Acción y mecanismo

Atosiban es un péptido sintético, relacionado estructuralmente con la oxitocina. Es un antagonista competitivo de los receptores de la oxitocina humana y disminuye la frecuencia de las contracciones y el tono de la musculatura uterina, inhibiendo, como resultado, las contracciones uterinas.
También se ha demostrado la unión de atosiban a los receptores de vasopresina y, a través de este mecanismo, la inhibición del efecto de la vasopresina. En animales, atosiban no produjo efectos cardiovasculares.
En el parto prematuro humano, atosiban, a la dosis recomendada, antagoniza las contracciones uterinas e induce el estado de reposo uterino. El inicio de la relajación del útero tras la administración de atosiban es rápido. Las contracciones uterinas se reducen significativamente a los 10 minutos y se alcanza un estado de reposo uterino estable (< ó = 4 contracciones/hora) durante 12 horas.

Farmacocinética

– Distribución: En mujeres con parto prematuro tratadas por infusión (300 mcg/min. durante 6 a 12 horas), las concentraciones plasmáticas en el estado estacionario se alcanzaron en una hora a partir del comienzo de la infusión (media 442± 73 ng/ml, rango: 298 a 533 ng/ml).
Una vez finalizada la infusión, la concentración plasmática disminuyó rápidamente con una semivida plasmática de 1,7 ± 0,3 horas. El valor medio del aclaramiento fue de 41,8± 8,21/h. El valor medio del volumen de distribución fue de 18,3± 6,81.
La unión de atosiban a las proteínas plasmáticas fue del 46 al 48% en mujeres embarazadas. Se des conoce si la fracción libre difiere sustancialmente en el compartimento fetal o maternal. Atosiban no se distribuye a los eritrocitos.
Atosiban atraviesa la barrera placentaria. Después de una infusión de 300 gg/min en mujeres sanas embarazadas a término, el cociente de concentración fetal/materna de atosiban fue de 0,12.
– Metabolismo: Se identificaron dos metabolitos en el plasma y la orina humanos. La proporción entre las concentraciones plasmáticas del metabolito principal M 1 (des-(Orn, Gly-NH2)-[Mpa, D-Tyr(Et)2, Thr]-oxitocina) y de atosiban fue de 1,4 y 2,8 en la segunda hora y al final de la infusión, respectivamente. No se conoce si el M1 se acumula en los tejidos.
– Eliminación: Atosiban sólo se encuentra en pequeñas cantidades en la orina; su concentración urinaria es aproximadamente 50 veces menor que la del metabolito M1. Se desconoce la proporción de atosiban que se elimina en las heces. El metabolito principal, M1, es aparentemente tan potente como el profármaco para inhibir las contracciones uterinas inducidas por la oxitocina in vitro. El metabolito M 1 se excreta en la leche materna (consultar la sección 4.6, Embarazo y Lactancia).
– No existen datos disponibles con relación al uso en pacientes con insuficiencia renal o hepática.
– Se desconoce si atosiban inhibe las isoformas hepáticas del citocromo P450 en el hombre.

Indicaciones

Retrasar el [PARTO PREMATURO] inminente en mujeres embarazadas que presenten:
– contracciones uterinas regulares de al menos 30 segundos de duración y con una frecuencia.
– >ó = 4 contracciones/30 minutos.
– dilatación del cuello uterino de 1 a 3 cm (0 a 3 para las nulíparas) y borrado en > 50%.
– edad > ó = 18 años.
– edad gestacional de 24 a 33 semanas completas.
– frecuencia cardíaca fetal normal.

Posología

Se administra por vía intravenosa en tres etapas sucesivas: una dosis inicial (6.75 mg) en embolada de 7,5 mg/ml solución inyectable, seguida inmediátamente de una infusión continua de una dosis elevada (infusión de carga de 300 mcg/min) durante tres horas de 7,5 mg/ml concentrado para solución para perfusión, seguida de una dosis menor de 7,5 mg/ml concentrado para solución para perfusión (infusión de mantenimiento) hasta 45 horas. La duración del tratamiento no debe superar las 48 horas. La dosis total administrada durante un ciclo completo de tratamiento no debe superar, preferiblemente, los 330 mg de principio activo.
Tan pronto como se diagnostique un parto prematuro se debe iniciar el tratamiento intravenoso con la inyección inicial en embolada. En caso de que persistan las contracciones uterinas durante el tratamiento con este fármaco debe considerarse un tratamiento alternativo.
La tabla siguiente indica la posología completa de la inyección en embolada, seguida por la infusión.
Primera: 0,9 ml intravenosa en embolada durante 1 minuto: dosis de atosiban 6,75 mg
Segunda: Infusión intravenosa de carga durante 3 horas, velocidad 24 ml/hora: dosis de atosiban 18 mg/hora
Tercera: Infusión intravenosa mantenimiento, velodidad 8 ml/hora: dosis de atosiban 6 mg/hora.
– Insuficiencia renal y/o hepática: No existen datos disponibles con relación a la necesidad de ajustes de dosis en pacientes con insuficiencia renal o hepática.
Retratamiento: En caso de que sea necesario un nuevo tratamiento, se debe comenzar también con una inyección en embolada de 7,5 mg/ml solución inyectable, seguida por la infusión de 7,5 mg/ml concentrado para solución para perfusión.
– Normas para la correcta administración: Preparación de la inyección intravenosa inicial: Extraer 0,9 ml de un vial de 0,9 ml de 7,5 mg/ml, solución inyectable y administrar lentamente en embolada intravenosa durante un minuto, bajo la supervisión médica adecuada, en una unidad de obstetricia.
– Periodo de validez: 2 años. Una vez abierto el vial, el producto debe utilizarse inmediátamente.

Contraindicaciones

– Edad gestacional menor de 24 o mayor de 33 semanas completas
– Rotura prematura de las membranas después de las 30 semanas de gestación
– Retraso del crecimiento intrauterino y frecuencia cardíaca fetal anormal
– [HEMORRAGIA UTERINA] preparto que exija parto inmediato
– [ECLAMPSIA] y [PREECLAMPSIA] grave que exija el parto
– Muerte intrauterina del feto
– Sospecha de infección intrauterina
– Placenta previa
– Abruptio placenta (desprendimiento prematuro de la placenta)
– Cualquier otra condición de la madre o del feto en la que la continuación del embarazo sea peligrosa
– Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

Precauciones

Cuando se emplea en pacientes en las cuales no se puede excluir la rotura prematura de las membranas, se deben valorar los beneficios del retraso del parto frente al riesgo potencial de corioamnionitis. No existe experiencia con el tratamiento en pacientes con insuficiencia hepática o renal. No se ha utilizado en pacientes con una localización anormal de la placenta.
La experiencia clínica con el uso en embarazos múltiples y en edades gestacionales entre 24 y 27 semanas es limitada debido al pequeño número de pacientes tratadas. Por tanto, el beneficio en estos subgrupos es incierto. El tratamiento se puede volver a repetir, pero la experiencia clínica disponible con varios retratamientos es limitada, hasta un máximo de 3.
En caso de retraso del crecimiento intrauterino, la decisión de continuar o reiniciar la administración dependerá de la evaluación de la madurez fetal. Durante la administración de atosiban y en caso de persistencia de las contracciones uterinas se debe considerar la monitorización de las contracciones uterinas y de la frecuencia cardíaca fetal.
Atosiban, como antagonista de la oxitocina, puede facilitar teóricamente el relajamiento uterino y la hemorragia postparto, por lo que se debe controlar la pérdida de sangre después del parto. Sin embargo, durante los estudios clínicos no se observaron. contracciones uterinas inadecuadas después del parto.

Embarazo

Sólo se debe utilizar cuando se ha diagnosticado parto prematuro entre las 24 y las 33 semanas completas de gestación.
En los estudios de embriotoxicidad no se observaron efectos tóxicos con atosiban.

Lactancia

En los ensayos clínicos no se observaron efectos sobre la secreción láctea. Se ha observado que pequeñas cantidades de atosiban pasan del plasma a la leche materna durante la lactancia.

Reacciones adversas

Durante los estudios clínicos, se observaron posibles efectos indeseables en la madre con el uso de atosiban. Estos efectos indeseables fueron, en general, de intensidad leve. En total, el 48% de las pacientes tratadas con atosiban presentaron efectos indeseables. Durante los estudios clínicos no se observaron efectos indeseables específicos en el recién nacido por el uso de atosiban. Los efectos adversos en los recién nacidos estuvieron dentro del rango de variación normal y su incidencia fue similar a la observada en los grupos tratados con placebo o con betamiméticos.
Aparecieron los siguientes efectos indeseables en las madres
– Sistema nervioso central y periférico (1-10%): [CEFALEA], [VERTIGO]. [INSOMNIO] (0,1-1%).
– Trastornos generales (1-10%): [RUBORIZACION], [FIEBRE] (0,1-1%).
– Gastrointestinal: [NAUSEAS] (>10%), [VOMITOS] (1-10%).
– Cardiovasculares (1-10%): [TAQUICARDIA], [HIPOTENSION].
– Locales en el sitio de aplicación: [DOLOR EN EL PUNTO DE INYECCION] (1-10%).
– Metabólicos y nutricionales (1-10%): [HIPERGLUCEMIA]
– Dermatológicas: (0,1-1%): [PRURITO], [ERUPCIONES EXANTEMATICAS]. Se describió un caso de reacción alérgica, que se consideró probablemente relacionado con atosiban.
– Genitourinario: Se han descrito casos aislados de hemorragia o atonía uterina. Sin embargo, su frecuencia no fue superior a la observada en los grupos control en los estudios clínicos.