Composición

Por vial: Complejo de neurotoxina tipo A de Clostridium botulinum (900 kD), 100 unidades.
Excipientes: Albúmina 0.5 mg, cloruro sódico 0.9 mg.
U: Una unidad se define como la dosis letal media (DL50) intraperitoneal en el ratón.

Acción y mecanismo

Anticolinérgico, relajante muscular. La toxina botulínica es una neurotoxina producida por el bacilo anaerobio Clostridium botulimun. Bloquea la liberación de acetilcolina a nivel de las terminaciones nerviosas colinérgicas periféricas por escindir SNAP-25, proteína necesaria para que se produzca adecuadamente la fijación y liberación de acetilcolina de las vesículas situadas en las terminaciones nerviosas. Tras la inyección, la toxina inicialmente se une rápidamente y con elevada afinidad a receptores específicos de la superficie celular. A continuación, la toxina pasa a través de la membrana plasmática mediante endocitosis mediada por receptores, liberándose en el citosol. Este último paso va unido a una inhibición progresiva de la liberación de acetilcolina. Los signos clínicos se manifiestan a los 2-3 días, con un efecto máximo a las 5-6 semanas de la inyección.
Normalmente la recuperación tras la inyección intramuscular se produce a las 12 semanas de la inyección a medida que las terminales nerviosas se ramifican y conectan nuevamente con las placas terminales.
Después de la inyección intradérmica, donde el objetivo son las glándulas sudoríparas ecrinas, el efecto duró por término medio 7,5 meses tras la primera inyección en los pacientes tratados con 50 U por axila. No obstante, en el 27,5% de los pacientes la duración del efecto fue de 1 año o superior. No se ha estudiado la recuperación de las terminaciones nerviosas simpáticas que inervan las glándulas sudoríparas tras la inyección intradérmica.

Farmacocinética

Vía sc, im: Inyectada localmente se une muy rápida y firmemente al músculo. Administrada a dosis bajas es excepcional la toxicidad sistémica. El tiempo preciso para que aparezca la acción es de 2-3 días, con efectos máximo a los 5-6 días de la inyección. La duración de la misma, medida como cambio en la alineación ocular y la parálisis muscular variaron entre 2 semanas y 8 meses; tiempo atribuido al proceso de unión, internalización y regeneración de la unión neuromuscular.

Indicaciones

– [BLEFAROESPASMO], espasmo hemifacial y distonías focales asociadas.
– [TORTICOLIS] rotacional idiopática (tortícolis espasmódica).
– Espasticidad focal:
* Asociada con la deformidad dinámica del pie equino producida por espasticidad en pacientes pediátricos ambulantes con parálisis cerebral, de dos o más años de edad.
* De la muñeca y de la mano secundaria a un ictus en el adulto.
Este es un tratamiento para la espasticidad focal cuya eficacia sólo se ha estudiado en asociación con los regímenes habituales de cuidado de estos pacientes y no está indicado como sustitutivo de los mismos. No parece que sea eficaz para mejorar el grado de movilidad en articulaciones afectadas por una contractura fija.
– [EXCESO DE SUDORACION] primaria de la axila severa y persistente, que interfiere con las actividades de la vida cotidiana y es resistente a tratamiento tópico.

Posología

Las dosis recomendadas para Botox no son intercambiables con las de otros preparados de toxina botulínica.
En general no se han establecido los niveles de dosis óptimos válidos ni el número de puntos de inyección por músculo. Los regímenes de tratamiento individuales deben por tanto ser preparados por el médico. Los niveles óptimos de dosis deben ser determinados mediante valoración.
– Adultos y ancianos: Los pacientes de edad avanzada no necesitan adaptar la posología.
Los volúmenes a inyectar recomendados por punto de inyección del músculo oscilan entre 0,05 – 0,1 ml (blefarospasmo, espasmo hemifacial) y 0,1 – 0,5 ml (distonía cervical, parálisis cerebral). El volúmen a inyectar recomendado por inyección intradermica en la hiperhidrosis primaria de la axila es de 0,1-0,2 ml.
* Blefarospasmo/ Espasmo hemifacial: Se inyecta Botox reconstituido utilizando una aguja estéril 27-30 gauge / 0,40-0,30 mm. No se requiere guía electromiográfica. La dosis inicial recomendada es de 1,25-2,5 U inyectada en el orbicularis oculi medio y lateral del párpado superior y en el orbicularis oculi lateral del párpado inferior. Si los espasmos interfieren con la visión también se pueden administrar inyecciones adicionales en la región de las cejas, en el orbicularis lateral y en la región facial superior. Evitando la inyección próxima al elevador parpebral superior se pueden reducir complicaciones de ptosis., Evitando las inyecciones en el párpado inferior medio y por tanto disminuyendo la difusión hacia el músculo oblicuo inferior, se pueden reducir posibles complicaciones de diplopia. (consultar ficha técnica para ver los gráficos que muestran los posibles puntos de inyección)
En general, el efecto se manifiesta durante los tres días siguientes y alcanza un máximo una o dos semanas después del tratamiento. Cada tratamiento dura aproximadamente tres meses, tras lo cual se puede repetir el procedimiento cuantas veces sea necesario. Al repetir el tratamiento, se puede aumentar la dosis hasta el doble si se considera insuficiente la respuesta al tratamiento inicial. Sin embargo, el beneficio derivado de inyectar más de 5,0 U por sitio parece ser mínimo. La dosis inicial no debe exceder las 25 U por ojo. Normalmente, no se obtiene beneficio adicional aplicando el tratamiento con una frecuencia inferior a tres meses.
En el tratamiento del blefarospasmo la dosis total nunca debe exceder las 100 U cada 12 semanas.
Los pacientes con espasmo hemifacial o con trastornos del VII nervio se deben tratar como a aquellos con blefarospasmo unilateral, inyectando otros músculos faciales afectados según se requiera.
*Distonía cervical: Se inyecta reconstituido utilizando una aguja del tamaño apropiado (generalmente de 25-30 gauge / 0,50 – 0,30 mm).
El tratamiento de la distonía cervical, generalmente implica la inyección en el músculo(s) esternocleidomastoideo, elevador escapular, escaleno, esplenio capitis y/o trapecio. Para seleccionar la dosis adecuada, se debe tener en cuenta la masa muscular y el grado de hipertrofia o atrofia muscular.
En caso de existir alguna dificultad para aislar músculos individuales, las inyecciones se deben realizar con ayuda electromiográfica. En los ensayos clínicos controlados iniciales, las dosis de Botox reconstituido inyectadas oscilaban entre 140 a 280 U. En estudios más recientes, las dosis oscilan entre 95 y 360 U (con una media aproximada de 240 U). No se deben inyectar más de 50 U en un solo sitio. Tampoco se deben administrar más de 100 U en el músculo esternocleidomastoideo. Para reducir al mínimo la incidencia de disfagia, no se debe inyectar el esternocleidomastoideo bilateralmente. No se deben inyectar más de 200 U totales en la primera sesión de terapia, ajustando la dosis en las sesiones siguientes en función de la respuesta inicial. No se debe exceder una dosis total de 300 U en ninguna sesión. El número óptimo de puntos de inyección depende del tamaño del músculo.
La mejoría clínica normalmente aparece en las dos primeras semanas posteriores a la inyección. El máximo beneficio clínico generalmente se obtiene aproximadamente seis semanas después de la inyección. No se recomienda repetir el tratamiento en intervalos inferiores a 10 semanas. La duración del efecto beneficioso mostraron una variación substancial (de 2 a 33 semanas), con una duración típica de aproximadamente 12 semanas.
* Espasticidad focal de miembro superior secundaria a un ictus: Se inyecta Botox reconstituido utilizando una aguja estéril de 25,27 o 30 en los músculos superficiales y una aguja más larga para la musculatura profunda. Puede ser útil localizar la musculatura afectada mediante electromiografía o técnicas de estimulación nerviosa. La inyección del producto en múltiples puntos permitirá un contacto uniforme entre este medicamento y las áreas musculares inervadas, lo cual es especialmente útil en los músculos de mayor tamaño. La dosis exacta y el número de puntos de inyección se ajustarán en cada caso, según el tamaño, número y localización de los músculos afectados, de la gravedad de la espasticidad, de la presencia de debilidad muscular y de la respuesta al tratamiento previo.
En los ensayos clínicos controlados se han administrado las dosis siguientes en los músculos:
– Flexor profundo de los dedos: Dosis total; 15 – 50 U; 1-2 puntos de inyección
– Flexor superficial de los dedos: Dosis total; 15 – 50 U; 1-2 puntos de inyección
– Flexor radial del carpo: Dosis total; 15 – 60 U;
– Flexor cubital del carpo: Dosis total; 15 – 50 U; 1-2 puntos de inyección
– Aductor del pulgar: Dosis total; 20 U; 1-2 puntos de inyección
– Flexor largo del pulgar: Dosis total; 20 U; 1-2 puntos de inyección
En ensayos clínicos se administraron en cada sesión de tratamiento, dosis de entre 200 y 240 U distribuidas entre los músculos seleccionados. En ensayos clínicos controlados se hizo un seguimiento de los pacientes durante 12 semanas tras un tratamiento único. La mejoría del tono muscular se produce en las dos semanas siguientes a la administración del tratamiento, observándose el efecto máximo entre las cuatro y seis semanas. En un estudio de continuación abierto, no controlado, se inyectó nuevamente a la mayoría de los pacientes a intervalos de 12 a 16 semanas, cuando el efecto sobre el tono muscular había disminuido. Estos pacientes recibieron hasta cuatro inyecciones con una dosis acumulativa máxima de 960 unidades en un período de 54 semanas. A criterio del médico, se podrá repetir las dosis, cuando haya disminuido el efecto de una inyección previa. No se debe reinyectar a intervalos inferiores a 12 semanas. La dosis y la distribución de los músculos a inyectar pueden cambiar en cada reinyección según el grado y patrón de la espasticidad muscular. Se deberá administrar la mínima dosis eficaz.
* Hiperhidrosis primaria de la axila: Se inyecta Botox reconstituido (100U/4,0 ml) utilizando una aguja estéril de 30 gauge. Se inyectan 50 U por vía intradérmica, repartidos equitativamente en distintos puntos del área hiperhidrótica de cada axila separados 1-2 cm.El área hiperhidrótica se puede definir empleando técnicas estándar como por ejemplo el test de almidón-yodo de Minor. No se han realizado estudios con dosis distintas a las 50 U por axila por lo que no se pueden recomendar.
La mejoría clínica normalmente aparece durante la primera semana posterior a la inyección. La repetición de dosis se podrá realizar cuando disminuya el efecto

Contraindicaciones

– Hipersensibilidad conocida al Complejo de neurotoxina tipo A de Clostridium botulinum.
– [MIASTENIA GRAVE] o [SINDROME DE LAMBERT-EATON].

Precauciones

– [DISFAGIA]: En raras ocasiones, se han producido casos de muerte a veces asociada con disfagia, neumonía y/u otra debilidad significativa, tras el tratamiento con toxina botulínica tipo A. Precaución cuando se administre el producto a pacientes con antecedentes de disfagia.
Se deberá informar a los pacientes con distonía cervical de la posibilidad de que sufran disfagia que puede ser muy leve, pero podría ser severa. Como consecuencia de la disfagia, puede aparecer aspiración, disnea y en algunos casos puede ser necesaria alimentación asistida. En casos aislados se ha producido la muerte tras la disfagia seguida de neumonía por aspiración. La disfagia puede persistir durante dos o tres semanas tras la inyección, pero ha habido casos en que duró hasta cinco meses post-inyección.
La inyección de menos de 100 U en el músculo esternocleidomastoideo puede reducir la incidencia de aparición de disfagia. Los pacientes con menor masa muscular en el cuello, o aquellos a los que se les inyecta el músculo esternocleidomastoideo bilateralmente, han mostrado tener mayor riesgo de aparición de disfagia. La disfagia se atribuye a la difusión de la toxina hacia la musculatura esofágica.
– [MIASTENIA]: Se deberá tener precaución cuando exista inflamación en el sitio de inyección deseado o cuando exista excesiva debilidad o atrofia en el músculo diana, así como en pacientes con [ESCLEROSIS LATERAL AMIOTROFICA] o alteraciones que produzcan una disfunción neuromuscular periférica.
– Blefarospasmo: El parpadeo reducido debido a la inyección de toxina botulínica en el músculo orbicularis puede conducir a una lesión corneal. Se debe comprobar cuidadosamente la sensibilidad de la córnea en aquellos ojos que hayan sido operados previamente, para no inyectar en la región del párpado inferior y evitar el ectropión. Se debe también tratar adecuadamente cualquier defecto epitelial; esto puede requerir el uso de gotas protectoras, pomadas, lentes de contacto blandas terapéuticas o cerrar el ojo mediante parches u otros medios.
En los tejidos blandos del párpado se produce equimosis fácilmente; esto se puede prevenir aplicando presión en el sitio de inyección inmediatamente después de esta.
– [GLAUCOMA EN ANGULO ESTRECHO] Debido a la actividad anticolinérgica de la toxina botulínica, se deberá tener precaución cuando se traten a pacientes con riesgo de glaucoma de ángulo cerrado.

Advertencias/consejos

CONSEJOS AL PACIENTE:
– Se debe advertir a los pacientes o a sus cuidadores que busquen asistencia médica en caso de que se presenten alteraciones en la deglución, al hablar o al respirar.
– Se debe debe advertir al paciente que si ha llevado una vida sedentaria durante tiempo, debe reanudar la actividad de manera gradual.
CONSIDERACIONES ESPECIALES:
– En caso de que el tratamiento no sea eficaz después de la primera sesión, es decir si después de un mes tras la inyección, no se observa mejoría clínica significativa respecto a la situación inicial, se deberán tomar las siguientes medidas:
* Verificación clínica, que puede incluir examen electromiográfico por el especialista, de la acción de la toxina en el músculo(s) inyectado
* Analizar las causas del fallo, por ejemplo selección errónea del músculo a inyectar, dosis insuficiente, técnica de inyección no adecuada, aspecto de contractura fija, músculos antagonistas demasiado débiles, formación de anticuerpos frente a la toxina;
* Evaluar nuevamente si es adecuado el tratamiento con toxina botulínica tipo A
-*En ausencia de cualquier efecto indeseable como resultado de la primera sesión de tratamiento, aplicar una segunda sesión teniendo en cuenta lo siguiente:
a) ajustar la dosis en base al análisis de falta de respuesta al tratamiento previo;
b) utilizar guía electromiografica; y
c) mantener un intervalo de tres meses entre ambas sesiones de tratamiento.
En caso de que tras inyecciones repetidas no se observe eficacia del tratamiento o disminuya el efecto, se deberán utilizar métodos de tratamiento alternativos.
– En pacientes con disfagia se aconseja dieta blanda hasta remisión de los síntomas.
– Las fluctuaciones del efecto clínico durante el uso repetido de las toxinas botulínicas pueden ser debidas a los distintos procedimiento de reconstitución del vial, intervalos de inyección, músculos inyectados y ligeras variaciones en los valores de potencia debidos al método biológico empleado.
– Aunque muy raramente, puede aparecer una reacción anafiláctica tras la inyección de toxina botulínica. Se debe disponer de epinefrina (adrenalina) y de otras medidas anafilácticas.
– Un exceso de dosis o la administración demasiado frecuente del producto, puede dar como resultado la formación de anticuerpos lo que puede conducir a la aparición de resistencia frente al tratamiento.
– En pacientes con hiperhidrosis se deberá realizar un historial médico y un examen físico, así como las investigaciones adicionales específicas que sean necesarias, para excluir posibles causas de la aparición de hiperhidrosis secundaria (por ejemplo, hipertiroidismo, feocromocitoma) Esto evitará el tratamiento sintomático de la hiperhidrosis sin el diagnostico y/o tratamiento de la enfermedad subyacent
– Contiene albúmina sérica humana, por lo que no se puede descartar completamente la posibilidad de transmisisón de enfermedades infecciosas.

Interacciones

– Relajantes musculares: En teoría, el efecto de la toxina botulínica se puede ver potenciado por los antibióticos aminoglucósidos o por otros fármacos que interfieran la transmisión neuromuscular, como los relajantes musculares del tipo de la tubocurarina.

Embarazo

Categoría C de la FDA. No se han realizado estudios adecuados y bien controlados. Los estudios de reproducción en animales han demostrado que existe toxicidad (dosis superiores a las terapéuticas en humanos se relacionaron con reducciones en el peso fetal y/o retraso en la osificación y se detectaron abortos en los conejos). No se conoce el riesgo potencial en humanos. Por tanto, no se recomienda el uso de este medicamento durante el embarazo salvo en caso de absoluta necesidad.

Lactancia

Se ignora si este medicamento es excretado en cantidades significativas con la leche materna, y si ello pudiese afectar al niño. Se recomienda suspender la lactancia materna o evitar la administración de este medicamento.

Niños

– No se ha demostrado la seguridad y eficacia en el tratamiento del blefarospasmo, el espasmo hemifacial, o la distonía cervical idiopática en niños (menores de 12 años), ni en la hiperhidrosis primaria de la axila en menores de 18 años.
Se acepta el uso de este medicamento en pacientes con espasticidad focal, asociada con la deformidad dinámica del pie equino producida por espasticidad en pacientes pediátricos ambulantes con parálisis cerebral, de dos o más años de edad.

Ancianos

No se prevén problemas específicamente geriátricos en este grupo de edad.

Efectos sobre la conducción

No se pueden predecir a priori los efectos deeste medicamento sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinas, por lo es mejor evitar conducir hasta conocer cómo le afecta este medicamento.

Reacciones adversas

La frecuencia de aparición de reacciones adversas ha resultado ser del 35% para los tratados de blefarospasmo, 28% para distonía cervical, 17% para parálisis cerebral infantil, 11% para hiperhidrosis primaria de la axila. y del 16% para los tratados de la espasticidad focal del miembro superior asociada a ictus. En general, las reacciones adversas se producen en los días siguientes a la inyección y son transitorios. La debilidad muscular local es la acción farmacologicamente esperada de la toxina botulínica en el tejido muscular.
Al igual que con la administración de cualquier inyección, puede aparecer dolor localizado, sensibilidad y/o contusión en el lugar de aplicación de la misma. Se han reportado también casos de fiebre y síndrome de gripe tras inyecciones de toxina botulínica.
* Blefarospasmo/espasmo hemifacial: Muy frecuente: [PTOSIS]. Frecuente: [QUERATITIS] superficial punctata, lagoftalmos, [DEFICIT DE VITAMINA A], [IRRITACION OCULAR], [FOTOFOBIA], [LAGRIMEO]. Poco frecuentes: Queratitis, ectropion, [DIPLOPIA], [VERTIGO], [ERUPCIONES EXANTEMATICAS], entropion, debilidad facial, flacidez facial, [ASTENIA], alteración de la visión, [VISION BORROSA]. Raro: Exudación de párpado Muy raro: Glaucoma de ángulo cerrado, ulceración corneal.
* Distonía cervical: Muy frecuente: [DISFAGIA], [MIASTENIA], [DOLOR] dolor. Frecuente: [VERTIGO], [HIPERTONIA MUSCULAR], adormecimiento, debilidad general, [SOMNOLENCIA], [GRIPALES, SINTOMAS], [MALESTAR GENERAL], [SEQUEDAD DE BOCA], [NAUSEAS], [CEFALEA], [RIGIDEZ MUSCULAR], entumecimiento, [RINITIS], [INFECCIONES RESPIRATORIAS]. Poco frecuente: Disnea, diplopia, fiebre, ptosis, alteración de la voz.
La severidad de la disfagia oscila entre leve y severa, con posibilidad de aspiración, lo que ocasionalmente puede requerir intervención médica. Se han producido casos aislados y espontáneos de muerte, algunas veces asociada con disfagia, neumonía y/u otra debilidad significativa tras el tratamiento con toxina botulínica tipo A.
Se ha descrito un caso de neuropatía periférica en un hombre adulto tras administrarle cuatro series de inyecciones un total de 1800 U (para espasmo de cuello y espalda, y dolor severo) durante un período de tiempo de 11 semanas. Una mujer se desarrolló plexopatía braquial a los dos días de la administración de 120 unidades para el tratamiento de distonía cervical, recuperándose a los cinco meses.

* Parálisis cerebral infantil: Muy frecuente: Infección viral, infección de oídos. Frecuente: Mialgia, debilidad muscular, incontinencia urinaria, somnolencia, andar anómalo, malestar, erupción, hormigueo.
* Espasticidad focal del miembro superior asociada a ictus: Frecuente: Equimosis/púrpura/hemorragia en el punto de inyección, dolor en el brazo, debilidad muscular, hipertonía, quemazón en el punto de inyección.
Poco frecuente: Hipoestesia, artralgia, astenia, dolor, bursitis, dermatitis, cefaleas, hipersensibilidad en el punto de inyección, malestar, nausea, parestesia, hipotensión postural, prurito, exantema, incoordinación, amnesia, parestesia circumoral, depresión, insomnio, edema periférico, vértigo (alguna de las reacciones pueden estar relacionadas con la enfermedad).
* Hiperhidrosis primaria de la axila: Frecuente: Se ha detectado un aumento de la sudoración en zonas distintas a las axilas en el 4,5% de los pacientes dentro del mes siguiente a la inyección, sin que exista un patrón respecto a las zonas anatómicas afectadas. En aproximadamente el 30% de los pacientes esto se resolvió en cuatro meses.Reacciones en el punto de inyección, dolor, vasodilatación (rubor con calor). Poco frecuente: Prurito, mialgia, alteraciones articulares, dolor de brazo.
En un número reducido de casos (0,7%) se produjo debilidad del brazo de carácter leve, transitorio, que no requirió tratamiento y se recupero sin secuelas. Esta reacción adversa puede estar relacionada con el tratamiento, la técnica de inyección, o ambos. En el caso poco común de que aparezca debilidad muscular, se puede considerar el llevar a cabo un examen neurológico. Se recomienda además repetir la evaluación de la técnica de inyección antes de proceder a una nueva inyección, para verificar que ésta se lleva a cabo a nivel intradérmico

Sobredosis

– Síntomas: No se ha descrito ningún caso de toxicidad sistémica como consecuencia de la inyección accidental o ingestión. Los signos de sobredosificación no son aparentes inmediatamente después de la inyección. Aquellos pacientes que muestren síntomas de intoxicación por toxina botulínica tipo A (debilidad generalizada, ptosis, diplopia, alteraciones del habla y deglución, o paresia de los músculos respiratorios) deben ser hospitalizados. Al aumentar la dosis, se produce parálisis muscular profunda y generalizada. En caso de que se vea afectada la musculatura de la orofaringe y esófago, puede sobrevenir neumonía por aspiración.
– Tratamiento: En caso de inyección o ingestión accidental se debe someter al paciente a supervisión médica durante varios días para detectar posibles signos o síntomas de debilidad sistémica o parálisis muscular.
En caso de que se paralicen los músculos respiratorios, será necesario proceder a entubar y aplicar respiración asistida hasta la recuperación.

Periodo de validez

Viales reconstituidos: 4 horas.

Precauciones especiales de conservación

Viales cerrados: conservar a 2ºC-8ºC (en nevera), o conservar en congelador (a una temperatura de -5
C o inferior). Viales reconstituidos: conservar a temperatura entre 2-8 C (en nevera).