya que el metabolismo por CYP3A4 es minoritario.
– Mianserina. Se ha descrito un caso de rabdomiólisis al asociar con pravastatina. Se recomienda vigilar al paciente, especialmente la aparición de dolor muscular, cansancio o debilidad general.
– Midazolam. La atorvastatina podría incrementar los niveles plasmáticos de la benzodiazepina, y sus efectos farmacológicos y tóxicos.
– Pectina. La pectina ha dado lugar a disminuciones de los niveles plasmáticos de otras estatinas. Se recomienda distanciar las tomas de ambos medicamentos.
– Sirolimus. Se ha descrito el caso de una paciente en la que la atorvastatina ocasionó probablemente un incremento de los niveles plasmáticos de sirolimus. Se recomienda monitorizar los niveles de sirolimus al iniciar o suspender un tratamiento con atorvastatina, así como cuando se cambie la posología de la estatina. Si fuera necesario, se procederá a reajustar la dosis del sirolimus.
– Zumo de pomelo. La administración de atorvastatina con zumo de pomelo podría dar lugar a un aumento de los niveles plasmáticos de la estatina, con el consiguiente riesgo de rabdomiólisis. Se recomienda evitar la asociación.
Por otra parte, se ha investigado la asociación de atorvastatina con antidiabéticos (rosiglitazona), bexaroteno, fenazona orlistat, y antihipertensivos como los beta-bloqueantes, sin haberse observado casos de interacción.

Análisis clínicos

Los inhibidores de la HMG-CoA reductasa se asocian con aumentos fisiológicos en sangre de transaminasas (aumentos de más de 3 veces el límite superior normal. Se han descrito en muy pocos casos 1-2 %, aunque en la mayoría de los casos los niveles volvían a descender o incluso volvían al nivel inicial tras suspender el tratamiento). También se han observado aumentos de fosfatasa alcalina y bilirrubina. Un número muy pequeño de pacientes (0,3-1,0 %) desarrolló unas elevaciones marcadas de los niveles de creatinin-fosfoquinasa (5 veces el límite superior del intervalo normal).

Embarazo

Categoría X de la FDA. Los inhibidores de la HMG-CoA reductasa reducen la síntesis de colesterol y, posiblemente, la de algunos precursores de su biosíntesis, lo que podría derivar en toxicidad fetal. Las mujeres en edad fértil deberán adoptar medida anticonceptivas eficaces durante el tratamiento y un més después de su finalización. Se ha observado toxicidad fetal en animales con los inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Se han realizado estudios en ratas utilizando dosis de atorvastatina superiores a 20 mg/kg/día, habiéndose demostrado retraso en el desarrollo de las camadas y disminución de la supervivencia postnatal. Uso contraindicado.

Lactancia

Se han detectado en leche materna de ratas concentraciones de atorvastatina y de sus metabolitos similares a las plasmáticas. Se desconoce si se excreta con la leche materna. Uso no recomendado.

Niños

La experiencia en pediatría se reduce a un pequeño número de pacientes (de 4-17 años) con dislipidemias graves, como hiperlipidemia familiar homozigótica. En esta población la dosis inicial recomendada es de 10 mg. Según la respuesta y tolerancia, se podrá aumentar hasta 80 mg/24 h. No se ha evaluado en esta población datos de seguridad en el desarrollo. El uso de atorvastatina en niños sólo se acepta mediante la prescripción por especialistas.

Ancianos

No se han observado problemas específicos en ancianos. Se utilizan dosis similares al adulto, no obstante, se ha observado un aumento (hsta del 30%) de las concentraciones plasmáticas y del área bajo la curva (UCM) comparadas con las obtenidas en pacientes jóvenes; relacionados según parece, con disminución de la función hepática.

Reacciones adversas

Menos de 2% de los pacientes tratados con este medicamento se ven obligados a suspender el tratamiento. Las reacciones adversas más características son:
Trastornos gastrointestinales: >1% y <10%, [ESTREÑIMIENTO], [FLATULENCIA], [DISPEPSIA], [NAUSEAS], [DIARREA].
Poco frecuentes: [ANOREXIA], [VOMITOS].
– Dermatológicas/inmunológicas: >1%, [ERUPCIONES EXANTEMATICAS], [PRURITO]. <1%, [ALOPECIA], [URTICARIA]. <0.1%: [ANAFILAXIA], [ANGIOEDEMA] , [ERITEMA MULTIFORME], [SINDROME DE STEVENS-JOHNSON] y [NECROLISIS EPIDERMICA TOXICA], [TROMBOPENIA] y [VASCULITIS], [SINDROME SEMEJANTE AL LUPUS ERITEMATOSO].
– Endocrinos: <1%, [HIPERGLUCEMIA], [HIPOGLUCEMIA], [PANCREATITIS].
– Sistema nervisos/Psiquíatricos: >1% y <10%, [CEFALEA]. Con menor frecuencia, [MAREO], [PARESTESIA], [INSOMNIO]. <1%, [AMNESIA], [NEUROPATIA PERIFERICA].
Trastornos hepato-biliares: Raramente: [HEPATITIS], [ICTERICIA COLESTATICA].
[INCREMENTO DE LOS VALORES DE TRANSAMINASAS], como con otros inhibidores de la HMG CoA reductasa, se han comunicado elevaciones en los niveles de las transaminasas séricas. Estos cambios fueron normalmente leves, transitorios y no requirieron interrupción del tratamiento. En un 0,8% de los pacientes se produjeron elevaciones clínicamente importantes (>3 veces por encima del valor máximo de normalidad) de las transaminasas séricas. Estas elevaciones estuvieron relacionadas con la dosis y fueron reversibles en todos los pacientes.
– Musculoesqueléticos: >1%, [MIALGIA], [DOLOR OSTEOMUSCULAR], [MIASTENIA]. <1%, [MIOPATIA]. <0.1%, [MIOSITIS], [RABDOMIOLISIS].
[INCREMENTO DE CREATIN FOSFOKINASA], al igual que con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, un 2,5% de los pacientes tratados presentaron niveles de creatinfosfoquinasa (CPK) 3 veces superiores al máximo de normalidad. En un 0,4% de los pacientes tratados se observaron elevaciones en valores 10 veces superiores al límite máximo de normalidad.
– Genitourinarias: <1%, [IMPOTENCIA SEXUAL].
– Generales: dolor torácico, [LUMBALGIA], [EDEMA MALEOLAR]. <1%, [MALESTAR GENERAL], [AUMENTO DE PESO].
– Genitourinarias: El uso de inhibidores de la HMG-CoA reductasa raramente se ha asociado a alteraciones de la función sexual, disfunción eréctil y alteración o pérdida de la líbido.

Sobredosis

– Tratamiento: Si se produce una sobredosis, debe tratarse al paciente sintomáticamente e instituir medidas de soporte, según sea necesario. Deben realizarse pruebas de función hepática y los niveles séricos de CPK. Debido a la elevada unión a proteínas plasmáticas no se espera que la hemodiálisis aumente de forma significativa el aclaramiento de atorvastatina.

Referencias bibliográficas

– Ficha técnica Cardyl, septiembre de 2002.

Fecha de aprobación/revisión de la ficha

Julio de 2003.