Acción y mecanismo

– [ANTIDIABETICO ORAL], [ANTIHIPERGLUCEMIANTE]. La rosiglitazona es un antidiabético oral del grupo de las glitazonas o tiazolidindionas. Parece ser que su efecto farmacológico se debe a su actividad como agonista selectivo de los receptores nucleares PPAR-gamma (receptor gamma activado por el proliferador de peroxisomas). La unión de la rosiglitazona a estos receptores produce la expresión de genes que codifican proteínas que intervienen en la regulación del metabolismo de la glucosa y de los lípidos, como los transportadores Glut1 y Glut2, la lipoproteín-lipasa y otras.
Mejora la sensibilidad de la insulina en tejidos insulino dependientes, sin aumentar sus niveles, por lo que no se asocia con hipoglucemia. Necesita de la presencia de la insulina para ser activa.
Debido a que la rosiglitazona estimula la transcripción génica, sus efectos tardan en aparecer unas 8 semanas.
Es sinérgica con las sulfonilureas y con las biguanidas, debido a que sus mecanismos de acción son diferentes pero complementarios.

Farmacocinética

Vía oral:
– Absorción: La rosiglitazona se absorbe casi completamente por vía oral, con una biodisponibilidad del 99% tras administrar una dosis de 4 ó 8 mg. La Cmax se alcanza al cabo de una hora, lográndose niveles plasmáticos de 598 ng/ml tras una dosis de 8 mg.
Alimentos: La administración de rosiglitazona con alimentos produce una reducción de la Cmax de un 28% y un retraso de la tmax hasta valores de 1.75 horas, pero el AUC no se modifica. La administración de rosiglitazona junto con alimentos no supone ninguna relevancia clínica.
– Distribución: La rosiglitazona circula en plasma unida fuertemente a proteínas plasmáticas (99.8%), sin que se observe una influencia de la concentración o de la edad del enfermo. También se unen fuertemente a proteínas plasmáticas sus metabolitos (>99.99% para su metabolito principal). Su Vd es de 17.6 L.
– Metabolismo: La rosiglitazona se metaboliza intensamente en el hígado mediante la isoforma CYP2C8 del citocromo P450, y en menor medida por la CYP2C9. Suele sufrir fundamentalmente reacciones de N-desmetilación o hidroxilación, seguidas de conjugación con sulfato o glucuronidación. El principal metabolito es el para-hidroxi-sulfato de rosiglitazona. Se desconoce si este metabolito es activo.
– Eliminación: La rosiglitazona se elimina fundamentalmente por metabolismo hepático. Los metabolitos se expulsan por orina (64%) y por heces (23%), sin aparecer fármaco inalterado. La semivida de eliminación de rosiglitazona es de 3-4 horas, mientras que el CL de una dosis de 8 mg es de 47.5-49.5 ml/minuto. Los metabolitos se eliminan muy lentamente, con una semivida de alrededor de 130 horas.
Farmacocinética en situaciones especiales:
– Insuficiencia hepática: En pacientes con cirrosis o insuficiencia hepática moderada (clase B de Child-Pugh) se observaron unos niveles dobles de Cmax, triples de AUC y se alargó la semivida de eliminación el doble, con respecto a pacientes sanos. También se apreció una gran variabilidad interindividual, con una diferencia entre pacientes de 7 veces en el valor del AUC.

Indicaciones

– [DIABETES MELLITUS TIPO 2].
* En monoterapia. Tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2, especialmente en pacientes con sobrepeso, en los que la dieta y el ejercicio resulten insuficientes y en los que la metformina esté contraindicada.
* En doble terapia oral en combinación:
a) con metformina, especialmente en pacientes con sobrepeso, con control glucémico insuficiente a pesar de recibir la dosis máxima en monoterapia de metformina.
b) con sulfonilureas en pacientes en los que la metformina esté contraindicada o exista intolerancia, con control glucémico inadecuado con una sulfonilurea en monoterpia.
* En triple terapia oral en combinación con metformina y una sulfonilurea, especialmente en pacientes con sobrepeso, con control glucémico insuficiente a pesar de la doble terapia.

Posología

DOSIFICACIÓN:
– Adultos, oral: Se suele iniciar la terapia con 4 mg/24 horas.
* Monoterapia: Se puede aumentar la dosis hasta 8 mg/24 horas si al cabo de 8 semanas de tratamiento se necesita un mejor control de la glucemia.
* Combinación con metformina: Se puede aumentar la dosis hasta 8 mg/24 horas si al cabo de 8 semanas de tratamiento se necesita un mejor control de la glucemia.
* Combinación con sulfonilureas: No existe actualmente experiencia clínica con dosis de rosiglitazona superiores a 4 mg/24 horas.
Dosis omitida: Si el paciente olvida tomar la medicación un día, no debe duplicar la dosis al día siguiente.
– Niños, oral: No se ha evaluado la seguridad y eficacia de rosiglitazona en niños y adolescentes menores de 18 años.
NORMAS PARA LA CORRECTA ADMINISTRACIÓN:
Los comprimidos deben ingerirse con un vaso de agua, con o sin alimentos. Se puede administrar en una única toma por las mañanas o en dos tomas, por la mañana y por la noche.

Contraindicaciones

– Hipersensibilidad a cualquier componente del medicamento.
– Insuficiencia hepática grave o enfermedad hepática activa, incluida [HEPATITIS] o [CIRROSIS HEPATICA]. Se recomienda no iniciar un tratamiento con rosiglitazona en pacientes con niveles de transaminasas superiores a 2.5 veces los niveles normales.
– [INSUFICIENCIA CARDIACA] o historial de insuficiencia cardiaca, de clases I a IV de la NYHA. La rosiglitazona puede producir retención de líquidos, con el consiguiente riesgo de empeorar la funcionalidad cardiaca.
– Síndrome coronario agudo.
– No se recomienda utilizar rosiglitazona [CARDIOPATIA ISQUEMICA] y/o [ARTERIOPATIA PERIFERICA].
– Insuficiencia renal grave (CLcr menor a 30 ml/minuto). No se ha evaluado la seguridad y eficacia en estos pacientes, lo que unido a un mayor riesgo de producir una insuficiencia renal hace que no sea aconsejable administrar rosiglitazona en estos pacientes.

Precauciones

– [INSUFICIENCIA HEPATICA]. Aunque la rosiglitazona no se ha asociado con la aparición de insuficiencia hepática grave, otras glitazonas como la troglitazona han dado lugar a esta reacción adversa. Se desconoce si el daño hepático se debe a la producción de metabolitos tóxicos tipo quinona con la troglitazona o si se debe a una reacción de este grupo de moléculas. En estudios postcomercialización se han descrito casos muy raros de aumentos de los niveles de transaminasas, hepatitis e insuficiencia hepática en ocasiones mortal, pero no se han asociado con la utilización de rosiglitazona. Como no se puede descartar este efecto con rosiglitazona, se recomienda extremar las precauciones al utilizarla en pacientes con insuficiencia hepática.
Se aconseja monitorizar los niveles de transaminasas al iniciar el tratamiento, cada dos meses durante el primer año y después periódicamente. Estas monitorizaciones deben ser más frecuentes en pacientes con insuficiencia hepática moderada, con niveles de transaminasas de 1-2.5 veces superiores a lo normal. Si durante el tratamiento se alcanzan niveles de transaminasas hepáticas en plasma superiores a 3 veces lo normal, se deberá repetir el análisis tan pronto como sea posible. Si los niveles de transaminasas se mantienen, se recomienda suspender el tratamiento. También se aconseja suspender el tratamiento si aparece ictericia.
Si el paciente desarrolla síntomas que sugieran una disfunción hepática, como náuseas o vómitos inexplicables, dolor abdominal, fatiga, anorexia u oscurecimiento de la orina, se deben comprobar las enzimas hepáticas y evaluar la conveniencia de continuar el tratamiento.
No se recomienda comenzar un tratamiento en pacientes con niveles de transaminasas superiores a 2.5 veces los niveles normales o en pacientes con enfermedad hepática activa (Véase Contraindicaciones).
– Pacientes con retención de líquidos, como [EDEMA] o [HIPERTENSION ARTERIAL]. Rosiglitazona puede causar retención de líquidos lo que podría exacerbar o desencadenar signos o síntomas de insuficiencia cardiaca congestiva. Rosiglitazona puede causar retención de líquidos dosis-dependiente. Deben controlarse los signos y síntomas de reacciones adversas relacionadas con la retención de líquidos, incluidos el aumento de peso y la insuficiencia cardiaca en todos los pacientes, particularmente en aquellos que reciben terapia en combinación con sulfonilurea, aquellos con riesgo de insuficiencia cardiaca y aquellos con reserva cardiaca reducida. El tratamiento con rosiglitazona debe interrumpirse si se produce un deterioro de la función cardiaca. No se debe iniciar la terapia con rosiglitazona en pacientes con insuficiencia cardiaca o historial de insuficiencia cardiaca de grado I a IV (Véase Contraindicaciones).
– [INSUFICIENCIA RENAL] leve o moderada (CLcr entre 30-90 ml/minuto). Es más frecuente que aparezca retención de líquidos y se produzca una insuficiencia cardiaca. Se recomienda vigilar la funcionalidad cardiaca en estos pacientes más estrechamente. No se ha evaluado la seguridad y eficacia en pacientes con insuficiencia renal severa (CLcr menor a 30 ml/minuto), por lo que no se recomienda su uso (Véase contraindicaciones).
– [OBESIDAD] o [SOBREPESO]. La rosiglitazona se ha asociado con incrementos del peso del paciente. Por su parte, la obesidad se ha relacionado fuertemente con la aparición de resistencia a la insulina. Se recomienda controlar el peso del paciente periódicamente, y valorar la necesidad del tratamiento si éste se viese aumentado.
– [ANEMIA]. La rosiglitazona se ha asociado con reducciones dosis-dependientes de los niveles de hemoglobina, aunque parece ser debido a un fenómeno de hemodilución. No obstante, se recomienda controlar periódicamente el hemograma, especialmente en pacientes anémicos.
– Diabetes mellitus tipo 1. La rosiglitazona precisa de la presencia de insulina para ejercer sus efectos, por lo que no es útil en caso de diabetes mellitus tipo 1, en la que existe una producción de insulina baja o nula.
– Mujeres en edad fértil. En mujeres premenopáusicas diabéticas, es común la presencia de anovulación asociada a la resistencia de la insulina. Al administrar rosiglitazona, y como consecuencia del aumento de la sensibilidad de la insulina, puede estimularse la ovulación, con el consiguiente riesgo de embarazo. La paciente deberá utilizar medios anticonceptivos si no desease quedarse embarazada, y si esto sucediese, se recomienda suspender la administración de rosiglitazona (Véase embarazo).
– Los datos procedentes de ensayos clínicos controlados indican que existe un riesgo incrementado de [FRACTURA OSEA] en mujeres tratadas con rosiglitazona.

Advertencias/consejos

CONSEJOS AL PACIENTE:
– Los pacientes deben continuar con su dieta habitual, con una distribución regular de la ingesta de glúcidos. En caso de sobrepeso, se debe continuar la dieta de restricción calórica.
– Se aconseja realizar ejercicio de forma moderada pero frecuente.
– Este medicamento se puede administrar con o sin alimentos. Se recomienda administrarlo por la mañana (única dosis) o por la mañana y noche (dosis divididas).
– Se debe avisar al médico si el paciente presenta náuseas o vómitos sin explicación, dolor abdominal, fatiga, anorexia, color oscuro de la orina o cualquier otro posible síntoma de daño hepático.
– Se debe notificar al médico cualquier síntoma de insuficiencia cardiaca, como aumento de peso excepcional, aparición de edemas en los tobillos o dificultad para respirar.
– Se debe acudir al médico si el paciente presenta síntomas de hiperglucemia (visión borrosa, cansancio, exceso de orina, náuseas) o de hipoglucemia (sudoración, nerviosismo, hambre, palpitaciones, alteraciones visuales).
– Se aconseja controlar periódicamente el peso del paciente, acudiendo al médico en caso de un aumento no justificado.
– La utilización de este medicamento podría aumentar el riesgo de embarazo si no se toman medidas anticonceptivas.
– Los efectos pueden tardar en aparecer hasta 3 semanas, por lo que no se debe modificar la posología ni mucho menos suspender el tratamiento sin prescripción médica.
CONSIDERACIONES ESPECIALES:
– Se deben controlar periódicamente los niveles de glucemia y de hemoglobina glicosilada para determinar la eficacia del tratamiento y su posible interacción con otros tratamientos del paciente.
– Se recomienda monitorizar los niveles de transaminasas al iniciar el tratamiento y cada dos meses, sobre todo en pacientes con niveles de transaminasas entre 1-2.5 veces los niveles normales. También se recomienda controlar los niveles enzimáticos en caso de presencia de síntomas de daño hepático.
– Se aconseja controlar la funcionalidad cardiaca periódicamente en pacientes con insuficiencia renal, historial de insuficiencia cardiaca o ancianos.
– Es aconsejable vigilar el peso del paciente.
– La rosiglitazona no debe combinarse con insulina para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 debido al riesgo de insuficiencia cardiaca.
– Es común la presencia de anemia al iniciar el tratamiento o al aumentar la dosis, aunque suele ser debida a una hemodilución. No obstante, se aconseja controlar los niveles de hemoglobina periódicamente.
– Debe tenerse en cuenta el incremento de riesgo de fracturas óseas en las mujeres tratadas con rosiglitazona o en las que se esté considerando el inicio de tratamiento con este principio activo. Se ha observado que la mayoría de estas fracturas óseas se presentan en extremidades, desconociéndose el mecanismo involucrado en este efecto. Además, este aumento en el número de fracturas óseas asociadas a este tratamiento con rosiglitazona en relación con un comprobador (placebo o tratamiento activo) sólo afecta a las mujeres sin que se observen estas diferencias entre los hombres.

Interacciones

La rosiglitazona se metaboliza intensamente por la isoenzima CYP2C8, por lo que cualquier fármaco que interaccione con dicha isoenzima podría modificar los niveles de rosiglitazona.
– Gemfibrozilo. Este inhibidor del isoenzima CYP2C8 parece producir un descenso en el metabolismo y por tanto, un incremento de los niveles de las glitazonas, con el consiguiente riesgo de hipoglucemia. Puede ser necesaria una reducción de la dosis del antidiabético cuando se administre conjuntamente con gemfibrozilo. Monitorizar la glucemia.
– Glucosamina. Hay cierta controversia respecto al posible efecto de la glucosamina sobre el control de la glucemia y los hipoglucemiantes. Mientras que unos estudios afirman que la glucosamina podría reducir el efecto antidiabético (especialmente en pacientes que no presentan un buen control de la glucosa o en los que reciben insulina), otros afirman que no habría ninguna alteración clínicamente significativa. Se recomienda precaución y monitorizar la glucemia más frecuentemente de lo habitual.
– Insulina. La combinación de insulina con rosiglitazona podría dar lugar a insuficiencia cardiaca, sobre todo en pacientes ancianos, tratados con dosis de rosiglitazona superiores a 8 mg/24 horas o con una diabetes mellitus antigua. No se recomienda combinar insulina con rosiglitazona.
– Rifampicina. Por ser este antibiótico un inductor del isoenzima CYP2C8, si se administran juntos, parece producirse una reducción de los niveles de rosiglitazona. Puede ser necesario aumentar la dosis de rosiglitazona y monitorizar de forma estrecha la glucemia.
– Sulfonilureas. La rosiglitazona no suele producir fenómenos de hipoglucemia por sí misma, pero éstos podrían aparecer en caso de combinación con sulfonilureas.
– Trimetoprim. Puesto que trimetoprim es inhibidor del CYP2C8, puede reducir el metabolismo de rosiglitazona, con el consiguiente aumento de sus niveles orgánicos. Ante el riesgo de hipoglucemia, tener precaución en el uso concomitante y monitorizar la glucemia.
Teóricamente, pueden ocurrir las siguientes interacciones:
– Fármacos con efectos hipoglucemiantes (beta-bloqueantes, IECA y otros antidiabéticos). Potenciación del efecto, con riesgo de hipoglucemias. Precaución y monitorizar glucemia. Si fuese necesario, puede tener que ajustarse la dosis del antidiabético durante el tratamiento concomitante y cuando éste se interrumpa.
– Fármacos con efectos hiperglucemiantes (diazóxido, caletcolaminas, estrógenos, isoniazida, fenitoína, fenotiazinas, nifedipino, corticosteroides y diuréticos tiazídicos). Disminución de la eficacia del antidiabético. Precaución y monitorizar glucemia. Si fuese necesario, puede tener que ajustarse la dosis del antidiabético durante el tratamiento concomitante y cuando éste se interrumpa.
– Alcohol. Debido a sus efectos hipoglucemiantes, puede potenciar los efectos del antidiabético, con riesgo de hipoglucemia. Se recomienda evitar la ingesta de bebidas alcohólicas.

Análisis clínicos

– Colesterol. Aumento fisiológico.
– Hematocrito. Disminución fisiológica por hemodilución.
– Hemoglobina. Disminución fisiológica por hemodilución.
– Transaminasas. Aumento fisiológico en muy raras ocasiones.
– Triglicéridos. Aumento fisiológico.

Embarazo

Se ha comunicado que rosiglitazona atraviesa la placenta humana y que se detecta en tejidos fetales. No existen datos suficientes sobre la utilización de rosiglitazona en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva. Se desconoce el riesgo potencial en seres humanos. No se debe utilizar rosiglitazona durante el embarazo.

Lactancia

Se ignora si este medicamento es excretado en cantidades significativas con la leche materna, y si ello pudiese afectar al niño, aunque en animales de experimentación aparece en leche. Se recomienda suspender la lactancia materna o evitar la administración de este medicamento.

Niños

No se ha evaluado la seguridad y la eficacia en niños y menores de 18 años, por lo que no se recomienda su utilización.

Ancianos

En pacientes ancianos se ha observado mayor incidencia de insuficiencia cardiaca asociada al tratamiento con rosiglitazona.

Reacciones adversas

La rosiglitazona suele ser bien aceptada, apareciendo reacciones adversas en un 2% de los pacientes. Se pueden producir reacciones adversas:
– Digestivas. Es rara (<0.01%) la presencia de [DIARREA], [AUMENTO DEL APETITO] o [FLATULENCIA].
– Hepáticas. Se han descrito casos puntuales (<0.001%) de [INCREMENTO DE LOS VALORES DE TRANSAMINASAS] e [INSUFICIENCIA HEPATICA]. Aunque en raros casos el desenlace de la insuficiencia ha sido fatal, no se ha establecido una relación causal.
– Cardiovasculares. Se han descrito casos puntuales (<0.001%) de [INSUFICIENCIA CARDIACA] y [EDEMA PULMONAR]. En un análisis retrospectivo de datos agrupados de ensayos clínicos, la incidencia global de eventos que se asocian típicamente con isquemia cardiaca fue superior en los tratamientos que incluían rosiglitazona, (1,99%) respecto de los comparadores, (1,51%) [Hazard ratio 1.31 (95% intervalo de confianza 1,01-1,70)].
– Neurológicas/psicológicas. Es rara (<0.01%) la aparición de [PARESTESIA] o [CEFALEA].
– Respiratorias. Es rara (<0.01%) la presencia de [RESFRIADO COMUN].
– Osteomusculares. Es muy rara (<0.01%) la presencia de [MIALGIA].
[FRACTURA OSEA] frecuente (9,3%), los datos procedentes de ensayos clínicos controlados (estudio ADOPT) indica que existe un riesgo incrementado de fracturas óseas en mujeres tratadas con rosiglitazona en relación con aquellas tratadas con un comparador (tratamiento activo con metformina o glibenclamida)
– Metabólicas. Es muy rara (<0.01%) la aparición de [HIPOGLUCEMIA] cuando se utiliza en monoterapia, aunque podría aparecer con mayor frecuencia combinada con otros fármacos como sulfonilureas o metformina. También puede aparecer [HIPERCOLESTEROLEMIA], [HIPERTRIGLICERIDEMIA] y [AUMENTO DE PESO] moderado, especialmente si se combina con sulfonilureas (hasta un 6.3%).
– Hematológicas. Es frecuente la aparición de [ANEMIA] (1.9%), con disminución del hematocrito alrededor de un 3.3% y descensos de hemoglobina de 1 g/dl. Esta anemia ocurre en los tres primeros meses de tratamiento o al aumentar la dosis de rosiglitazona, y suele estar asociada a una hemodilución. Es más frecuente si la rosiglitazona se combina con metformina.
– Alérgicas/dermatológicas. Se han descrito casos puntuales (<0.001%) de [ANGIOEDEMA] y [URTICARIA].
– Generales. Es rara (<0.01%) la aparición de [EDEMA], que suele aparecer en mayor proporción si se combina con metformina o sulfonilureas, y [ASTENIA].

Sobredosis

Síntomas: Existen muy pocos datos sobre la sobredosis en seres humanos. Durante los estudios clínicos con voluntarios se administró rosiglitazona a dosis orales únicas de hasta 20 mg, y fue bien tolerado.
Tratamiento: En caso de sobredosis se recomienda iniciar un tratamiento de soporte, de acuerdo con el estado clínico del enfermo. La rosiglitazona se une en una alta proporción a las proteínas y no se elimina con la hemodiálisis.

Referencias bibliográficas

– AHFS Drug Information. American Society of Health-system Pharmacists, Bethesda. 44th Edition, 2002.
– British National Formulary. British Medical Association, London. 44th Edition, 2002.
– Drug Facts and Comparisons. Facts and Comparison, Saint Louis. 57th Edition, 2003.
– Ficha técnica, rosiglitazona (Avandia, Smithkline Beecham, 2000).
– Martindale. The Complete Drug Reference. Pharmaceutical Press, London. 33th Edition, 2002.
– Micromedex.
– PDR. Thomson, Montvale. 57th Edition, 2003.
– United States Pharmacopoeia, Dispensation Information. 14th Edition, 1994.

Fecha de aprobación/revisión de la ficha

Noviembre, 2004.

Acción y mecanismo

– [ANTIDIABETICO ORAL], [ANTIHIPERGLUCEMIANTE]. La rosiglitazona es un antidiabético oral del grupo de las glitazonas o tiazolidindionas. Parece ser que su efecto farmacológico se debe a su actividad como agonista selectivo de los receptores nucleares PPAR-gamma (receptor gamma activado por el proliferador de peroxisomas). La unión de la rosiglitazona a estos receptores produce la expresión de genes que codifican proteínas que intervienen en la regulación del metabolismo de la glucosa y de los lípidos, como los transportadores Glut1 y Glut2, la lipoproteín-lipasa y otras.
Mejora la sensibilidad de la insulina en tejidos insulino dependientes, sin aumentar sus niveles, por lo que no se asocia con hipoglucemia. Necesita de la presencia de la insulina para ser activa.
Debido a que la rosiglitazona estimula la transcripción génica, sus efectos tardan en aparecer unas 8 semanas.
Es sinérgica con las sulfonilureas y con las biguanidas, debido a que sus mecanismos de acción son diferentes pero complementarios.

Farmacocinética

Vía oral:
– Absorción: La rosiglitazona se absorbe casi completamente por vía oral, con una biodisponibilidad del 99% tras administrar una dosis de 4 ó 8 mg. La Cmax se alcanza al cabo de una hora, lográndose niveles plasmáticos de 598 ng/ml tras una dosis de 8 mg.
Alimentos: La administración de rosiglitazona con alimentos produce una reducción de la Cmax de un 28% y un retraso de la tmax hasta valores de 1.75 horas, pero el AUC no se modifica. La administración de rosiglitazona junto con alimentos no supone ninguna relevancia clínica.
– Distribución: La rosiglitazona circula en plasma unida fuertemente a proteínas plasmáticas (99.8%), sin que se observe una influencia de la concentración o de la edad del enfermo. También se unen fuertemente a proteínas plasmáticas sus metabolitos (>99.99% para su metabolito principal). Su Vd es de 17.6 L.
– Metabolismo: La rosiglitazona se metaboliza intensamente en el hígado mediante la isoforma CYP2C8 del citocromo P450, y en menor medida por la CYP2C9. Suele sufrir fundamentalmente reacciones de N-desmetilación o hidroxilación, seguidas de conjugación con sulfato o glucuronidación. El principal metabolito es el para-hidroxi-sulfato de rosiglitazona. Se desconoce si este metabolito es activo.
– Eliminación: La rosiglitazona se elimina fundamentalmente por metabolismo hepático. Los metabolitos se expulsan por orina (64%) y por heces (23%), sin aparecer fármaco inalterado. La semivida de eliminación de rosiglitazona es de 3-4 horas, mientras que el CL de una dosis de 8 mg es de 47.5-49.5 ml/minuto. Los metabolitos se eliminan muy lentamente, con una semivida de alrededor de 130 horas.
Farmacocinética en situaciones especiales:
– Insuficiencia hepática: En pacientes con cirrosis o insuficiencia hepática moderada (clase B de Child-Pugh) se observaron unos niveles dobles de Cmax, triples de AUC y se alargó la semivida de eliminación el doble, con respecto a pacientes sanos. También se apreció una gran variabilidad interindividual, con una diferencia entre pacientes de 7 veces en el valor del AUC.

Indicaciones

– [DIABETES MELLITUS TIPO 2].
* En monoterapia. Tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2, especialmente en pacientes con sobrepeso, en los que la dieta y el ejercicio resulten insuficientes y en los que la metformina esté contraindicada.
* En doble terapia oral en combinación:
a) con metformina, especialmente en pacientes con sobrepeso, con control glucémico insuficiente a pesar de recibir la dosis máxima en monoterapia de metformina.
b) con sulfonilureas en pacientes en los que la metformina esté contraindicada o exista intolerancia, con control glucémico inadecuado con una sulfonilurea en monoterpia.
* En triple terapia oral en combinación con metformina y una sulfonilurea, especialmente en pacientes con sobrepeso, con control glucémico insuficiente a pesar de la doble terapia.

Posología

DOSIFICACIÓN:
– Adultos, oral: Se suele iniciar la terapia con 4 mg/24 horas.
* Monoterapia: Se puede aumentar la dosis hasta 8 mg/24 horas si al cabo de 8 semanas de tratamiento se necesita un mejor control de la glucemia.
* Combinación con metformina: Se puede aumentar la dosis hasta 8 mg/24 horas si al cabo de 8 semanas de tratamiento se necesita un mejor control de la glucemia.
* Combinación con sulfonilureas: No existe actualmente experiencia clínica con dosis de rosiglitazona superiores a 4 mg/24 horas.
Dosis omitida: Si el paciente olvida tomar la medicación un día, no debe duplicar la dosis al día siguiente.
– Niños, oral: No se ha evaluado la seguridad y eficacia de rosiglitazona en niños y adolescentes menores de 18 años.
NORMAS PARA LA CORRECTA ADMINISTRACIÓN:
Los comprimidos deben ingerirse con un vaso de agua, con o sin alimentos. Se puede administrar en una única toma por las mañanas o en dos tomas, por la mañana y por la noche.

Contraindicaciones

– Hipersensibilidad a cualquier componente del medicamento.
– Insuficiencia hepática grave o enfermedad hepática activa, incluida [HEPATITIS] o [CIRROSIS HEPATICA]. Se recomienda no iniciar un tratamiento con rosiglitazona en pacientes con niveles de transaminasas superiores a 2.5 veces los niveles normales.
– [INSUFICIENCIA CARDIACA] o historial de insuficiencia cardiaca, de clases I a IV de la NYHA. La rosiglitazona puede producir retención de líquidos, con el consiguiente riesgo de empeorar la funcionalidad cardiaca.
– Síndrome coronario agudo.
– No se recomienda utilizar rosiglitazona [CARDIOPATIA ISQUEMICA] y/o [ARTERIOPATIA PERIFERICA].
– Insuficiencia renal grave (CLcr menor a 30 ml/minuto). No se ha evaluado la seguridad y eficacia en estos pacientes, lo que unido a un mayor riesgo de producir una insuficiencia renal hace que no sea aconsejable administrar rosiglitazona en estos pacientes.

Precauciones

– [INSUFICIENCIA HEPATICA]. Aunque la rosiglitazona no se ha asociado con la aparición de insuficiencia hepática grave, otras glitazonas como la troglitazona han dado lugar a esta reacción adversa. Se desconoce si el daño hepático se debe a la producción de metabolitos tóxicos tipo quinona con la troglitazona o si se debe a una reacción de este grupo de moléculas. En estudios postcomercialización se han descrito casos muy raros de aumentos de los niveles de transaminasas, hepatitis e insuficiencia hepática en ocasiones mortal, pero no se han asociado con la utilización de rosiglitazona. Como no se puede descartar este efecto con rosiglitazona, se recomienda extremar las precauciones al utilizarla en pacientes con insuficiencia hepática.
Se aconseja monitorizar los niveles de transaminasas al iniciar el tratamiento, cada dos meses durante el primer año y después periódicamente. Estas monitorizaciones deben ser más frecuentes en pacientes con insuficiencia hepática moderada, con niveles de transaminasas de 1-2.5 veces superiores a lo normal. Si durante el tratamiento se alcanzan niveles de transaminasas hepáticas en plasma superiores a 3 veces lo normal, se deberá repetir el análisis tan pronto como sea posible. Si los niveles de transaminasas se mantienen, se recomienda suspender el tratamiento. También se aconseja suspender el tratamiento si aparece ictericia.
Si el paciente desarrolla síntomas que sugieran una disfunción hepática, como náuseas o vómitos inexplicables, dolor abdominal, fatiga, anorexia u oscurecimiento de la orina, se deben comprobar las enzimas hepáticas y evaluar la conveniencia de continuar el tratamiento.
No se recomienda comenzar un tratamiento en pacientes con niveles de transaminasas superiores a 2.5 veces los niveles normales o en pacientes con enfermedad hepática activa (Véase Contraindicaciones).
– Pacientes con retención de líquidos, como [EDEMA] o [HIPERTENSION ARTERIAL]. Rosiglitazona puede causar retención de líquidos lo que podría exacerbar o desencadenar signos o síntomas de insuficiencia cardiaca congestiva. Rosiglitazona puede causar retención de líquidos dosis-dependiente. Deben controlarse los signos y síntomas de reacciones adversas relacionadas con la retención de líquidos, incluidos el aumento de peso y la insuficiencia cardiaca en todos los pacientes, particularmente en aquellos que reciben terapia en combinación con sulfonilurea, aquellos con riesgo de insuficiencia cardiaca y aquellos con reserva cardiaca reducida. El tratamiento con rosiglitazona debe interrumpirse si se produce un deterioro de la función cardiaca. No se debe iniciar la terapia con rosiglitazona en pacientes con insuficiencia cardiaca o historial de insuficiencia cardiaca de grado I a IV (Véase Contraindicaciones).
– [INSUFICIENCIA RENAL] leve o moderada (CLcr entre 30-90 ml/minuto). Es más frecuente que aparezca retención de líquidos y se produzca una insuficiencia cardiaca. Se recomienda vigilar la funcionalidad cardiaca en estos pacientes más estrechamente. No se ha evaluado la seguridad y eficacia en pacientes con insuficiencia renal severa (CLcr menor a 30 ml/minuto), por lo que no se recomienda su uso (Véase contraindicaciones).
– [OBESIDAD] o [SOBREPESO]. La rosiglitazona se ha asociado con incrementos del peso del paciente. Por su parte, la obesidad se ha relacionado fuertemente con la aparición de resistencia a la insulina. Se recomienda controlar el peso del paciente periódicamente, y valorar la necesidad del tratamiento si éste se viese aumentado.
– [ANEMIA]. La rosiglitazona se ha asociado con reducciones dosis-dependientes de los niveles de hemoglobina, aunque parece ser debido a un fenómeno de hemodilución. No obstante, se recomienda controlar periódicamente el hemograma, especialmente en pacientes anémicos.
– Diabetes mellitus tipo 1. La rosiglitazona precisa de la presencia de insulina para ejercer sus efectos, por lo que no es útil en caso de diabetes mellitus tipo 1, en la que existe una producción de insulina baja o nula.
– Mujeres en edad fértil. En mujeres premenopáusicas diabéticas, es común la presencia de anovulación asociada a la resistencia de la insulina. Al administrar rosiglitazona, y como consecuencia del aumento de la sensibilidad de la insulina, puede estimularse la ovulación, con el consiguiente riesgo de embarazo. La paciente deberá utilizar medios anticonceptivos si no desease quedarse embarazada, y si esto sucediese, se recomienda suspender la administración de rosiglitazona (Véase embarazo).
– Los datos procedentes de ensayos clínicos controlados indican que existe un riesgo incrementado de [FRACTURA OSEA] en mujeres tratadas con rosiglitazona.

Advertencias/consejos

CONSEJOS AL PACIENTE:
– Los pacientes deben continuar con su dieta habitual, con una distribución regular de la ingesta de glúcidos. En caso de sobrepeso, se debe continuar la dieta de restricción calórica.
– Se aconseja realizar ejercicio de forma moderada pero frecuente.
– Este medicamento se puede administrar con o sin alimentos. Se recomienda administrarlo por la mañana (única dosis) o por la mañana y noche (dosis divididas).
– Se debe avisar al médico si el paciente presenta náuseas o vómitos sin explicación, dolor abdominal, fatiga, anorexia, color oscuro de la orina o cualquier otro posible síntoma de daño hepático.
– Se debe notificar al médico cualquier síntoma de insuficiencia cardiaca, como aumento de peso excepcional, aparición de edemas en los tobillos o dificultad para respirar.
– Se debe acudir al médico si el paciente presenta síntomas de hiperglucemia (visión borrosa, cansancio, exceso de orina, náuseas) o de hipoglucemia (sudoración, nerviosismo, hambre, palpitaciones, alteraciones visuales).
– Se aconseja controlar periódicamente el peso del paciente, acudiendo al médico en caso de un aumento no justificado.
– La utilización de este medicamento podría aumentar el riesgo de embarazo si no se toman medidas anticonceptivas.
– Los efectos pueden tardar en aparecer hasta 3 semanas, por lo que no se debe modificar la posología ni mucho menos suspender el tratamiento sin prescripción médica.
CONSIDERACIONES ESPECIALES:
– Se deben controlar periódicamente los niveles de glucemia y de hemoglobina glicosilada para determinar la eficacia del tratamiento y su posible interacción con otros tratamientos del paciente.
– Se recomienda monitorizar los niveles de transaminasas al iniciar el tratamiento y cada dos meses, sobre todo en pacientes con niveles de transaminasas entre 1-2.5 veces los niveles normales. También se recomienda controlar los niveles enzimáticos en caso de presencia de síntomas de daño hepático.
– Se aconseja controlar la funcionalidad cardiaca periódicamente en pacientes con insuficiencia renal, historial de insuficiencia cardiaca o ancianos.
– Es aconsejable vigilar el peso del paciente.
– La rosiglitazona no debe combinarse con insulina para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 debido al riesgo de insuficiencia cardiaca.
– Es común la presencia de anemia al iniciar el tratamiento o al aumentar la dosis, aunque suele ser debida a una hemodilución. No obstante, se aconseja controlar los niveles de hemoglobina periódicamente.
– Debe tenerse en cuenta el incremento de riesgo de fracturas óseas en las mujeres tratadas con rosiglitazona o en las que se esté considerando el inicio de tratamiento con este principio activo. Se ha observado que la mayoría de estas fracturas óseas se presentan en extremidades, desconociéndose el mecanismo involucrado en este efecto. Además, este aumento en el número de fracturas óseas asociadas a este tratamiento con rosiglitazona en relación con un comprobador (placebo o tratamiento activo) sólo afecta a las mujeres sin que se observen estas diferencias entre los hombres.

Interacciones

La rosiglitazona se metaboliza intensamente por la isoenzima CYP2C8, por lo que cualquier fármaco que interaccione con dicha isoenzima podría modificar los niveles de rosiglitazona.
– Gemfibrozilo. Este inhibidor del isoenzima CYP2C8 parece producir un descenso en el metabolismo y por tanto, un incremento de los niveles de las glitazonas, con el consiguiente riesgo de hipoglucemia. Puede ser necesaria una reducción de la dosis del antidiabético cuando se administre conjuntamente con gemfibrozilo. Monitorizar la glucemia.
– Glucosamina. Hay cierta controversia respecto al posible efecto de la glucosamina sobre el control de la glucemia y los hipoglucemiantes. Mientras que unos estudios afirman que la glucosamina podría reducir el efecto antidiabético (especialmente en pacientes que no presentan un buen control de la glucosa o en los que reciben insulina), otros afirman que no habría ninguna alteración clínicamente significativa. Se recomienda precaución y monitorizar la glucemia más frecuentemente de lo habitual.
– Insulina. La combinación de insulina con rosiglitazona podría dar lugar a insuficiencia cardiaca, sobre todo en pacientes ancianos, tratados con dosis de rosiglitazona superiores a 8 mg/24 horas o con una diabetes mellitus antigua. No se recomienda combinar insulina con rosiglitazona.
– Rifampicina. Por ser este antibiótico un inductor del isoenzima CYP2C8, si se administran juntos, parece producirse una reducción de los niveles de rosiglitazona. Puede ser necesario aumentar la dosis de rosiglitazona y monitorizar de forma estrecha la glucemia.
– Sulfonilureas. La rosiglitazona no suele producir fenómenos de hipoglucemia por sí misma, pero éstos podrían aparecer en caso de combinación con sulfonilureas.
– Trimetoprim. Puesto que trimetoprim es inhibidor del CYP2C8, puede reducir el metabolismo de rosiglitazona, con el consiguiente aumento de sus niveles orgánicos. Ante el riesgo de hipoglucemia, tener precaución en el uso concomitante y monitorizar la glucemia.
Teóricamente, pueden ocurrir las siguientes interacciones:
– Fármacos con efectos hipoglucemiantes (beta-bloqueantes, IECA y otros antidiabéticos). Potenciación del efecto, con riesgo de hipoglucemias. Precaución y monitorizar glucemia. Si fuese necesario, puede tener que ajustarse la dosis del antidiabético durante el tratamiento concomitante y cuando éste se interrumpa.
– Fármacos con efectos hiperglucemiantes (diazóxido, caletcolaminas, estrógenos, isoniazida, fenitoína, fenotiazinas, nifedipino, corticosteroides y diuréticos tiazídicos). Disminución de la eficacia del antidiabético. Precaución y monitorizar glucemia. Si fuese necesario, puede tener que ajustarse la dosis del antidiabético durante el tratamiento concomitante y cuando éste se interrumpa.
– Alcohol. Debido a sus efectos hipoglucemiantes, puede potenciar los efectos del antidiabético, con riesgo de hipoglucemia. Se recomienda evitar la ingesta de bebidas alcohólicas.

Análisis clínicos

– Colesterol. Aumento fisiológico.
– Hematocrito. Disminución fisiológica por hemodilución.
– Hemoglobina. Disminución fisiológica por hemodilución.
– Transaminasas. Aumento fisiológico en muy raras ocasiones.
– Triglicéridos. Aumento fisiológico.

Embarazo

Se ha comunicado que rosiglitazona atraviesa la placenta humana y que se detecta en tejidos fetales. No existen datos suficientes sobre la utilización de rosiglitazona en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva. Se desconoce el riesgo potencial en seres humanos. No se debe utilizar rosiglitazona durante el embarazo.

Lactancia

Se ignora si este medicamento es excretado en cantidades significativas con la leche materna, y si ello pudiese afectar al niño, aunque en animales de experimentación aparece en leche. Se recomienda suspender la lactancia materna o evitar la administración de este medicamento.

Niños

No se ha evaluado la seguridad y la eficacia en niños y menores de 18 años, por lo que no se recomienda su utilización.

Ancianos

En pacientes ancianos se ha observado mayor incidencia de insuficiencia cardiaca asociada al tratamiento con rosiglitazona.

Reacciones adversas

La rosiglitazona suele ser bien aceptada, apareciendo reacciones adversas en un 2% de los pacientes. Se pueden producir reacciones adversas:
– Digestivas. Es rara (<0.01%) la presencia de [DIARREA], [AUMENTO DEL APETITO] o [FLATULENCIA].
– Hepáticas. Se han descrito casos puntuales (<0.001%) de [INCREMENTO DE LOS VALORES DE TRANSAMINASAS] e [INSUFICIENCIA HEPATICA]. Aunque en raros casos el desenlace de la insuficiencia ha sido fatal, no se ha establecido una relación causal.
– Cardiovasculares. Se han descrito casos puntuales (<0.001%) de [INSUFICIENCIA CARDIACA] y [EDEMA PULMONAR]. En un análisis retrospectivo de datos agrupados de ensayos clínicos, la incidencia global de eventos que se asocian típicamente con isquemia cardiaca fue superior en los tratamientos que incluían rosiglitazona, (1,99%) respecto de los comparadores, (1,51%) [Hazard ratio 1.31 (95% intervalo de confianza 1,01-1,70)].
– Neurológicas/psicológicas. Es rara (<0.01%) la aparición de [PARESTESIA] o [CEFALEA].
– Respiratorias. Es rara (<0.01%) la presencia de [RESFRIADO COMUN].
– Osteomusculares. Es muy rara (<0.01%) la presencia de [MIALGIA].
[FRACTURA OSEA] frecuente (9,3%), los datos procedentes de ensayos clínicos controlados (estudio ADOPT) indica que existe un riesgo incrementado de fracturas óseas en mujeres tratadas con rosiglitazona en relación con aquellas tratadas con un comparador (tratamiento activo con metformina o glibenclamida)
– Metabólicas. Es muy rara (<0.01%) la aparición de [HIPOGLUCEMIA] cuando se utiliza en monoterapia, aunque podría aparecer con mayor frecuencia combinada con otros fármacos como sulfonilureas o metformina. También puede aparecer [HIPERCOLESTEROLEMIA], [HIPERTRIGLICERIDEMIA] y [AUMENTO DE PESO] moderado, especialmente si se combina con sulfonilureas (hasta un 6.3%).
– Hematológicas. Es frecuente la aparición de [ANEMIA] (1.9%), con disminución del hematocrito alrededor de un 3.3% y descensos de hemoglobina de 1 g/dl. Esta anemia ocurre en los tres primeros meses de tratamiento o al aumentar la dosis de rosiglitazona, y suele estar asociada a una hemodilución. Es más frecuente si la rosiglitazona se combina con metformina.
– Alérgicas/dermatológicas. Se han descrito casos puntuales (<0.001%) de [ANGIOEDEMA] y [URTICARIA].
– Generales. Es rara (<0.01%) la aparición de [EDEMA], que suele aparecer en mayor proporción si se combina con metformina o sulfonilureas, y [ASTENIA].

Sobredosis

Síntomas: Existen muy pocos datos sobre la sobredosis en seres humanos. Durante los estudios clínicos con voluntarios se administró rosiglitazona a dosis orales únicas de hasta 20 mg, y fue bien tolerado.
Tratamiento: En caso de sobredosis se recomienda iniciar un tratamiento de soporte, de acuerdo con el estado clínico del enfermo. La rosiglitazona se une en una alta proporción a las proteínas y no se elimina con la hemodiálisis.

Referencias bibliográficas

– AHFS Drug Information. American Society of Health-system Pharmacists, Bethesda. 44th Edition, 2002.
– British National Formulary. British Medical Association, London. 44th Edition, 2002.
– Drug Facts and Comparisons. Facts and Comparison, Saint Louis. 57th Edition, 2003.
– Ficha técnica, rosiglitazona (Avandia, Smithkline Beecham, 2000).
– Martindale. The Complete Drug Reference. Pharmaceutical Press, London. 33th Edition, 2002.
– Micromedex.
– PDR. Thomson, Montvale. 57th Edition, 2003.
– United States Pharmacopoeia, Dispensation Information. 14th Edition, 1994.

Fecha de aprobación/revisión de la ficha

Noviembre, 2004.