Acción y mecanismo

Antiprotozoario, antimalárico. Atovacuona pertenece a una nueva clase terapéutica con un nuevo mecanismo de acción. Es un inhibidor potente y selectivo de la cadena de transporte de electrones mitocondrial en eucariotas y en una serie de protozoos parásitos. El lugar de acción parece ser el complejo citocromo bc1 (complejo III). Probablemente el efecto metabólico fundamental de tal bloqueo es la inhibición de la síntesis de ácidos nucleicos y ATP.
Atovacuona presenta una potente actividad frente a los protozoos, tanto in vitro como en modelos animales, particularmente frente al protozoo parásito semejante a un hongo, Pneumocystis carinii (Pneumocystis jirovenci) (CI50 0,1-1 µg/ml).

Farmacocinética

– Absorción: La biodisponibilidad de atovacuona muestra una disminución relativa con dosis únicas superiores a 750mg, y presenta una considerable variabilidad interindividual. La biodisponibilidad de atovacuona es mayor cuando se administra con alimentos que en ayunas. En un estudio se incrementó la biodisponibilidad al doble o al triple tras una dosis única de 750mg con alimentos. El valor medio de AUC se incrementó 2,5 veces y el valor medio de Cmáx se incrementó 3,4 veces. Se recomienda por tanto, su administración con las comidas.

– Distribución: Atovacuona es un compuesto altamente lipofílico con una baja solubilidad en agua. Su unión a proteínas plasmáticas es del 99,9%. Tras la administración iv, se estimó que el volumen de distribución y el aclaramiento eran de 0,62 +- 0,19 l/kg y de 0,15 +- 0,09 ml/min/kg respectivamente. Las concentraciones medias en el estado de equilibrio superiores a 15mcg/ml son indicativas de una elevada tasa de éxito (>90%).
– Metabolismo y eliminación: En voluntarios sanos no existe evidencia de que la sustancia sea metabolizada y la excreción de atovacuona en orina es insignificante, siendo predominantemente excretada de forma inalterada en heces (>90%). En voluntarios sanos y en pacientes VIH positivos, atovacuona presenta una semivida de 2 a 3 días.

Indicaciones

– [NEUMONIA POR PNEUMOCYSTIS CARINII] (PCP): tratamiento agudo de la neumonía, de carácter leve o moderado, producida por Pneumocystis carinii (Pneumocystis jirovenci) (diferencia de presiones de oxígeno alveolar – arterial [(A-a)DO(2)] <= 45 mmHg (6kPa) y presión de oxígeno en sangre arterial [(PaO(2))>=60 mmHg (8kPa) en aire ambiental] en pacientes intolerantes al tratamiento con cotrimoxazol.

Posología

Vía oral:
– Adultos: 750 mg/12 h (5 ml por la mañana y 5 ml por la noche) durante 21 días. Puede que dosis más elevadas sean más eficaces en algunos pacientes.
– Niños: No se ha estudiado la eficacia clínica.
– Normas para la correcta administración: es muy importante ingerir con los alimentos la dosis completa de atovacuona prescrita. La presencia de alimentos, especialmente de alimentos de alto contenido en grasa, incrementa al doble o al triple la biodisponibilidad del producto. La solución oral se debe tomar directamente, sin diluir.

Contraindicaciones

– Hipersensibilidad conocida a atovacuona o a cualquiera de los componentes de la formulación.

Precauciones

– [DIARREA]: se ha demostrado que la aparición de diarrea al comienzo del tratamiento está relacionada con niveles plasmáticos de atovacuona significativamente inferiores. Éstos, en cambio, estaban en correlación con una mayor incidencia de fallos del tratamiento y con una tasa de supervivencia inferior. Por lo tanto, se debe considerar la utilización de terapias alternativas en tales pacientes y en aquellos que presenten dificultades para tomar el medicamento con los alimentos.
– [INSUFICIENCIA RENAL] o [INSUFICIENCIA HEPATICA]: no se ha estudiado específicamente en pacientes con insuficiencia hepática o renal importante. Si es necesario tratar a tales pacientes con atovacuona, se aconseja precaución debiendo estar su administración estrechamente controlada.
– Enfermedad pulmonar: estos pacientes deben ser evaluados cuidadosamente para determinar causas de su enfermedad distintas a PCP y así puedan ser tratados de forma apropiada con otros agentes. No se espera que atovacuona constituya un tratamiento eficaz para enfermedades fúngicas, bacterianas, por micobacterias o víricas.
– Pacientes que no han respondido a otros tratamientos frente a PCP, incluyendo cotrimoxazol: no se ha evaluado de forma sistemática la eficacia de atovacuona.
– Episodios graves de PCP [(A-a)DO(2) >45 mmHg (6kPa): no se ha evaluado de forma sistemática la eficacia de atovacuona.
– Profilaxis de PCP: no se ha evaluado de forma sistemática la eficacia de atovacuona.
– Pentamidina intravenosa para el tratamiento de PCP: no se ha evaluado de forma sistemática la eficacia de atovacuona frente a pentamidina iv.
– Pacientes con [INMUNODEFICIENCIA] no afectados por VIH: no se dispone de datos.

Advertencias/consejos

CONSEJOS AL PACIENTE:
– Es muy importante tomar el medicamento con alimentos para mejorar su absorción.
– Es importante tomar el medicamento a intervalos regulares.
CONSIDERACIONES ESPECIALES:
– La diarrea inicial y la dificultad de tomar con alimentos pueden reducir considerablemente la absorción oral. Se debe considerar la utilización de terapias alternativas en tales pacientes.
– La presencia de alimentos, especialmente de alimentos de alto contenido en grasa, incrementa al doble o al triple la biodisponibilidad del producto.
– No se recomienda la administración conjunta de atovacuona y rifampicina o rifabutina.

Interacciones

Debido a la escasa experiencia, la combinación de atovacuona con otras sustancias debe realizarse con precaución.
– Fármacos con índices terapéuticos estrechos y unión a proteínas plasmáticas elevada. Atovacuona se une en una elevada proporción a proteínas plasmáticas, por tanto se debe tener especial precaución cuando se administre con otras sustancias con índices terapéuticos estrechos cuya unión a proteínas plasmáticas sea elevada. Atovacuona parece no afectar a fenitoína in vivo. In vitro, parece no producirse interacción con quinina, fenitoína, warfarina, sulfametoxazol, indometacina o diazepam.
– Didanosina. Hubo una disminución del 24% en el AUC de didanosina cuando se administró junto con atovacuona, siendo poco probable que este hecho tenga significación clínica.
– Etopósido. Hay algún estudio en el que se ha registrado la posibilidad de que se incrementen los niveles plasmáticos de etopósido con posibilidad de que aparezcan efectos adversos.
– Indinavir. Pequeña disminución de Cmin y AUC de indinavir. Precaución por el potencial riesgo de pérdida de la actividad terapéutica de indinavir.
– Metoclopramida y tetraciclinas: el tratamiento conjunto con estos fármacos se ha relacionado con disminuciones significativas de las concentraciones plasmáticas de atovacuona, pudiendo conducir a un fracaso terapéutico. La metoclopramida sólo debería administrase si no se dispone de otro antiemético. Se debe tener un control estrecho de la infección en estos pacientes.
– Paracetamol, benzodiazepinas, aciclovir, opiáceos, cefalosporinas, antidiarreicos y laxantes. Pequeñas disminuciones en las concentraciones plasmáticas de atovacuona se relacionaron con la administración conjunta de estos medicamentos. Se desconoce la relación causal. Usar con precaución.
– Rifampicina. La administración conjunta con rifampicina parece reducir los niveles de atovacuona aproximadamente en un 50% pudiendo dar lugar a concentraciones plasmáticas menores a las terapéuticas. Por otro lado, puede darse un aumento en los niveles de rifampicina. Vigilar al enfermo.
– Ritonavir. Puede aumentar el metabolismo de la atovacuona, con una reducción de sus niveles plasmáticos. Monitorizar los efectos terapéuticos de la atovacuona, y revisar la necesidad de aumentar sus dosis.
– Zidovudina. Atovacuona parece disminuir el metabolismo (glucuronidación) de zidovudina, pudiendo conducir a efectos tóxicos de esta ultima, sobre todo si se administra junto a otros fármacos mielotóxicos (ganciclovir, anfotericina B, flucitosina). Estos pacientes deben ser controlados estrechamente para detectar reacciones adversas relacionadas con zidovudina. Si apareciera mielosupresión, reducir la dosis de zidovudina un tercio.
– Alimentos. La biodisponibilidad de atovacuona es mayor cuando se administra con alimentos, especialmente alimentos de alto contenido en grasa, incrementando al doble o triple la biodisponibilidad del producto. Por tanto, debe tomarse junto con las comidas. Se deben considerar terapias alternativas en pacientes que presenten dificultades para tomar el medicamento con alimentos.

Análisis clínicos

Las alteraciones en los parámetros de laboratorio más comunes son: niveles elevados de enzimas hepáticas, niveles elevados de amilasa, hiponatremia, neutropenia y anemia.

Embarazo

Los estudios en conejos, utilizando un rango de dosis de 600-1200 mg/kg, registraron toxicidad materna y embrional. No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas, por lo que el uso de este medicamento sólo se recomienda en caso de ausencia de alternativas terapéuticas más seguras.

Lactancia

Se desconoce si atovacuona se excreta en la leche humana y sus posibles efectos en el lactante, por lo que se recomienda suspender la lactancia materna o evitar la administración de este medicamento durante el periodo de lactancia.

Niños

La seguridad y eficacia del uso de atovacuona no se han establecido en este grupo de edad. Uso no recomendado.

Ancianos

Teniendo en cuenta que la infección por VIH se observa raramente en pacientes ancianos, no se ha obtenido experiencia clínica en el tratamiento con atovacuona. Por lo tanto el uso en pacientes ancianos, debe estar estrechamente controlado.

Reacciones adversas

Los pacientes incluidos en los ensayos clínicos con atovacuona han presentado, a menudo, complicaciones debidas a la enfermedad avanzada producida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), por lo que es difícil evaluar la relación causal entre las reacciones adversas y atovacuona.
– Gastrointestinales: (>10%): [NAUSEAS]. (1-10%): [DIARREA], [VOMITOS]
– Cutáneas: (>10%): [ERUPCIONES EXANTEMATICAS].
– Neurológicas: (1-10%): [CEFALEA], [INSOMNIO].
– Hepatobiliar: (1-10%): [INCREMENTO DE LOS VALORES DE TRANSAMINASAS]. (<1%): [AMILASA, INCREMENTO DE LOS VALORES SERICOS].
– Sanguíneas: (1-10%): [ANEMIA], [NEUTROPENIA].
– Metabólicas: (1-10%): [HIPONATREMIA].
– Generales: (1-10%): [FIEBRE].

Fecha de aprobación/revisión de la ficha

Febrero de 2008.