Acción y mecanismo

Inhibidor de la anhidrasa carbónica de uso oftálmico. La anhidrasa carbónica (AC) es un enzima que se encuentra en muchos tejidos del organismo, incluidos los ojos. Esta enzima cataliza la reacción reversible de hidratación del dióxido de carbono y la deshidratación del ácido carbónico. La inhibición de la anhidrasa carbónica en los procesos ciliares del ojo disminuye la secreción de humor acuoso, presumiblemente debido al enlentecimiento de la formación de iones bicarbonato y la subsecuente reducción del transporte de sodio y fluido. El resultado es una disminución de la presión intraocular (PIO) que es un factor de riesgo importante en la patogénesis de lesión del nervio óptico y de la pérdida glaucomatosa del campo visual. La brinzolamida es un inhibidor de la anhidrasa carbónica II (AC-II), el isoenzima predominante en el ojo con un CI50 in vitro de 3,2 nM y un Ki de 0,13 nM frente a AC-II.

Farmacocinética

Vía oftálmica: Después de la administración oftálmica, la brinzolamida se absorbe a nivel sistémico, aunque en plasma tanto las concentraciones de brinzolamida como las de su metabolito N-desetil-brinzolamida son bajas, generalmente por debajo de los límites de cuantificación de los métodos analíticos (<7,5 ng/ml). La porción absorbida, debido a su elevada afinidad por la AC-II, se distribuye extensamente en los eritrocitos y exhibe una prolongada semivida en sangre (media de aproximadamente 24 semanas). En humanos se forma el metabolito N-desetil-brinzolamida, que se une también a la AC y se acumula en los eritrocitos. Este metabolito se une principalmente a la AC-I en presencia de brinzolamida. Se une moderadamente a las proteínas plasmáticas (alrededor del 60%). La brinzolamida se elimina principalmente por excreción renal (aproximadamente un 60%). Se ha calculado que aproximadamente un 20% de la dosis está en la orina como metabolito. Brinzolamida y N-desetil-brinzolamida son los componentes predominantes en la orina junto con trazas de metabolitos N-desmetoxipropil y O-desmetil.
En un estudio por vía oftálmica, las concentraciones en el estado estacionario de brinzolamida en los eritrocitos fueron similares a las obtenidas en el estudio por vía oral, si bien los niveles de N-desetil-brinzolamida fueron inferiores. La actividad de la anhidrasa carbónica fue aproximadamente del 40-70% de los valores previos a la administración Vía oral: En un estudio farmacocinético en voluntarios sanos se administraron 1 mg de brinzolamida dos veces al día (oral), durante un periodo de hasta 32 semanas y se determinó la actividad de la AC de los eritrocitos para valorar el grado de inhibición de la AC sistémica. La saturación de la AC-II de los eritrocitos con brinzolamida se obtuvo en 4 semanas (concentraciones en eritrocitos de aproximadamente 20 (M). La N-desetil-brinzolamida se acumuló en los eritrocitos hasta alcanzar el estado estacionario entre las 20-28 semanas, con concentraciones entre 6-30 (M. La inhibición de la actividad total de la AC de los eritrocitos en el estado estacionario fue aproximadamente del 70-75%.
– Insuficiencia renal: Individuos con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina de 30-60 ml/minuto) recibieron por vía oral 1 mg/12 h de brinzolamida durante un periodo de hasta 54 semanas. La concentración de brinzolamida en los eritrocitos osciló desde aproximadamente 20 hasta 40 (M en la cuarta semana de tratamiento. En el estado estacionario, las concentraciones de brinzolamida y su metabolito en los eritrocitos oscilaron desde 22,0 hasta 46,1 y desde 17,1 hasta 88,6 (M, respectivamente. Las concentraciones de N-desetil-brinzolamida en los eritrocitos aumentaron y la actividad total de la AC de los eritrocitos se redujo con descenso del aclaramiento de creatinina aunque las concentraciones de brinzolamida en los eritrocitos y la actividad de la AC-II permanecieron inalteradas. En los individuos con el mayor grado de insuficiencia renal la inhibición de la actividad total de la AC en el estado estacionario fue mayor, aunque inferior al 90%.

Indicaciones

Reducir la presión intraocular elevada en los casos de:
– [GLAUCOMA].
– [GLAUCOMA EN ANGULO ABIERTO] como monoterapia en pacientes que no responden a los betabloqueantes o en pacientes en los que los betabloqueantes están contraindicados, o bien como terapia coadyuvante de betabloqueantes.

Posología

Vía oftálmica: Cuando se emplea como monoterapia o como terapia coadyuvante, la dosis es de una gota dos veces al día en el saco conjuntival de el/los ojo/s afectados. Algunos pacientes pueden responder mejor con una gota tres veces al día.
Después de la instilación es recomendable cerrar suavemente los ojos o ocluir el conducto nasolagrimal. De este modo puede reducirse la absorción sistémica de los medicamentos administrados por vía oftálmica y conseguirse una disminución de los efectos secundarios sistémicos.
Cuando se vaya a sustituir a otro fármaco antiglaucomatoso de uso oftálmico por brinzolamida, se debe interrumpir la administración de ese otro fármaco e iniciarse la administración de brinzolamida al día siguiente.
Si se emplea más de un fármaco por vía oftálmica, las aplicaciones deben espaciarse al menos 5 minutos.

Contraindicaciones

– Hipersensibilidad a la brinzolamida o a alguno de los excipientes.
– [ALERGIA A SULFAMIDAS].
– [INSUFICIENCIA RENAL] grave.
– [ACIDOSIS METABOLICA] hiperclorémica.

Precauciones

– Brinzolamida es una sulfonamida que aunque se administra vía oftálmica, se absorbe a nivel sistémico. Por lo tanto, con la administración oftálmica, pueden aparecer reacciones adversas del mismo tipo que las atribuibles a las sulfonamidas. En caso de que aparezcan signos de reacciones graves o de hipersensibilidad, debe interrumpirse la administración de este preparado.
– No se recomienda la administración junto a otros inhibidores de la anhidrasa carbónica por vía sistémica, ya que existe la posibilidad de efectos aditivos.
– La experiencia del uso de brinzolamida en el tratamiento de pacientes con glaucoma pseudoexfoliativo o glaucoma pigmentario es limitada.
En la terapia coadyuvante del glaucoma se ha estudiado principalmente la administración concomitante de brinzolamida con timolol. Por lo tanto, existen pocos datos sobre la administración de brinzolamida con otros agentes antiglaucomatosos.
No se ha estudiado la administración de brinzolamida en pacientes con [GLAUCOMA EN ANGULO ESTRECHO].
– No se ha establecido el posible papel de la brinzolamida sobre la función del endotelio corneal en pacientes con córneas alteradas (especialmente en pacientes con bajo número de células endoteliales). En particular, no se han estudiado pacientes portadores de lentes de contacto por lo que se recomienda un seguimiento cuidadoso de estos pacientes cuando utilicen brinzolamida, ya que los inhibidores de la anhidrasa carbónica pueden afectar la hidratación corneal y el uso de lentes de contacto puede aumentar el riesgo para la córnea. Asimismo, en otros casos de córneas alteradas como en pacientes con [DIABETES], se recomienda un seguimiento cuidadoso.
Se ha notificado que el cloruro de benzalconio, que se emplea frecuentemente como conservador en productos oftálmicos, causa queratopatía punctata y/o queratopatía ulcerativa tóxica. Puesto que brinzolamida contiene cloruro de benzalconio, se aconseja un seguimiento cuidadoso de los pacientes que utilicen el producto con frecuencia o durante un periodo prolongado con ojo seco o con trastornos en los que la córnea esté afectada.
– Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: Informar a los pacientes que este medicamento puede producir visión borrosa transitoria y otras alteraciones visuales que pueden afectar la capacidad de conducir o utilizar máquinas. Si aparece visión borrosa durante la instilación, el paciente debe esperar hasta que la visión sea nítida antes de conducir o utilizar maquinaria.
– Lentes de contacto: No se ha estudiado el efecto del tratamiento con brinzolamida en pacientes portadores de lentes de contacto. brinzolamida contiene el conservante cloruro de benzalconio, que puede ser adsorbido por las lentes de contacto blandas. Por lo tanto, debe instruirse a los pacientes para que esperen 15 minutos después de la instilación de brinzolamida antes de colocarse las lentes de contacto. Brinzolamida no debe administrarse mientras se llevan puestas las lentes de contacto.
– Efecto rebote: No se han estudiado los efectos potenciales de rebote después del tratamiento con brinzolamida; es de esperar que el efecto de disminución de la PIO se mantenga durante 5-7 días.
– Ancianos: Los inhibidores de la anhidrasa carbónica orales pueden reducir la capacidad para realizar tareas que necesitan alerta mental y/o coordinación física en pacientes ancianos. Dado que brinzolamida se absorbe sistémicamente, tras su administración oftálmica pueden presentarse estos efectos.

Interacciones

No se han llevado a cabo estudios específicos de interacciones de brinzolamida con otros medicamentos.
– Timolol: En estudios clínicos se empleó brinzolamida junto con preparados oftálmicos de timolol sin que se pusieran de manifiesto interacciones adversas.
No se ha estudiado la asociación de brinzolamida y agentes antiglaucomatosos distintos a los bloqueantes beta-adrenérgicos durante la terapia coadyuvante del glaucoma.
Aunque brinzolamida se administra por vía oftálmica, se absorbe a nivel sistémico. Los isoenzimas del citocromo P-450 responsables del metabolismo de la brinzolamida incluyen CYP3A4 (principal), CYP2A6, CYP2C8 y CYP2C9. Es de esperar que los inhibidores del CYP3A4 como ketoconazol, itraconazol, clotrimazol, ritonavir y troleandomicina inhibirán la metabolización de la brinzolamida por el CYP3A4. Aunque es improbable que se produzca acumulación de brinzolamida, ya que la vía principal de eliminación es renal, se recomienda precaución si se administran concomitantemente inhibidores del CYP3A4. La brinzolamida no es un inhibidor de los isoenzimas del citocromo P-450.

Embarazo

En estudios de toxicidad del desarrollo en ratones con dosis orales de brinzolamida de hasta 6 mg/kg/día (125 veces la dosis oftálmica recomendada en humanos) no se puso de manifiesto ningún efecto sobre el desarrollo fetal, aunque se observaron signos significativos de toxicidad maternal. Estudios similares en ratas mostraron una disminución significativa de la osificación del cráneo y esternebra de fetos de hembras que recibieron dosis de brinzolamida de 18 mg/kg/día (375 veces la dosis oftálmica recomendada en humanos), pero no en las que recibieron 6 mg/kg/día. Estos hallazgos se obtuvieron con dosis que causaron acidosis metabólica con disminución de la ganancia de peso corporal en las madres y menor peso fetal. En las crías de madres que recibieron brinzolamida por vía oral se observaron disminuciones en los pesos fetales relacionadas con la dosis oral de brinzolamida administrada, que oscilaron desde un ligero descenso (aproximadamente 5-6%) con 2 mg/kg/día a cerca del 14% con 18 mg/kg/día.
No se han realizado estudios en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han puesto de manifiesto toxicidad sobre la reproducción (ver apartado 5.3). No se conoce el riesgo potencial en humanos. Binzolamida no debe utilizarse en mujeres embarazadas a menos que sea estrictamente necesario.

Lactancia

Se desconoce si la brinzolamida se excreta en la leche materna, no obstante se excreta en la leche de rata. Se recomienda enérgicamente evitar el uso de brinzolamida durante la lactancia.

Niños

No se ha establecido la eficacia y seguridad de brinzolamida en pacientes menores de 18 años y por ello no se recomienda su utilización en estos pacientes.
Uso en insuficiencia hepática y renal: El tratamiento con brinzolamida no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática y por ello no se recomienda su administración en estos pacientes. El tratamiento con brinzolamida no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) ni en pacientes con acidosis hiperclorémica. Como la brinzolamida y su principal metabolito se excretan predominantemente por vía renal, brinzolamida está contraindicado en estos pacientes.

Ancianos

No es necesaria una modificaciòn de la dosis en pacientes ancianos.

Reacciones adversas

En estudios clínicos incluyendo más de 1500 pacientes tratados con brinzolamida como monoterapia o terapia coadyuvante al timolol maleato 0,5%, los acontecimientos adversos más comunes relacionados con el tratamiento y los síntomas locales fueron:
Alteración del gusto (sabor amargo o extraño) (5,3%) y visión borrosa transitoria tras la instilación que dura desde unos pocos segundos a unos pocos minutos (4,8%).
Durante los ensayos clínicos con brinzolamida se han descrito las siguientes reacciones adversas, relacionadas definitivamente, probablemente o posiblemente con el tratamiento. Según su incidencia se han clasificado en frecuentes 1-10,0%) o poco frecuentes (menos del 1,0%).
– Efectos oftálmicos: Frecuentes: visión borrosa, molestias oculares (ardor o escozor transitorios tras la instilación), sensación de cuerpo extraño y hiperemia ocular.Poco Frecuentes: ojo seco, dolor ocular, secreción ocular, prurito ocular, keratitis, blefaritis, conjuntivitis, depósitos en el borde parpebral, sensación pegajosa, lagrimeo, fatiga ocular, keratopatía, folículos conjuntivales y visión anormal.
Los siguientes efectos oculares sólo fueron detectados en los estudios de brinzolamida asociado con timolol: Poco Frecuente, erosión corneal.
– Efectos sistémicos: Brinzolamida es una sulfonamida inhibidora de la anhidrasa carbónica que se absorbe por vía sistémica. Es posible que se presenten otras reacciones adversas atribuibles a esta clase de medicamentos, si bien éstas no se han observado en los estudios clínicos.
La reacción adversa sistémica descrita con mayor frecuencia, asociada con el uso de brinzolamida, durante los estudios clínicos fue la alteración del gusto (sabor amargo o extraño en la boca después de la instilación). Posiblemente está causada por el paso del colirio a la nasofaringe a través del conducto nasolagrimal. La incidencia de este efecto puede reducirse con la oclusión nasolagrimal o cerrando los ojos suavemente.
– Generales: Poco Frecuentes, dolor torácico y alopecia.
– Gastrointestinales: Frecuentes: alteración del gusto (sabor amargo o extraño). Poco Frecuentes: sequedad de boca, náuseas y dispepsia.
– Reacciones de hipersensibilidad: Poco Frecuentes: dermatitis.
– Sistema nervioso: Frecuentes: cefalea. Poco Frecuentes: parestesia, caracterizada por una sensación de entumecimiento y hormigueo en las extremidades, depresión y mareo.
– Respiratorios: Poco Frecuentes: rinitis, disnea, faringitis, bronquitis, epistaxis y hemoptisis.
Los inhibidores sistémicos de la anhidrasa carbónica generalmente se asocian a efectos metabólicos, renales, hematológicos, sobre el sistema nervioso y gastrointestinales. Este mismo tipo de reacciones adversas atribuibles a los inhibidores de la anhidrasa carbónica orales pueden producirse con la administración oftálmica.

Sobredosis

– Síntomas: No se han descrito casos de sobredosis.
– Tratamiento: El tratamiento debe ser sintomático y de mantenimiento. Pueden producirse desequilibrio electrolítico, estado acidótico y posibles efectos sobre el sistema nervioso. Deben monitorizarse los niveles séricos de electrolitos (especialmente potasio) y el pH sanguíneo.

Dopajes

La brinzolamida es una sustancia prohibida tanto dentro como fuera de la competición.