Acción y mecanismo

– [ANTIPARKINSONIANO]. Rasagilina actúa inhibiendo de forma irreversible y selectivamente, en el cerebro, la monoamino oxidasa B (MAO B), que es la responsable de aproximadamente el 80% de la degradación cerebral de dopamina. Produce un aumento de la concentración de dopamina en los segmentos cerebrales nigroestriados, que tiene como consecuencia una mejora de la función motora en los pacientes con enfermedad de Parkinson. Con dosis terapéuticas (1 mg/día), la rasagilina inhibe más del 90% de la actividad de la MAO B entre una y tres semanas desde el inicio del tratamiento. Esta inhibición se mantiene durante más de un mes tras la suspensión del mismo.
Rasagilina administrada como coadyuvante de la levodopa en los estadios avanzados de la enfermedad mejora el control de la sintomatología del Parkinson conseguido por levodopa. Así mismo, su administración en los estadios precoces de la enfermedad retrasa considerablemente el inicio del tratamiento con levodopa.
Adicionalmente, rasagilina inhibe la penetración de dopamina y tiramina en las terminaciones, mejorando la transmisión dopaminérgica y evitanto, al mismo tiempo, la reacción tiramínica de los MAO. De esta manera, rasagilina prolonga y refuerza el efecto de la levodopa, administrada simultáneamente al paciente. También suprime el efecto oxidante asociado al metabolismo de la dopamina, el cual puede favorecer la muerte celular a través de los radicales libres. En animales de experimentación se ha puesto de manifiesto un efecto neuroprotector, independiente de su actividad IMAO B.
La rasagilina permite la transformación de la proteína precursora de amiloide (APP) dando lugar a la APP soluble, neurotrófica y neuroprotectora, e incrementa la expresión de los genes que regulan la producción del GDNF (Glial-Derived Neuro-trophic Factor) y del BDNF (Brain-Derived Neurotrophic Factor).

Farmacocinética

– Absorción: Se absorbe con rapidez y alcanza la concentración plasmática máxima (Cmáx) a las 0,5 horas. La biodisponibilidad absoluta de una dosis única de rasagilina es del 36 %.
Alimentos: No afectan al Tmáx, aunque cuando se toma con una comida rica en grasas la Cmáx y la exposición (AUC) disminuyen alrededor del 60 y el 20 %, respectivamente. Puesto que la AUC no se afecta sustancialmente, se puede administrar tanto durante las comidas como fuera de ellas.
– Distribución: El Vd es de 243 l. La unión a proteínas plasmáticas, se aproxima al 60 – 70 %.
– Metabolismo: Se metaboliza casi completa en el hígado, principalmente por dos vías: N-dealquilación y/o hidroxilación con formación de 1-aminoindano, 3-hidroxi-N-propargil-1-aminoindano y 3-hidroxi-1-aminoindano.
Las dos vías metabólicas de rasagilina dependen del sistema del citocromo P450, siendo la CYP1A2 la principal isoenzima implicada en el metabolismo de rasagilina. La conjugación de rasagilina y de sus metabolitos es una de las principales vías de eliminación formadora de glucurónidos.
– Eliminación: se elimina mayoritariamente a través de la orina (62,6 %) y, por vía fecal (21, 8 %), con una
recuperación total de 84,4 % de la dosis en un periodo de 38 días. Menos del 1 % se excreta de forma inalterada por la orina. La semivida de eliminación es de 0,6-2 horas.
Farmacocinética en poblaciones especiales:
– Insuficiencia hepática: En insuficiencia hepática leve, el AUC y la Cmáx aumentaron en 80 % y 38 %, respectivamente. En sujetos con insuficiencia hepática moderada, el AUC y la Cmáx aumentaron en un 568 % y 83 %, respectivamente.
– Insuficiencia renal: La farmacocinética en sujetos con insuficiencia renal leve (CLcr 50-80 ml/min) y moderada (CLcr 30 – 49 ml/min) fueron similares a las de los sujetos sanos.

Indicaciones

– [ENFERMEDAD DE PARKINSON]: Tratamiento de la enfermedad idiopática de Parkinson (PD) en monoterapia (sin levodopa) o en terapia coadyuvante (con levodopa) en pacientes al final de las fluctuaciones de la dosis.

Posología

Oral.
Adultos: 1 mg/24 h, con o sin levodopa.
– Ancianos: no es necesario cambiar la dosificación en pacientes de edad avanzada.
– Niños y adolescentes (< 18 años): no recomendado, ya que no se ha establecido la seguridad y la eficacia en esta población.
– Insuficiencia hepática: El uso de rasagilina está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave. El uso de rasagilina debe evitarse en pacientes con insuficiencia hepática moderada. Hay que tener una precaución especial al iniciar un tratamiento con rasagilina en pacientes con insuficiencia hepática leve. En caso de que los pacientes progresen de insuficiencia hepática leve a moderada, la rasagilina debe interrumpirse.

– Insuficiencia renal: no es necesario cambiar la dosificación en la insuficiencia renal.
– Normas para la correcta administración: Puede tomarse con o sin alimentos.

Contraindicaciones

– Hipersensibilidad al principio activo.
– Tratamiento concomitante con otros inhibidores de la monoamino-oxidasa (MAO) o petidina. Deben transcurrir al menos 14 días entre la interrupción de la administración de rasagilina y el inicio del tratamiento con inhibidores de la MAO o petidina.
– Insuficiencia hepática grave.

Precauciones

– [INSUFICIENCIA HEPATICA]: Rasagilina se metaboliza extensamente en el hígado, por lo que debe tenerse precaución especial al iniciar el tratamiento con rasagilina en pacientes con insuficiencia hepática leve. El uso de rasagilina debe evitarse en pacientes con insuficiencia hepática moderada. En caso de que los pacientes progresen de insuficiencia hepática leve a moderada, la rasagilina debe interrumpirse.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene manitol. Dosis diarias superiores a 10 g pueden producir cierto efecto laxante leve.

Advertencias/consejos

CONSEJOS AL PACIENTE:
– Tome el medicamento exactamente como le hayan indicado.
– Debe evitarse la administración junto a descongestionantes nasales, hipertensores o psicoestimulantes. Consulte a su médico si va a tomar algún medicamento para el resfriado común o la congestión nasal.
CONSIDERACIONES ESPECIALES:
– Debe evitarse el empleo concomitante de rasagilina y petidina, fluoxetina o fluvoxamina. Deben transcurrir al menos 14 días entre la interrupción de la administración de rasagilina y el inicio del tratamiento con inhibidores de la MAO o petidina. Deben transcurrir al menos cinco semanas entre la interrupción de la administración de fluoxetina y el inicio del tratamiento con rasagilina. Deben transcurrir al menos 14 días entre la interrupción de la administración de rasagilina y el inicio del tratamiento con fluoxetina o fluvoxamina.
– No se recomienda el empleo concomitante de rasagilina y dextrometorfano o simpaticomiméticos,
como los que se encuentran en los descongestionantes nasales y orales o los medicamentos
anticatarrales que contienen efedrina o pseudoefedrina.
– Durante el programa de desarrollo clínico, la aparición de casos de melanoma dio lugar a la consideración de una posible asociación con rasagilina. Los datos recogidos indican que la enfermedad de Parkinson, y no un fármaco en particular, está asociada con un riesgo elevado de cáncer de piel (no exclusivamente melanoma). Cualquier lesión cutánea sospechosa debería ser evaluada por un especialista.

Interacciones

– IMAO no selectivos (tranilcipromina, moclobemida): No debe administrarse rasagilina junto con otros inhibidores de la MAO, ya que puede suponer un riesgo de inhibición de la MAO no-selectiva que puede provocar crisis de hipertensión.
– Petidina: Se han comunicado reacciones adversas potencialmente mortales (hiperpirexia, rigidez muy acusada, sudor, rubor, pérdida de conciencia e incluso depresión respiratoria con hipotensión) con el empleo concomitante de petidina e inhibidores. Está contraindicada la administración concomitante de cualquier IMAO (selectivo o no) con petidina
– Inhibidores de la recaptación de serotonina (fluoxetina, fluvoxamina, sertralina, paroxetina): Se han comunicado casos de reacciones graves, algunas veces fatales, en pacientes que tomaron inhibidores de la recaptación de serotonina asociada con inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAOs), incluyendo el IMAO selectivo, selegilina y rasagilina, y el IMAO selectivo y reversible, moclobemida. Algunos casos presentaron cuadros semejantes al síndrome neuroléptico maligno.
– Antidepresivos tricíclicos y tetracíclicos: Casos aislados en pacientes susceptibles de reacciones similares al síndrome serotoninérgico tras la administración de selegilina (IMAO selectivo) con antidepresivos tricíclicos y similares.
-Simpaticomiméticos: Con los inhibidores de la MAO, así como con cualquier inhibidor de la MAO-B selectivo, se han comunicado interacciones medicamentosas con el empleo concomitante de medicaciones
simpáticomiméticas. Por tanto, en vista de la actividad inhibidora MAO de la rasagilina, no se recomienda la administración concomitante de rasagilina y simpáticomiméticos, como los que se encuentran en los
descongestionantes nasales y orales o los medicamentos anticatarrales que contienen efedrina o pseudoefedrina.
– Dextrometorfano: hay casos mortales (hiperpirexia y coma) con el empleo concomitante de dextrometorfano e inhibidores de la MAO no selectivos. Por ello, y teniendo en cuenta la actividad inhibidora de la MAO de la rasagilina, se desaconseja la administración concomitante de rasagilina y dextrometorfano.
– Levodopa: En pacientes con enfermedad de Parkinson en tratamiento crónico con levodopa como terapia
coadyuvante, no se observó ningún efecto clínicamente significativo del tratamiento con levodopa sobre el aclaramiento de rasagilina.
– Linezolid. La administración conjunta de linezolid con un IMAO podría dar lugar a una potenciación de la inhibición enzimática de la monoaminooxidasa, con la aparición de crisis hipertensivas graves. Se recomienda evitar tomar linezolid durante el tratamiento con un IMAO y en los 14 días posteriores a la suspensión del tratamiento con el IMAO.
– Inhibidores de CYP1A2: Estudios del metabolismo in vitro indicaron que la isoenzima del citocromo P450 1A2 (CYP1A2) es la principal enzima responsable del metabolismo de la rasagilina. La administración conjunta de rasagilina y ciprofloxacino (un inhibidor de la CYP1A2) elevó la AUC de rasagilina a un 83 %. La administración conjunta de rasagilina y teofilina (un sustrato de la CYP1A2) no afectó a la farmacocinética de ninguno de los productos. Por tanto, los potentes inhibidores de la CYP1A2 pueden alterar las concentraciones plasmáticas de rasagilina, por lo que deben administrarse con precaución.
– Tabaco: Existe el riesgo que los niveles plasmáticos de rasagilina en pacientes fumadores puedan estar disminuidos, debido a la inducción de la enzima metabolizadora CYP1A2.
– Entocapona: La administración concomitante de rasagilina y entacapona aumentó el aclaramiento oral de rasagilina en un 28 %.
– Tiramina: el uso de rasagilina es seguro sin restricciones de tiramina en la dieta.

Embarazo

Los estudios en animales de experimentación no evidenciaron efectos nocivos sobre el embarazo, el desarrollo
embriofetal, el parto o el desarrollo postnatal. No existen datos clínicos sobre la exposición a rasagilina durante embarazo, por lo que no debe administrarse durante este periodo, salvo en el caso de ausencia de alternativas terapéuticas más seguras.

Lactancia

Rasagilina inhibe la secreción de prolactina y que, por tanto, puede inhibir la lactancia. Se desconoce si rasagilina se excreta por la leche materna. Deben extremarse las precauciones cuando se administre rasagilina a mujeres lactantes.

Niños

No se ha establecido la seguridad y la eficacia en menores de 18 años.

Ancianos

No se han observado efectos adversos específicos en este grupo de edad. No es necesario modificar la dosis.

Efectos sobre la conducción

Ocasionalmente puede producir vértigo, por lo que se aconseja precaución al conducir o manejar maquinaria peligrosa.

Reacciones adversas

En monoterapia frente a placebo:
– Generales: [CEFALEA](14,1 % frente a 11,9 % con placebo), [GRIPALES, SINTOMAS] (6,0 % frente a 0,7 %), [MALESTAR GENERAL] (2,0 % frente a 0 %), dolor de cuello (2,0 % frente a 0 %), reacción alérgica( 1,3% frente a 0,7%), [FIEBRE] (2,7% frente a 1,3%).
– Cardiovascular: [ANGINA DE PECHO] (1,3% frente a 0%); [ICTUS] (0,7% frente a 0%), [INFARTO AGUDO DE MIOCARDIO] (0,7% frente a 0%).
– Digestivo: [DISPEPSIA] (6,7 % frente a 4 %), [ANOREXIA] ( 1,3% frente a 0%).
– Hemático y linfático: frecuentes: [LEUCOPENIA] ( 1,3% frente a 0%).
– Osteomuscular: frecuentes: [DOLOR OSTEOMUSCULAR] (7,4 % frente a 4 %), [ARTRITIS] ( 2,0% frente a 0,7%).
– Sistema nervioso: frecuentes: [DEPRESION] (5,4 % frente a 2 %), [VERTIGO] (2,0% frente a 0,7%).
– Respiratorio: frecuentes: [RINITIS] (2,7% frente a 1,3%).
– Oculares: [CONJUNTIVITIS] (2,7 % frente a 0,7 %).
– Piel y apéndices: [DERMATITIS POR CONTACTO] ( 1,3% frente a 0%), [DERMATITIS VESICULAR] (1,3% frente a 0%), [CANCER DE PIEL] (1,3% frente a 0,7%).
– Genitourinario: frecuentes: [MICCION IMPERIOSA] (1,3% frente a 0%).
Terapia coadyuvante: En la siguiente lista se incluyen las reacciones adversas más frecuentes en estudios controlados con placebo en pacientes tratados con 1 mg/día de rasagilina (grupo de rasagilina n = 380, grupo placebo n = 388). Entre paréntesis figura la frecuencia de la reacción adversa (% de pacientes) de rasagilina
frente a placebo, respectivamente. Las reacciones adversas con al menos un 2% de diferencia frente a
placebo están marcadas en cursiva.
– Generales: dolor abdominal (3,9 % frente a 1,3 %), daños por accidente (principalmente, caídas) (8,2 % frente a 5,2 %), dolor de cuello (1,6% frente a 0,5%).
– Cardiovascular: hipotensión postural (4,7 % frente a 1,3 %), angina de pecho( 0,5% frente a 0%), accidente cerebrovascular (0,5% frente a 0,3%).
– Digestivo: estreñimiento (4,2 % frente a 2,1 %), vómitos (3,4 % frente a 1,0 %), anorexia (2,1% frente a 0,5%), sequedad de boca (3,4% frente a 1,8%).
– Osteomuscular: artralgia (3,2% frente a 1,3%), tenosinovitis(1,3% frente a 0%).
– Metabolismo y nutrición: pérdida de peso (4,2 % frente a 1,5 %).
– Sistema nervioso: discinesia (10,3 % frente a 6,4 %), frecuentes: distonia(2,4% frente a 0,8%), sueños Anormales( 2,1% frente a 0,8%), ataxia (1,3% frente a 0,3%).
– Piel y apéndices: frecuentes: rash (2,6% frente a 1,5%; melanoma cutáneo (0,5% frente a 0,3%).
– Otras reacciones adversas importantes comunicadas en estudios clínicos con rasagilina (otras dosis o en estudios no controlados con placebo) aparecidas en dos pacientes fueron rabdomiolisis (en ambos casos después de una caída y una inmovilización prolongada) y secreción inadecuada de la hormona antidiurética (ADH). La complicada entidad de estos casos hace imposible determinar la función, si la hubiere, que desempeña la rasagilina en su patogenia.
La enfermedad de Parkinson se asocia con síntomas de alucinaciones y confusión. En la experiencia
post comercialización, se han observado también estos síntomas en pacientes con enfermedad de
Parkinson tratados con rasagilina.

Sobredosis

– Síntomas: No se han comunicado casos de sobredosis en estudios clínicos. Teóricamente, la sobredosis puede provocar una inhibición significativa de la MAO-A y la MAO-B. En un estudio de dosis única en voluntarios sanos recibieron 20 mg/día de rasagilina y en un estudio de 10 días en voluntarios sanos recibieron 10 mg/día de rasagilina. Las reacciones adversas fueron leves o moderadas y no estuvieron relacionadas con el tratamiento de rasagilina. En un estudio con dosis escalonadas en pacientes en terapia crónica con levodopa tratados con 10 mg/día de rasagilina, se comunicaron efectos adversos cardiovasculares (incluida hipertensión e hipotensión postural), que desaparecieron al interrumpir el tratamiento. Estos síntomas tienen cierta similitud con los observados en inhibidores de la MAO no-selectivos.
– Tratamiento: No existe un antídoto específico. En caso de sobredosis se debe controlar a los pacientes e instaurar el tratamiento sintomático y de soporte pertinente.

Dopajes

La rasagilina es una sustancia prohibida durante la competición.
Puede considerarse Sustancia Específica si el deportista puede demostrar que esta sustancia en cuestión es particularmente susceptible de entrañar una violación no intencionada de los reglamentos antidopaje, teniendo en cuenta su presencia frecuente en los medicamentos o si ella fuera menos susceptible de que su utilización abusiva como un agente dopante tuviera éxito.

Fecha de aprobación/revisión de la ficha

Noviembre de 2005.