Composición

– Solución para nebulizador: 300 mg de tobramicina como dosis única por ampolla de 5 ml.

Acción y mecanismo

– Antibiótico. Aminoglucósido producido por Streptomyces tenebrarius. Actúa fundamentalmente interrumpiendo la síntesis de proteínas, lo que conduce a la alteración de la permeabilidad de la membrana celular, la rotura progresiva de la cubierta de la célula y la eventual muerte de la misma. Es bactericida a concentraciones iguales o ligeramente superiores a las concentraciones inhibitorias.
– Valores críticos: el esputo en la fibrosis quística (FQ) muestra una acción inhibitoria sobre la actividad biológica local de los aminoglucósidos nebulizados. Esto requiere que la concentración de la tobramicina aerosolizada en el esputo sea entre 10-25 veces mayor que la CMI para la supresión del crecimiento de P. aeruginosa y la actividad bactericida, respectivamente.
– Susceptibilidad: A falta de valores críticos de susceptibilidad convencionales para la vía inhalatoria, se debe proceder con precaución al definir los organismos como susceptibles o no susceptibles a la tobramicina nebulizada. En estudios clínicos con este medicamento muchos pacientes con cepas de P. aeruginosa con valores basales de CMI de tobramicina < 128 mcg/ml experimentaron una mejoría de la función pulmonar tras el tratamiento. Los pacientes con aislados de P. aeruginosa con una CMI basal >= 128 mcg/ml es menos probable que muestren una respuesta clínica, aunque se registró mejoría de la función pulmoner en 7 de los 13 pacientes (54%) en ensayos clínicos con este CMI. En base a los datos de los ensayos in vitro y/o de la experiencia de los ensayos clínicos, se puede esperar que los organismos asociados con infecciones pulmonares en FQ responderán al tratamiento con tobramicina inhalatoria como sigue:
– Susceptible: Pseudomonas aeruginosa; Haemophilus influenzae; Staphylococcus aureus.
– No susceptible: Burkholderia cepacia; Stenotrophomonas maltophilia; Alcaligenes xylosoxidans.
El tratamiento con este medicamento en los estudios clínicos mostró un pequeño pero claro aumento en las CMI de tobramicina, amikacina y gentamicina para las cepas de P. aeruginosa estudiadas. El mecanismo de resistencia a aminoglucósidos más prevalente, observado en P. aeruginosa aislada de pacientes con FQ crónicamente infectados, es la impermeabilidad, definida por una pérdida general de susceptibilidad a todos los aminoglucósidos. Los aislados de P. aeruginosa de pacientes con FQ han demostrado también presentar una resistencia a aminoglucósidos adaptativa caracterizada porque las bacterias vuelven a ser susceptibles cuando se retira el antibiótico.
Otra información: no hubo evidencia de que los pacientes tratados durante 18 meses con este medicamento tuvieran un riesgo mayor de adquirir B. cepacia, S. maltophilia ó A. xilosoxidans, hecho que sería de esperar en pacientes no tratados con este medicamento. Las especies de Aspergillus fueron aisladas con más frecuencia de los esputos de pacientes tratados con tobramicina vía inhalatoria; sin embargo, las secuelas clínicas como la aspergillosis broncopulmonar alérgica (ABPA) se presentaron de forma rara y con una frecuencia similar a la del grupo control.

Farmacocinética

– Absorción y distribución: 10 min después de la inhalación de la primera dosis de 300 mg, la concentración media de tobramicina en el esputo fue de 1237 mcg/g. La tobramicina no se acumula en el esputo; después de 20 sem de tratamiento, la concentración media de tobramicina en el esputo 10 min tras inhalación fue de 1154 mcgg/g. Se observó una gran variabilidad en las concentraciones de tobramicina en el esputo. 2 h después de la inhalación, las concentraciones en el esputo descendieron hasta aproximadamente el 14% de los niveles a los 10 min de la inhalación. La concentración media de tobramicina en suero, 1 h después de la inhalación de una dosis única de 300 mg del medicamento por pacientes con FQ, fue de 0,95 mcg/ml. Después de 20 sem de tratamiento la concentración media de tobramicina en suero 1 h después de la administración fue de 1,05mcg/ml.
– Eliminación: la eliminación de la tobramicina administrada por inhalación no ha sido estudiada. Tras la administración iv, la tobramicina absorbida sistémicamente se elimina principalmente por filtración glomerular. La semivida de eliminación de la tobramicina del suero es de aproximadamente 2 h. Menos del 10% de se une a las proteínas del plasma. La tobramicina no absorbida tras la administración del medicamento, se elimina probablemente en el esputo expectorado de forma principal.

Indicaciones

– [FIBROSIS QUISTICA]: tratamiento de larga duración de las infecciones pulmonares crónicas debidas a Pseudomonas aeruginosa, en pacientes de 6 años de edad o mayores, con fibrosis quística (FQ).

Posología

Vía inhalatoria:
– Adultos y niños de 6 años o mayores: 300 mg (1 ampolla) 2 veces al día durante 28 días. El intervalo ideal es de 12 h y no debe ser nunca inferior a 6 h. Después de 28 días de tratamiento, los pacientes deben interrumpir el tratamiento durante los siguientes 28 días (ciclo de 28 días de tratamiento activo y 28 días de descanso del tratamiento).
Estudios clínicos controlados, han demostrado una mejoría en la función pulmonar mantenida por encima de los niveles basales durante los periodos de descanso de 28 días, con el siguiente régimen de dosificación: tres ciclos consecutivos de los cuales cada uno consta de 28 días con la administración de 300 mg/12 h más atención médica estándar + 28 días con atención médica estándar (un total de 6 meses).
No han sido estudiadas en pacientes menores de 6 años, pacientes con volumen respiratorio forzado en un segundo (FEV1) pronosticado de <25% o 75%, o pacientes colonizados con Burkholderia cepacia.
– Nota: Si se detecta deterioro clínico del estado pulmonar, debe instaurarse un tratamiento adicional antipseudomonas.
– Duración del tratamiento: La seguridad y la eficacia han sido valoradas durante 96 semanas (12 ciclos) en estudios controlados y abiertos.

– Normas para la correcta administración: vaciar el contenido de una ampolla en el nebulizador y administrar por inhalación durante 15 min aproximadamente, por medio de un nebulizador de mano reutilizable PARI LC PLUS junto con un compresor adecuado (aquellos que fijados al nebulizador generen un flujo de 4-6 l/min y/o una contrapresión de 110-217 kPa). Seguir las instrucciones del fabricante en cuanto al cuidado y uso del nebulizador y del compresor. El medicamento se inhala mientras que el paciente, sentado o de pie, respira normalmente a través de la boquilla del nebulizador, puediendose ayudar con las pinzas de la nariz para respirar por la boca. Los pacientes continuarán su régimen estándar de fisioterapia respiratoria y el uso de broncodilatadores apropiados en caso necesario. Cuando los pacientes estén recibiendo varios tratamientos respiratorios diferentes, se recomienda aplicar éstos en el siguiente orden: broncodilatador, fisioterapia respiratoria, otras especialidades farmacéuticas inhaladas y, finalmente, tobramicina inhalatoria.

Contraindicaciones

– [ALERGIA A AMINOGLUCOSIDOS], ya que existe evidencia de alergia cruzada entre todos ellos.

Precauciones

– Ototoxicicidad: El riesgo de ototoxicidad inducida por aminoglucósidos es mayor en pacientes con insuficiencia renal, en aquellos que reciben altas dosis o tratamientos prolongados, en los que tienen deshidratación, en los que son tratados concomitantemente con furosemida y los tratados previamente con otros medicamentos ototóxicos. En primer lugar suele producirse pérdida de audición en las frecuencias altas, detectable únicamente por audiometría. Puede aparecer vértigo, nistagmo, náuseas, vómitos o síndrome agudo de Meniere como indicio de lesión vestibular.
El riesgo de ototoxicidad por aminoglucósidos está en relación con el grado de exposición, de modo que evitando concentraciones máximas de gentamicina superiores a 12 microgramos/ml y mínimas superiores a 2 microgramos/ml, el riesgo es menor. Los pacientes que desarrollan lesiones cocleares o vestibulares pueden no manifestar síntomas durante el tratamiento que adviertan de la toxicidad en el VIII par craneal, pudiendo producirse pérdida auditiva bilateral total o parcial irreversible, una vez finalizado el mismo. La ototoxicidad debida a aminoglucósidos es, generalmente, irreversible.
– Nefrotoxicidad: Al igual que otros aminoglucósidos, la tobramicina es potencialmente nefrotóxica. El riesgo de nefrotoxicidad es mayor en pacientes con función renal alterada y en los que reciben dosis más elevadas o durante períodos más prolongados. Otros factores que pueden aumentar el riesgo de toxicidad son la edad avanzada y la [DESHIDRATACION]. Los pacientes deben mantenerse bien hidratados durante el tratamiento.
– [BLOQUEO NEUROMUSCULAR]: Se ha observado bloqueo neuromuscular y parálisis respiratoria tras inyección parenteral, instilación tópica (irrigación ortopédica y abdominal o tratamiento local de empiema) y administración oral de aminoglucósidos. La posibilidad de parálisis respiratoria debe tenerse en cuenta si se administran aminoglucósidos por cualquier vía, especialmente en pacientes con trastornos musculares como [MIASTENIA GRAVE], [ENFERMEDAD DE PARKINSON] o botulismo infantil, así como en pacientes que reciben [ANESTESIA GENERAL], bloqueantes neuromusculares como tubocurarina, succinilcolina, decametonio, o en pacientes con [HIPOMAGNESEMIA], [HIPOCALCEMIA] o que reciban transfusiones masivas de sangre anticoagulada con citrato. Si se produce un bloqueo neuromuscular, las sales de calcio pueden revertir la parada respiratoria, aunque puede ser necesaria ventilación mecánica.
– [CIRUGIA]: En caso de intervención quirúrgica, se debe informar al anestesista de la administración de este medicamento. Dosis elevadas de aminoglucósidos administradas durante la cirugía han sido responsables de miastenia transitoria en pacientes con función neuromuscular normal.
– [INSUFICIENCIA RENAL]: Los aminoglucósidos son eliminados sin metabolizar por filtración glomerular, por tanto, podrían acumularse en el organismo con riesgo de toxicidad grave, incluso a las dosis habituales. Por ello, es preciso controlar la función renal y reajustar la dosis de acuerdo al grado funcional renal.
– [QUEMADURAS]: En pacientes con grandes quemaduras, la alteración de la farmacocinética puede provocar que las concentraciones séricas de aminoglucósidos sean menores. En tales pacientes se recomienda medir las concentraciones séricas durante el tratamiento con gentamicina y ajustar la posología en función de las mismas.
– [OBESIDAD]: Controlar los niveles plasmáticos. Puede precisar reducir la dosis.
– Los aminoglucósidos deben ser empleados con precaución en prematuros y neonatos debido a la inmadurez renal de estos pacientes, que puede prolongar la semivida plasmática de estos fármacos

Advertencias/consejos

– Monitorización: Función renal basal. Los niveles de urea y creatinina deben ser reevaluados después de cada 6 ciclos completos de tratamiento (180 días de tratamiento con aminoglucósidos nebulizados). Si existe evidencia de nefrotoxicidad, debe interrumpirse todo tratamiento con tobramicina hasta que su concentración plasmática mínima sea inferior a 2 mcg/ml. El tratamiento podrá entonces ser reanudado. Los pacientes que estén recibiendo un tratamiento parenteral concomitante con aminoglucósidos deben ser controlados clínicamente de forma apropiada, teniendo en cuenta el riesgo de toxicidad acumulativa.
Debe controlarse la función auditiva durante el tratamiento. En pacientes bajo tratamiento sistémico con aminoglucósidos previo y prolongado, puede ser necesario considerar una evaluación audiométrica antes de iniciar el tratamiento con ese medicamento. La aparición de acúfenos justifica adoptar una actitud prudente por tratarse de un síntoma posible de ototoxicidad. Si un paciente presenta acúfenos o pérdida de la capacidad auditiva durante el tratamiento con aminoglucósidos, se debe considerar una evaluación audiométrica.
Debe medirse el FEV(1) antes y después de la nebulización.
– Algunos pacientes en tratamiento con este medicamento mostraron un incremento de la CMI de aminoglucósido para las cepas de P. aeruginosa estudiadas. Existe un riesgo teórico de que los pacientes en tratamiento con tobramicina nebulizada puedan desarrollar cepas de P. aeruginosa resistentes a la tobramicina iv.
– Los pacientes tratados simultáneamente con un aminoglucósido parenteral deben ser controlados clínicamente de forma apropiada teniendo en cuenta el riesgo de toxicidad acumulativa.

Interacciones

En estudios clínicos, los pacientes que tomaron tobramicina inhalatoria de forma concomitante con dornasa alfa, beta-agonistas, corticosteroides inhalados y otros antibióticos antipseudomonas orales o parenterales, mostraron perfiles de efectos adversos similares a los del grupo de control.
Interacciones con tobramicina parenteral y que no pueden ser descartadas con tobramicina inhalación:
– Anestésicos generales (ciclopropano, éter): hay estudios con otros aminoglucósidos (estreptomicina, kanamicina) en los que se ha registrado potenciación de los efectos miorrelajantes, con casos de parálisis respiratoria, por su efecto aditivo al competir el aminoglucósido con la acetilcolina en la placa neuroefectora.
– Anfotericina B: hay algún estudio con gentamicina en el que se ha registrado potenciación de la nefrotoxicidad.
– Antibióticos polipeptídicos (colistina, polimixina): hay algún estudio con kanamicina en el que se ha registrado potenciación de la toxicidad, con presencia de apnea, por adición de sus efectos bloqueantes sobre la placa neuromuscular.
– Bloqueantes neuromusculares (pancuronio, tubocurarina): hay estudios en los que se ha registrado potenciación de la acción del bloqueante neuromuscular, con casos de parálisis respiratoria, por su efecto aditivo al competir el aminoglucósido con la acetilcolina en la placa neuroefectora.
– Carboxipenicilinas (ticarcilina): hay estudios en los que se ha registrado inhibición del efecto antibiótico de ambos compuestos, al administrarlos a pacientes con insuficiencia renal, por formación de compuestos biológicamente inactivos.
– Cefalosporinas (cefalotina): hay estudios en los que se ha registrado posible potenciación de la toxicidad, con riesgo de nefrotoxicidad. No se conoce el mecanismo.
– Ciclosporina: hay algún estudio en el que se ha registrado potenciación mutua de la toxicidad, por adición de sus efectos nefrotóxicos.
– Cisplatino: hay estudios en los que se ha registrado incrementos de los niveles plasmáticos (70-100%) del antibiótico, con posible potenciación de su toxicidad.
– Diuréticos del asa (ácido etacrínico, furosemida): hay estudios con otros aminoglucósidos (estreptomicina, gentamicina, kanamicina) en los que se ha registrado potenciación de la ototoxicidad, con episodios de sordera, especialmente en pacientes con insuficiencia renal.
– Miconazol: hay un estudio en el que se ha registrado disminución de los niveles plasmáticos de tobramicina. No se conoce el mecanismo.
– Sucralfato: hay un estudio en el que se ha registrado disminución de los niveles plasmáticos de tobramicina, por posible formación de quelatos no absorbibles.
– Toxina botulínica: En teoría, el efecto de la toxina botulínica se puede ver potenciado por los antibióticos aminoglucósidos, al actuar sobre la placa neuromotriz.
– Vancomicina: hay estudios en los que se ha registrado potenciación de la nefrotoxicidad tras la administración conjunta de vancomicina y antibióticos aminoglucósidos.

Análisis clínicos

Este fármaco puede producir incrementos en los siguientes valores fisiológicos analíticos, debido a su toxicidad intrínseca: nitrógeno uréico, transaminasas, fosfatasa alcalina, bilirrubina, creatinina y lactato deshidrogenasa.
Este fármaco puede producir descensos en los siguientes valores fisiológicos analíticos, debido a su toxicidad intrínseca: sodio, potasio, magnesio y calcio.

Embarazo

Categoría D de la FDA (tobramicina sistémica). No se han llevado a cabo estudios de toxicidad reproductora con tobramicina administrada por inhalación, pero la administración sc a dosis de 100 mg/kg/día en ratas y la dosis máxima tolerada de 20 mg/kg/día en conejos, durante la organogénesis, no resultó ser teratogénica. La teratogenicidad no pudo ser evaluada a dosis parenterales más altas en conejos, ya que éstas inducen toxicidad materna y aborto. Teniendo en cuenta los datos disponibles en animales no se puede descartar un riesgo de toxicidad (por ejemplo, ototoxicidad) a niveles de exposición prenatal. La tobramicina difunde a través de la placente, alcanzando concentraciones sanguíneas fetales equivalentes al 15% de las plasmáticas maternas pudiendo acumularse en los tejidos fetales. Aunque no se han encontrado estudios en mujeres embarazadas que asocien el uso de tobramicina sistémica con defectos congénitos, el uso de otros aminoglucósidos (kanamicina, estreptomicina) se ha asociado a sordera bilateral irreversible y a nefrotoxicidad en el feto. Si tobramicina inhalación se emplea durante el embarazo, o si durante el tratamiento la paciente queda embarazada, ésta deberá ser informada acerca del riesgo potencial para el feto.

Lactancia

La tobramicina sistémica se excreta en la leche materna. Se desconoce si la administración de este medicamento tendrá como resultado concentraciones de tobramicina en suero lo suficientemente altas como para que ésta sea detectada en la leche materna. Debido a que la absorción oral de aminoglucósidos es escasa, es muy poco probable que pueda llegar a producir ototoxicidad en el lactante. No obstante, existe el riesgo potencial de modificación de la flora intestinal del lactante. Debido a la ototoxicidad y nefrotoxicidad potenciales de la tobramicina en lactantes, se deberá decidir entre terminar la lactancia o interrumpir el tratamiento con este medicamento.

Niños

La seguridad y eficacia del uso de tobramicina inhalatoria no han sido establecido en niños menores de 6 años. Uso aceptado para niños de 6 años y mayores.

Ancianos

Los pacientes geriátricos presentan mas riesgo de oto y nefrotoxicidad, por lo que debe determinarse el grado de funcionalismo renal (preferiblemente por determinación de los valores de creatinina sérica) y las funciones auditiva y vestibular (riesgo de agravamiento por lesión sobre el VIII par craneal). Uso precautorio.

Reacciones adversas

En estudios clínicos controlados las únicas reacciones adversas notificadas por un número significativamente mayor de pacientes tratados con tobramicina inhalatoria, fueron alteración de voz (13% vs 7% control) y acúfenos (3% vs 0% control). Estos episodios de acúfenos fueron transitorios, se resolvieron sin interrupción del tratamiento, y no se asociaron con una pérdida permanente de la capacidad auditiva en las pruebas audiométricas. El riesgo de acúfenos no aumentó con ciclos repetidos de exposición al medicamento.
Otras reacciones adversas, algunas de ellas secuelas comunes de la enfermedad subyacente, pero de las que no se pudo descartar una posible relación causal con el tratamiento con tobramicina inhalatoria fueron cambio en la coloración del esputo, infección del tracto respiratorio, mialgia, poliposis nasal y otitis media. En la fase de postcomercialización, se han recogido reacciones adversas con la siguiente frecuencia:
– Generales: Raras: [DOLOR PRECORDIAL], [ASTENIA], [FIEBRE], [CEFALEA], dolor. Muy raras: dolor [DOLOR ABDOMINAL], [MICOSIS SISTEMICAS], [MALESTAR GENERAL], dolor de espalda.
– Sistema digestivo: Raras: [NAUSEAS], [ANOREXIA], [ULCERA BUCAL], [VOMITOS]. Muy raras: [DIARREA], [CANDIDIASIS ORAL].
– Sistema hematológico y linfático: Muy raras: [LINFADENOPATIA].
– Sistema nervioso: Raras: mareos. Muy raras: [SOMNOLENCIA].
– Sistema respiratorio: Ocasionalmente: alteración de la voz, incluyendo [RONQUERA], [DISNEA], incremento de la [TOS], [221;1]. Raras: [ESPASMO BRONQUIAL], alteración pulmonar, incremento del esputo, [HEMOPTISIS], disminución de la función pulmonar, [LARINGITIS], [EPISTAXIS], rinitis, asma. Muy raras: [HIPERVENTILACION], [HIPOXIA], [SINUSITIS].
– Otorrinolaringológicos: Ocasionalemente, [TINNITUS]. Con menor frecuencia, alteraciones del sentido del gusto, [SORDERA]. Muy raras: alteraciones en el oído, [OTALGIA].
– Piel y anejos: Raras: [ERUPCIONES EXANTEMATICAS].
– Hipersensibilidad: Incluyen [URTICARIA] y [PRURITO].
– En estudios abiertos y en la experiencia postcomercialización, algunos pacientes con antecedentes de uso previo o concomitante prolongado de aminoglucósidos intravenosos, han sufrido pérdida de la capacidad auditiva. Los aminoglucósidos parenterales han sido asociados con hipersensibilidad, ototoxicidad y nefrotoxicidad.

Sobredosis

– Síntomas: la administración por inhalación tiene como resultado una baja biodisponibilidad sistémica de la tobramicina. Los síntomas de sobredosificación con el aerosol pueden incluir ronquera grave. En el caso de ingestión accidental del medicamento, no es probable que se produzca intoxicación, ya que la tobramicina se absorbe escasamente en el tracto gastrointestinal normal. En el caso de administración inadvertida del medicamento por vía iv pueden darse signos y síntomas de sobredosificación similares a los de la tobramicina administrada por vía parenteral que incluyen mareo, acúfenos, vértigo, pérdida de agudeza auditiva, trastornos respiratorios y/o bloqueo neuromuscular e insuficiencia renal.
– Tratamiento: la toxicidad aguda debe ser tratada con la retirada inmediata del medicamento y deben efectuarse pruebas de la función renal basal. La determinación de las concentraciones séricas de tobramicina en suero puede ser de utilidad en el control de la sobredosificación. En caso de sobredosificación debe considerarse la posibilidad de que existan interacciones medicamentosas debidas a alteraciones en la eliminación de este u otros medicamentos.

Incompatibilidades

No debe diluirse o mezclarse con ninguna otra especialidad farmacéutica en el nebulizador.

Periodo de validez

Debe utilizarse inmediatamente todo el contenido de la ampolla una vez abierta y descartarse la solución que no se utilice. Nunca deben guardarse las ampollas abiertas para su reutilización.

Precauciones especiales de conservación

– Conservar a 2-8°C. Guardar en el envase original para protegerlo de la luz.
– Una vez sacado de la nevera, o si la refrigeración no es posible, los envases de este medicamento (intactos o abiertos) pueden conservarse hasta un máximo de 25°C durante 28 días.
– Normalmente la solución es ligeramente amarilla, pero puede observarse alguna variación del color, lo cual no indica pérdida de actividad si el producto ha sido almacenado de la manera recomendada.

Fecha de aprobación/revisión de la ficha

Abril de 2007.