Acción y mecanismo

– [DIURETICO], [ANTIHIPERTENSIVO]. La bendroflumetiazida es un diurético tiazídico que favorece la eliminación de sodio, cloruro y agua. Su mecanismo de acción no está bien determinado, pero parece secretarse activamente al lumen de la nefrona, desde donde bloquea los sistemas de transporte iónicos a nivel de los túbulos contorneados distales (TCD). El incremento de la carga osmótica del filtrado ocasiona la liberación de más agua.
La bendroflumetiazida se engloba dentro del grupo de los diuréticos de bajo techo, eliminando unos volúmenes de agua y de sodio mucho menores que los diuréticos del asa, ya que actúa a un nivel al que llegan muchos menos electrolitos como consecuencia de la reabsorción en el asa de Henle, aunque mayores que los diuréticos ahorradores de potasio. La bendroflumetiazida favorece la eliminación del 5-10% del sodio total filtrado.
Los diuréticos de bajo techo favorecen también la eliminación de potasio (debido probablemente a un fenómeno secretor intensificado por el aumento de la concentración de sodio y el mayor volumen de filtrado), magnesio y bicarbonato, aunque no suelen dar lugar a modificaciones del pH urinario. No obstante, sí se han descrito casos de alcalosis metabólica hipopotasémica o hipoclorémica.
Su mecanismo de acción antihipertensivo no se conoce bien. A corto plazo produce una reducción de la volemia, pero a la larga se activa el sistema renina-angiotensina-aldosterona y el volumen plasmático vuelve a los niveles basales. Se cree que sus efectos antihipertensivos a largo plazo se deben a una disminución de las resistencias periféricas, debido a que son fármacos vasodilatadores directos.
Los efectos natriuréticos de las tiazidas dependen de la cantidad de sodio que llegue a los TCD. En pacientes con enfermedades renales graves, cirrosis o insuficiencia cardíaca congestiva, en el que la cantidad de sodio en el TCD puede verse limitada, las tiazidas pueden ser ineficaces.

Farmacocinética

Vía oral:
– Absorción: La bendroflumetiazida se absorbe rápida y completamente en el intestino. Tras la administración de una dosis de 10 mg en voluntarios sanos, se alcanzó una Cmax de 86 ng/ml al cabo de unas 2 horas. Los efectos diuréticos aparecen al cabo de unas 2 horas, siendo máximos a las 4 horas, y perduran de 6-12 horas, aunque en ocasiones podrían llegar a 18 horas.
– Distribución: Presenta una fuerte unión a proteínas plasmáticas. Su Vd es de 1,48 l/kg.
– Metabolismo: Se metaboliza intensamente en el hígado (alrededor del 65%).
– Eliminación: La bendroflumetiazida y sus metabolitos se eliminan fundamentalmente con la orina, en la que se obtiene un 30% de principio activo inalterado. El CLtotal es de 365 ml/minuto (CLrenal: 105 ml/minuto). Su semivida de eliminación es de 3-4 horas. Debido a su elevada unión a proteínas plasmáticas, apenas se elimina mediante diálisis.

Indicaciones

– [HIPERTENSION ARTERIAL]. Tratamiento de la hipertensión arterial, sola o asociada a otros antihipertensivos.
– [EDEMA]. Tratamiento de los edemas asociados a [INSUFICIENCIA CARDIACA], [CIRROSIS HEPATICA] ([ASCITIS]) o enfermedad renal, incluyendo [INSUFICIENCIA RENAL] o [SINDROME NEFROTICO].
– [SUPRESION DE LA LACTANCIA].

Posología

DOSIFICACIÓN:
El tratamiento debe ser individualizado para cada paciente, ajustando la posología en función de las necesidades de cada paciente y de la tolerabilidad del tratamiento.
– Adultos, oral:
* Hipertensión arterial. Dosis de inicio: 2,5 mg/24 horas, hasta un máximo de 20 mg/24 horas. Dosis de mantenimiento: 2,5-15 mg/24 horas. Se puede administrar sola o asociada a otros fármacos antihipertensivos.
* Edema. Dosis de inicio: 5-10 mg/24 horas, aunque en ocasiones pueden ser necesarios hasta 20 mg/24 horas. Dosis de mantenimiento: 2,5-10 mg, administrados 1-3 veces a la semana.
* Supresión de la lactancia: 5 mg/12 horas, durante 5 días.
– Niños, oral: Dosis de inicio de 0,4 mg/kg/24 horas; dosis de mantenimiento de 0,05-0,1 mg/kg/24 horas.
– Ancianos, oral: Se recomienda iniciar el tratamiento con dosis menores (1,25-2,5 mg/24 horas), aumentándola cuidadosamente si fuera necesario.
NORMAS PARA LA CORRECTA ADMINISTRACIÓN:
Se recomienda administrar la bendroflumetiazida a primera hora de la mañana, para evitar en lo posible incomodidades nictúricas. En caso de utilizar dosis elevadas, la dosis total puede fraccionarse en dos tomas.

Contraindicaciones

– [ALERGIA A TIAZIDAS] o hipersensibilidad a cualquier otro componente del medicamento. Debido a su similitud química con las sulfonilureas y las sulfamidas, se recomienda evitar la utilización de bendroflumetiazida en pacientes con [ALERGIA A SULFONILUREAS] o [ALERGIA A SULFAMIDAS], ante el riesgo de reacciones de hipersensibilidad cruzada.
– [DESEQUILIBRIO ELECTROLITICO] grave y no corregido, como en caso de [HIPOVOLEMIA], [DESHIDRATACION], [HIPOPOTASEMIA], [HIPOMAGNESEMIA] o [HIPONATREMIA] grave. La bendroflumetiazida aumenta la eliminación de agua y de electrolitos, por lo que podría agravar aún más estos cuadros. Antes de iniciar un tratamiento con un diurético, debe normalizarse el equilibrio hidroelectrolítico.
– Insuficiencia renal grave (CLcr < 30 ml/minuto; Cp creatinina > 2,5 mg/dl). No se ha evaluado la seguridad y eficacia en estos pacientes, por lo que se recomienda evitar su utilización. De igual manera, los pacientes con [ANURIA] no suelen responder a la bendroflumetiazida, por lo que se recomienda evitar su utilización.
– [ENCEFALOPATIA HEPATICA] asociado a cirrosis hepática. La utilización de diuréticos en estos pacientes podría empeorar la encefalopatía hepática como consecuencia del desequilibrio hidroelectrolítico.
– [PORFIRIA]. La bendroflumetiazida no se considera segura en pacientes con porfiria ya que se ha demostrado su capacidad porfirinógena en sistemas in vitro y en animales.

Precauciones

– [INSUFICIENCIA RENAL]. Las tiazidas reducen la tasa de filtración glomerular, pudiendo aumentar la azotemia, aunque de desconoce si se debe a un efecto directo sobre la musculatura lisa vascular renal, o por un efecto indirecto como consecuencia de la menor volemia. Por lo tanto, los pacientes con insuficiencia renal suelen mostrarse resistentes al tratamiento con diuréticos tiazídicos, por lo que se recomienda evaluar periódicamente la efectividad del tratamiento. Se aconseja no utilizar en pacientes con insuficiencia renal grave, con niveles de creatinina sérica superior a 2,5 mg/dl, o en caso de agravamiento de la funcionalidad renal.
– [INSUFICIENCIA HEPATICA]. En pacientes con insuficiencia hepática, y especialmente en caso de [CIRROSIS HEPATICA ALCOHOLICA], los diuréticos pueden desencadenar más fácilmente una encefalopatía hepática y coma hepático como consecuencia de la hipopotasemia. De igual manera, es más común la aparición de arritmias cardiacas con motivo de la posible hipomagnesemia. Se recomienda extremar las precauciones en estos pacientes, iniciando el tratamiento preferiblemente en el hospital con dosis bajas y monitorización frecuente de los niveles de potasio. Si fuera necesario, se procederá a la administración de suplementos de potasio, diuréticos ahorradores y/o antagonistas de aldosterona. Es recomendable evitar su utilización en situaciones graves (Véase Contraindicaciones).
– [DIABETES]. Aunque hay datos contradictorios al respecto, la bendroflumetiazida parece incrementar ligeramente los niveles de glucosa, quizás al reducir la liberación de insulina como consecuencia de la hipopotasemia. Se recomienda monitorizar periódicamente la glucemia. En caso de aparecer hiperglucemia, podría ser suficiente con normalizar los niveles de potasio, aunque en ciertos pacientes se ha requerido un reajuste posológico del antidiabético.
– [HIPERURICEMIA] e historial de [GOTA]. Los diuréticos tiazídicos y afines suelen producir aumentos asintomáticos de ácido úrico, y en casos especiales podrían precipitar un ataque agudo de gota, especialmente en tratamientos prolongados y a altas dosis. Las mujeres ancianas se muestran más susceptibles de padecer tofos gotosos. Se recomienda controlar periódicamente los niveles de ácido úrico.
– [DISLIPEMIA]. La bendroflumetiazida parece incrementar ligera y transitoriamente los niveles de colesterol total y triglicéridos. Aunque debido a su efecto transitorio, no parece ser importante en todos los pacientes, se recomienda precaución en aquellos con [HIPERCOLESTEROLEMIA] o [HIPERTRIGLICERIDEMIA] grave, recomendándose una monitorización periódica de los niveles lipídicos. Parece que la asociación entre un diurético tiazídico o sulfamídico junto con un beta-bloqueante podría reducir el riesgo de hipercolesterolemia.
– Hipovolemia y depleción de electrolitos. Los diuréticos tiazídicos pueden dar lugar a hipovolemia sintomática, alcalosis hipoclorémica y disminución de los niveles de electrolitos, especialmente de sodio, potasio y cloruro, y en menor medida de magnesio. Por su parte, se oponen a la eliminación renal de calcio, por lo que podrían producir hipercalcemia transitoria.
La hipopotasemia constituye un factor de riesgo importante en pacientes con cardiopatías, y puede incrementar la toxicidad de los digitálicos. Esta hipopotasemia es más frecuente en pacientes con cirrosis hepática, diuresis intensa, dietas pobres en potasio o tratados con corticoides sistémicos o análogos de ACTH. La hipocloremia no suele ser grave y sólo requiere tratamiento en determinados pacientes como en caso de insuficiencia renal o hepática.
No debe nunca iniciarse un tratamiento con bendroflumetiazida sin antes normalizar el posible desequilibrio hidroelectrolítico que presenta el paciente (Véase Contraindicaciones). De igual manera se recomienda controlar periódicamente los niveles de electrolitos, especialmente si el paciente refiere sed intensa, sequedad de boca, anorexia, debilidad, letargia, somnolencia, agitación, dolores o calambres musculares, miastenia, tetania, hipotensión, oliguria, taquicardia, náuseas y vómitos. En el caso de que se produjese un desequilibrio, se recomienda suspender el diurético temporalmente, hasta corregir dicha alteración, y reinstaurar de nuevo el tratamiento utilizando una dosis menor. El riesgo de hipopotasemia se puede reducir empleando dosis bajas de bendroflumetiazida, siguiendo una dieta pobre en sodio y rica en potasio, o asociándola a un ahorrador de potasio, un IECA o un ARAII.
– Hipotensión. Los diuréticos pueden dar lugar en ocasiones a fenómenos de hipotensión, sobre todo en personas mayores y en aquellas con cuadros que predispongan hacia la depleción hidrosalina, como pacientes con [VOMITOS] o [DIARREA] intensa. La hipotensión podría favorecer la aparición de shock cardiovascular y precipitar la aparición de un infarto agudo de miocardio o de una vasculopatía cerebral, por lo que se aconseja extremar las precauciones y evitar situaciones de hipotensión, especialmente en pacientes con [INSUFICIENCIA CORONARIA] o [ISQUEMIA CEREBRAL]. Se recomienda utilizar la dosis mínima de bendroflumetiazida que consiga controlar la enfermedad, y evaluar periódicamente la presión arterial.
– [HIPERPARATIROIDISMO]. Los diuréticos tiazídicos y similares interfieren con la eliminación renal del calcio, aumentando en ocasiones sus niveles plasmáticos. Se puede producir un enmascaramiento de los síntomas del hiperparatiroidismo, por lo que se recomienda suspender la administración de bendroflumetiazida antes de proceder a realizar pruebas para determinar la funcionalidad de las glándulas paratiroides.
– [LUPUS ERITEMATOSO]. Se han descrito casos de exacerbación de los síntomas del lupus eritematoso sistémico, por lo se recomienda evaluar cuidadosamente su utilización en estos pacientes.
– Reacciones de fotosensibilidad. La bendroflumetiazida se ha asociado en ocasiones con la aparición de fenómenos de fotosensibilidad. Se recomienda evitar la exposición solar directa o los baños de rayos UVA mientras se utiliza la bendroflumetiazida, protegiendo la piel con ropa adecuada o filtros solares.

Advertencias/consejos

CONSEJOS AL PACIENTE:
– El tratamiento con bendroflumetiazida no supone que no deban seguirse las recomendaciones higiénico-sanitarias (restricción de sal, evitar alcohol y tabaco, hacer dieta y ejercicio).
– Se recomienda administrar la bendroflumetiazida a primera hora de la mañana.
– Se aconseja no sobrepasar las dosis recomendadas.
– Los efectos diuréticos aparecen rápidamente, pero la actividad antihipertensiva puede tardar en aparecer varios días, por lo que no se debe modificar la dosis ni suspender el tratamiento sin recomendación médica.
– En caso de que aparezca mareo, especialmente al levantarse de la cama o una silla, vértigos, dolor en el pie, sed intensa, somnolencia, calambres o debilidad muscular, se aconseja acudir al médico.
– Se recomienda evitar la exposición directa a la luz del sol o a la ultravioleta sin protección adecuada (filtros solares, ropa).
– Es aconsejable extremar las precauciones si se debe conducir o realizar tareas peligrosas.
– Se advierte a los deportistas que este medicamento puede dar positivo en un control antidopaje.
CONSIDERACIONES ESPECIALES:
– Los tratamientos con diuréticos deben iniciarse con las dosis menores, ajustando posteriormente la posología a las necesidades del paciente.
– Si se utilizan dosis elevadas, puede ser necesario fraccionar la dosis total.
– No se debe iniciar un tratamiento con bendroflumetiazida hasta haber corregido el posible desequilibrio electrolítico del paciente.
– Es aconsejable controlar periódicamente la funcionalidad renal y el nitrógeno ureico, así como monitorizar los niveles de glucosa, lípidos plasmáticos, ácido úrico y electrolitos (especialmente el potasio).
– En pacientes en los que se tenga que evaluar la función paratiroidea, se recomienda suspender varios días antes la administración de bendroflumetiazida.
– Se recomienda controlar periódicamente la presión arterial, y vigilar la eficacia del tratamiento especialmente en pacientes con insuficiencia renal.

Análisis clínicos

– Ácido úrico. Elevación de sus niveles en plasma.
– Calcio. Aumento de los niveles en plasma por interferencia con la eliminación renal de este ion.
– Cloruro. Disminución de los niveles de cloruro, que en ocasiones da lugar a alcalosis metabólica hipoclorémica.
– Colesterol. Aumento transitorio y moderado de sus niveles en sangre.
– Glucosa. En ocasiones aumento transitorio y moderado de la glucemia.
– Magnesio. Disminución de sus niveles en plasma.
– Nitrógeno ureico. Aumento de los niveles en plasma.
– Potasio. Disminución del potasio sérico.
– Sodio. Disminución de los niveles de sodio.
– Triglicéridos. Incremento de sus niveles.

Embarazo

Categoría C de la FDA (Categoría D de la FDA en caso de emplearse para hipertensión gestacional).
La bendroflumetiazida atraviesa la placenta. En un estudio realizado con más de 1000 mujeres embarazadas, la administración de 5 mg/24 horas desde la semana gestacional 30 hasta el parto, con el fin de prevenir la preeclampsia, no dio lugar a efectos adversos fetales.
No obstante, la utilización de diuréticos tiazídicos durante el embarazo podría dar lugar a desequilibrio hidroelectrolítico, hiperglucemia o hiperuricemia, que podrían producir daño fetal, incluido un aumento de la mortalidad fetal. De igual manera, los diuréticos tiazídicos podrían reducir el flujo sanguíneo placentario como consecuencia de la disminución de la volemia, lo que sería de especial gravedad en aquellas mujeres con riego placentario disminuido (preeclampsia, hemoconcentración).
No se dispone de estudios adecuados y bien controlados en humanos. Se recomienda evitar la utilización de la bendroflumetiazida durante el embarazo salvo cuando, no existiendo alternativas terapéuticas más seguras, los beneficios superen los posibles riesgos.
En caso de ser utilizada, se recomienda controlar al niño en los primeros días de vida, pues en ocasiones se han descrito casos de trombocitopenia en neonatos de madres que recibieron diuréticos tiazídicos a término.

Lactancia

La bendroflumetiazida parece excretarse en cantidades mínimas con la leche materna, aunque se desconocen los posibles efectos sobre el lactante. Por otra parte, la bendroflumetiazida se ha empleado para suprimir la lactancia a dosis de 5 mg/12 horas durante 5 días. Se recomienda evitar la administración de bendroflumetiazida o suspender la lactancia materna, aunque la Academia Americana de Pediatría la considera compatible con la lactancia ya que sus concentraciones en leche parecen ser demasiado pequeñas como para esperar un efecto farmacológico intenso.

Niños

No se ha evaluado la seguridad y eficacia de la bendroflumetiazida en niños o adolescentes menores de 18 años. Sin embargo, se ha utilizado en ocasiones a dosis de 0,05-0,1 mg/kg (Véase Posología y Forma de Administración).

Ancianos

Los ancianos son especialmente susceptibles a las reacciones adversas de los diuréticos, especialmente a la predisposición al desequilibrio hidroelectrolítico y a la hipotensión. Se recomienda extremar las precauciones en estos pacientes, comenzando con la dosis mínima posible (Véase Posología y Forma de Administración) y no emplearlos durante largos períodos de tiempo.

Efectos sobre la conducción

La bendroflumetiazida puede producir caídas bruscas de la presión arterial, con el consiguiente mareo y riesgo de síncope. Los pacientes deberán evitar manejar maquinaria peligrosa, incluyendo automóviles, hasta que tengan la certeza razonable de que el tratamiento farmacológico no les afecta de forma adversa.

Reacciones adversas

En general, los diuréticos tiazídicos suelen ser bien tolerados cuando se emplean a dosis bajas. Las reacciones adversas más comunes suelen ser trastornos hidroelectrolíticos, asociados a la pérdida de electrolitos, y metabólicos. Estas reacciones adversas suelen ser dosis dependientes. Se han descrito las siguientes reacciones adversas:
– Digestivas. [NAUSEAS], [VOMITOS], [CALAMBRES ABDOMINALES], [ANOREXIA], [DIARREA], [ESTREÑIMIENTO], [FLATULENCIA], [GASTRITIS], [PANCREATITIS] y [SIALADENOSIS].
– Hepáticas. [HEPATITIS] e [ICTERICIA COLESTATICA] intrahepática.
– Cardiovasculares. Se han comunicado casos de [HIPOTENSION] e [HIPOTENSION ORTOSTATICA], especialmente en ancianos, al emplear dosis altas o asociar con otros antihipertensivos, que disminuyen a lo largo del tratamiento. Más raramente, y asociada a los desequilibrios electrolíticos, casos de [ARRITMIA CARDIACA].
– Neurológicas/psicológicas. Se han comunicado casos de [MAREO], [CEFALEA], [VERTIGO], [PARESTESIA] e [INSOMNIO].
– Respiratorias. [DISNEA] y pneumonitis.
– Genitourinarias. [REDUCCION DE LA LIBIDO] e [IMPOTENCIA SEXUAL].
– Alérgicas/dermatológicas. Se ha descrito [REACCIONES HIPERSENSIBILIDAD] con [PRURITO], [URTICARIA], [ERUPCIONES EXANTEMATICAS], [DERMATITIS EXFOLIATIVA] y [VASCULITIS] necrotizante. En ocasiones han aparecido [REACCIONES DE FOTOSENSIBILIDAD]. En ocasiones [ANAFILAXIA].
– Oculares. [VISION BORROSA] y [XANTOPSIA].
– Osteomusculares. En ocasiones se ha observado [ESPASMO MUSCULAR] y [MIASTENIA], normalmente por la hipomagnesemia.
– Hematológicas. [PURPURA], [EQUIMOSIS]. Muy raramente se han descrito [ANEMIA] (incluyendo casos de [ANEMIA HEMOLITICA] y [ANEMIA APLASICA]), [LEUCOPENIA], [AGRANULOCITOSIS] y [TROMBOPENIA].
– Hidroelectrolíticas. Se han descrito casos comunes de [HIPOPOTASEMIA], [HIPONATREMIA], [HIPOMAGNESEMIA], [HIPOFOSFATEMIA] e [HIPOCLOREMIA], con [ALCALOSIS METABOLICA] hipoclorémica. Normalmente aparecieron en las dos primeras semanas de tratamiento, especialmente en mujeres y pacientes con insuficiencia renal, aunque fue grave en muy raras ocasiones. También [INCREMENTO DE LOS VALORES DE NITROGENO UREICO] y casos de [HIPERCALCEMIA] transitoria y asintomática, que se normaliza en 2-4 semanas a pesar de continuar el tratamiento.
– Metabólicas. [HIPERGLUCEMIA], [HIPERURICEMIA] especialmente en tratamientos prolongados, asintomática aunque las mujeres ancianas muestran mayor predisposición al tofo gotoso, [HIPERCOLESTEROLEMIA] e [HIPERTRIGLICERIDEMIA].
– Generales. [ASTENIA].
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Sobredosis

Síntomas: En general, la sobredosis por bendroflumetiazida da lugar a síntomas característicos de la depleción del volumen plasmático, como hipotensión ortostática, síncope, vértigo, somnolencia, alteraciones hidroelectrolíticas con hipopotasemia, hiponatremia, hipomagnesemia e hipocloremia. También aparece hemoconcentración y alteraciones hemodinámicas. En caso de observarse pérdida de electrolitos puede sed intensa, sequedad de boca, anorexia, debilidad, letargia, somnolencia, agitación, dolores o calambres musculares, miastenia, tetania, hipotensión, oliguria, taquicardia, náuseas y vómitos. En los casos más graves puede producirse hipotensión intensa y depresión respiratoria, con distintos grados de depresión nerviosa, llegando incluso al coma. La ingestión de 150-200 mg de bendroflumetiazida dio lugar a la aparición de convulsiones tonicoclónicas en una paciente joven de 14 años, sin observarse alteraciones electrolíticas.
Tratamiento: No existe un antídoto específico. En caso de ingesta reciente, se recomienda proceder a las medidas habituales para favorecer la eliminación del fármaco no absorbido, tales como el lavado gástrico y la administración de carbón activo. También es útil la emesis forzada, tomando las precauciones necesarias para evitar la aspiración del contenido gástrico. Se recomienda evitar la utilización de laxantes salinos ya que pueden agravar aún más las pérdidas de agua y electrolitos.
A continuación se mantendrá al paciente vigilado, instaurando un tratamiento sintomático. Es aconsejable proceder a la rehidratación del paciente a través de soluciones parenterales a las que se añadirán las cantidades necesarias de electrolitos. La hiperuricemia suele responder de forma adecuada a la administración de fluidos, pero si aparece dolor tipo gotoso, se suele recurrir eficazmente a la administración de AINE. En aquellos pacientes con depresión respiratoria e hipotensión marcada puede ser necesario proceder a instaurar respiración artificial.
Se recomienda monitorizar los niveles séricos de electrolitos, especialmente del potasio, y de la funcionalidad renal.
La bendroflumetiazida no se elimina mediante hemodiálisis ni diálisis peritoneal.

Dopajes

La bendroflumetiazida es una sustancia prohibida tanto dentro como fuera de la competición.

Referencias bibliográficas

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– British National Formulary. British Medical Association, London. 52nd Edition, 2006.
– Drug Facts and Comparisons. Facts and Comparison, Saint Louis. 60th Edition, 2006.
– Drug Interaction Facts. Facts and Comparison, Saint Louis. 2007
– Drugs in Pregnancy and Lactation. Briggs, Freeman and Yaffe. Williams & Wilkins, Baltimore. 5th Edition, 1998.
– Martindale. The Complete Drug Reference. Pharmaceutical Press, London. 33rd Edition, 2002.
– Micromedex.
– PDR. Thomson, Montvale. 59th Edition, 2005.
– Stockley. Interacciones Farmacológicas. Pharma Editores, Barcelona. 1ª Edición, 2004.

Fecha de aprobación/revisión de la ficha

Marzo, 2007.