Acción y mecanismo

– [ANTIASMATICO], [BRONCODILATADOR], [AGONISTA ADRENERGICO (BETA)]. El formoterol es un agonista relativamente selectivo por los receptores beta-2, que origina una rápida y prolongada broncodilatación, independientemente del calibre bronquial y del estímulo que cause la broncoconstricción. La unión al receptor adrenérgico beta-2 da lugar a la estimulación de la adenilato-ciclasa, incrementando la producción del segundo mensajero AMPc, que inhibe la fosforilación de la miosina y disminuye los niveles intracelulares de calcio, con la consiguiente relajación muscular.
Además de sus efectos directos sobre el músculo liso bronquial, el formoterol parece oponerse a la liberación de mediadores espasmogénicos e inflamatorios, tales como histamina, leucotrienos y PG-D4 desde los mastocitos, y acetilcolina desde las terminaciones nerviosas colinérgicas. También parece estimular el aclaramiento mucociliar. Sin embargo, se desconoce la importancia clínica de estos efectos en pacientes asmáticos.
Al igual que otros agonistas beta-2 adrenérgicos, el formoterol no inhibe la actividad de macrófagos y eosinófilos pulmonares, por lo que sólo es activo en la fase inicial de la crisis asmática, siendo muy limitada su eficacia en la fase tardía, caracterizada más por inflamación e hiperreactividad bronquial.
Existen datos muy limitados que parecen indicar que las acciones del formoterol comienzan más rápidamente que las del salmeterol, otro de los análogos de acción prolongada, pero su duración y potencia es similar.

Farmacocinética

Vía inhalatoria, oral:
– Absorción: Tras administrar una dosis inhalada, alrededor de un 80-90% de la dosis queda retenida en la orofaringe, siendo a continuación deglutida de manera rápida. La Cmax se alcanza al cabo de 10 minutos por vía inhalatoria y de 0,5-1 horas por vía oral. Sus efectos aparecen a los 5-10 minutos, y son máximos al cabo de 2 horas. Su actividad broncodilatadora se puede prolongar hasta por 12 horas.
– Distribución: El formoterol se une moderadamente a proteínas plasmáticas (61-64%), fundamentalmente a la albúmina (34%).
– Metabolismo: El formoterol sufre un intenso metabolismo hepático, fundamentalmente por conjugación con ácido glucurónico, aunque también se dan reacciones de O-desmetilación y posterior glucuronoconjugación.
– Excreción: El formoterol se elimina fundamentalmente en forma de metabolitos con la orina (65%) y heces. Alrededor del 8-13% de la dosis liberada se elimina inalterada por orina. El aclaramiento renal es de 150 ml/minuto. Su eliminación parece ser polifásica, por lo que la semivida de eliminación depende del período de tiempo estudiado, oscilando entre 2-17 horas.

Indicaciones

– [ASMA]. Tratamiento sintomático de mantenimiento del asma persistente, de moderado a grave, en combinación con una terapia antiinflamatoria, en pacientes en los que el tratamiento con corticoides inhalados no es suficiente.
El formoterol no está destinado al tratamiento de las crisis agudas asmáticas, a pesar de que sus efectos parecen ser tan rápidos como los de salbutamol o terbutalina. En estas situaciones se prefiere la administración de un agonista de efectos rápidos, como salbutamol o terbutalina.

Posología

DOSIFICACIÓN:
– Adultos, inhalación:
* Asma:

a) Cartuchos presurizados: 1 inhalación (12 mcg)/12 horas. En los casos más graves puede ser necesario administrar 2 inhalaciones (24 mcg)/12 horas. La dosis máxima es de 4 inhalaciones (48 mcg)/24 horas.

– Niños, inhalación:

* Cartuchos presurizados:
a) Niños a partir de 12 años de edad: 1 inhalación (12 mcg)/12 horas. En los casos más graves puede ser necesario administrar 2 inhalaciones (24 mcg)/12 horas. La dosis máxima es de 4 inhalaciones (48 mcg)/24 horas.
b) Niños menores de 12 años de edad: No se ha evaluado la seguridad y eficacia.

NORMAS PARA LA CORRECTA ADMINISTRACIÓN:
Para asegurar la correcta administración del fármaco, y mejorar su eficacia terapéutica, es imprescindible que el paciente sea instruido previamente por el médico o por otro profesional sanitario. La administración en niños depende de la habilidad de éstos para administrar el medicamento y para realizar una correcta inhalación, y deberá estar supervisada por un adulto.
El formoterol se debe administrar siempre asociado a un corticoide. Se recomienda proceder previamente a la administración del formoterol, para que los efectos broncodilatadores de éste favorezcan el acceso del corticoide al árbol bronquial profundo.
La administración del medicamento se hará como a continuación se detalla:

– Cartuchos presurizados: El aerosol debe estar a temperatura ambiente para poder administrarse. Antes de la administración, se recomienda agitar varias veces el aerosol, efectuando una pulsación previa al aire si no se ha utilizado durante más de una semana. Los pasos a seguir son:
1. Retirar la tapa y sostener el inhalador en posición vertical, entre el índice y el pulgar.
2. Agitar intensamente el inhalador durante varios segundos.
3. Realizar una espiración profunda.
4. Ajustar los labios a la boquilla, apretando firmemente, sin llegar a morderla.
5. Inspirar lentamente por la boca.
6. Una vez iniciada la inspiración, apretar inmediatamente el cartucho de metal con el índice, al tiempo que se sigue inspirando de forma constante y profunda durante 5 segundos más.
7. Retirar el cartucho de la boca y contener la respiración durante 10 segundos.
8. Espirar lentamente.
9. Enjuagarse la boca con agua.
Si se requiere una segunda administración, ésta se realizará al cabo de un minuto aproximadamente.
El inhalador puede ser utilizado también con una cámara de inhalación adecuada.

Contraindicaciones

– Hipersensibilidad a cualquier componente del medicamento.
– [HIPOPOTASEMIA]. El formoterol, al igual que otros agonistas beta-2 adrenérgicos, podría favorecer la pérdida de potasio, sobre todo al administrarlo durante períodos prolongados. La hipopotasemia podría favorecer la aparición de prolongaciones del intervalo QTc y dar lugar a graves arritmias cardíacas. Es aconsejable corregir la hipopotasemia antes de iniciar un tratamiento con formoterol.
– Cardiopatía grave o descompensada. El formoterol puede presentar efectos cardiacos, dando lugar a empeoramiento de la enfermedad.

Precauciones

– [CARDIOPATIA]. A pesar de que el formoterol presenta mayor selectividad por el receptor beta-2 adrenérgicos, y a que tras la administración inhalada los efectos secundarios son menores, no se puede descartar que de lugar a una estimulación cardíaca. La mayor parte de la dosis administrada queda retenida en la orofaringe, siendo deglutida a continuación. El formoterol absorbido puede dar lugar a estimulación cardiaca, debido a que se puede unir también a receptores beta-1, a que el corazón también tiene receptores beta-2 y a que la vasodilatación que produce da lugar a taquicardia refleja. Por lo tanto, se recomienda precaución en pacientes con [INSUFICIENCIA CARDIACA], [HIPERTENSION ARTERIAL], [ARRITMIA CARDIACA], [INFARTO AGUDO DE MIOCARDIO], [INSUFICIENCIA CORONARIA] o en situaciones que predispongan a ellas, como [HIPERTIROIDISMO]. En caso de enfermedad cardíaca grave o descompensada, se recomienda evitar la administración de agonistas beta-2 adrenérgicos (Véase Contraindicaciones).
De igual manera, la utilización de formoterol a altas dosis se ha asociado con alteraciones importantes electrocardiográficas, como prolongación del intervalo QTc, depresión del segmento ST o alteración de la onda T. Se recomienda controlar el ECG en pacientes que reciban dosis altas, y en caso de que aparezcan estas alteraciones, suspender el tratamiento. Se recomienda extremar las precauciones en pacientes con [SINDROME DE QT LARGO].
– [DIABETES]. El formoterol produce una estimulación de la glucogenolisis al actuar sobre receptores beta-2, por lo que puede dar lugar a hiperglucemia. Se recomienda determinar los niveles de glucemia al inicio del tratamiento y periódicamente.
– Situaciones que tiendan a producir hipopotasemia, tales como [DIARREA CRONICA], [VOMITOS] intensos, [HIPOXIA] o utilización de fármacos que originen hipopotasemia (Véase Interacciones). La utilización de formoterol a elevadas dosis y durante períodos prolongados de tiempo podría dar lugar a disminución transitoria de la kalemia, que no suele requerir la administración de suplementos de potasio. Se recomienda no comenzar el tratamiento en pacientes con hipopotasemia preexistente (Véase Contraindicaciones), y en aquellos pacientes que reciban tratamientos prolongados y a altas dosis realizar análisis periódicos de la kalemia, suspendiendo el tratamiento en caso de aparecer hipopotasemia.
– [EPILEPSIA]. El formoterol podría dar lugar a una estimulación nerviosa, disminuyendo el umbral de convulsiones. Aunque tras su administración inhalada no se espera que este efecto sea importante, se recomienda precaución en pacientes con epilepsia.
– Asma. El formoterol, al igual que el resto de los agonistas beta-2 adrenérgicos de acción prolongada, no está indicado para el tratamiento de las [CRISIS ASMATICA], y la mayoría de los autores desaconsejan su utilización en estas situaciones. Se han producido agravamientos importantes de la enfermedad, en ocasiones mortales, al utilizar el formoterol para el tratamiento de las crisis asmáticas o en pacientes en los que se produjo un agravamiento significativo de la enfermedad. En estos pacientes es recomendable iniciar la terapia con broncodilatadores de acción rápida, y una vez controlados los síntomas, realizar un tratamiento de mantenimiento con formoterol. La administración de broncodilatadores de acción rápida se suspenderá, quedando reservados para el control de los síntomas que no se puedan controlar con formoterol.
Debido a que carece de efectos antiinflamatorios importantes, no es un sustituto de la terapia con corticoides inhalados. Si el paciente está en tratamiento con corticoides orales o inhalados antes de iniciar una terapia con formoterol, aquellos no deben ser suspendidos, y cualquier cambio en la posología de los corticoides se hará sólo bajo control médico. Si el paciente no estaba recibiendo corticoides orales o inhalados, al iniciar un tratamiento con formoterol debe iniciarse paralelamente con corticoides.
A pesar de la eficacia del formoterol, en ocasiones, algunos pacientes estabilizados pueden experimentar exacerbaciones asmáticas que obliguen a aumentar la dosis diaria (Véase Posología). Si esta situación ocurre más de dos veces a la semana, y sobre todo si existe incapacidad para controlar los síntomas a pesar de la administración de beta-agonistas de acción rápida, hay que sospechar de un agravamiento del asma y de una pérdida del control de la enfermedad. Deberá comprobarse la técnica de administración del medicamento, y si esta fuera adecuada, se aconseja reevaluar la terapia del asma. Puede ser preciso reajustar la posología de corticoides inhalados o iniciar un tratamiento con corticoides orales. No es aconsejable aumentar la dosis de formoterol más allá de lo recomendado en la Posología, debido a que el uso de este fármaco a elevadas dosis se ha asociado con casos de muerte súbita de origen desconocido.
– Broncoespasmo paradójico. En ocasiones se han descrito casos de broncoespasmo paradójico potencialmente fatal en pacientes en tratamiento con formoterol. Se desconoce la causa de dicho broncoespasmo, pero en caso de aparecer, se recomienda suspender inmediatamente la administración de formoterol, e instaurar un tratamiento alternativo con otro broncodilatador de acción rápida.
– Abuso. Aunque no se han descrito casos con formoterol, otros agonistas beta-adrenérgicos han dado lugar en ocasiones a fenómenos de abuso, sobre todo en niños y adultos jóvenes. Este fenómeno podría deberse a los efectos estimulantes de estos fármacos. Se recomienda vigilar al paciente por si aparecieran síntomas de abuso.

Advertencias/consejos

CONSEJOS AL PACIENTE:
– Los cartuchos presurizados deben conservarse a temperaturas inferiores a 30 ºC. No deben guardarse en la nevera.
– El paciente debe ser instruido en la correcta inhalación del medicamento.
– La inspiración debe ser lenta y constante para favorecer la llegada de las partículas al pulmón.
– Si el paciente requiriese más de una inhalación, deberá esperar al menos un minuto entre cada dosis.
– Tras la administración, se recomienda enjuagarse la boca con agua.
– Es muy importante no superar la dosis adecuada.
– No se debe utilizar este medicamento para el tratamiento de las crisis agudas. En este caso ha de utilizarse un fármaco como el salbutamol o la terbutalina.
– No se debe suspender la administración de corticoides orales o inhalados a pesar de que el estado del paciente mejore notablemente. Tampoco debe suspenderse la administración de formoterol, ya que el asma puede agravarse rápidamente.
– Se debe advertir al médico si el paciente presenta enfermedades de corazón, diabetes, síntomas como nerviosismo, insomnio, cefalea, palpitaciones, calambres o debilidad muscular, o si en las últimas semanas ha percibido que el tratamiento se muestra menos eficaz para controlar los síntomas.
– Si aparecen jadeos o ruidos al respirar tras administrar este medicamento, se recomienda acudir inmediatamente al médico.
– Se recomienda anotar la fecha de adquisición del cartucho presurizado, y desecharlo trascurridos tres meses de dicha fecha.
CONSIDERACIONES ESPECIALES:
– El formoterol no es un sustituto de la terapia con corticoides.
– Antes de la dispensación de los cartuchos presurizados, éstos deben conservarse en nevera a 2-8 ºC.
– Se recomienda asegurarse de que el paciente conoce la forma adecuada de administrar el medicamento y de realizar una correcta inhalación. Para ello puede ser necesario dar instrucciones verbales, escritas e incluso una demostración.
– En el caso de que el paciente se vea obligado a aumentar la dosis de formoterol para controlar sus síntomas más de dos días a la semana, se debe revisar la técnica de administración. Si ésta fuera adecuada se procederá a reevaluar el estado de su enfermedad, siendo necesario en ocasiones iniciar un tratamiento con corticoides orales.
– Si el paciente presenta jadeos o sibilancias tras la administración de formoterol, se debe descartar la presencia de broncoespasmo paradójico. En caso de confirmarse, se recomienda suspender el medicamento e instaurar un tratamiento adecuado.
– Es aconsejable monitorizar el ECG en pacientes que reciban dosis elevadas.
– Se deben realizar controles periódicos de la glucemia y de los niveles de potasio, sobre todo en pacientes tratados con altas dosis, y en especial los que reciban adicionalmente teofilina.

Interacciones

– Anestésicos halogenados. Estos fármacos pueden aumentar la sensibilidad del miocardio por los agonistas beta-adrenérgicos, con un mayor riesgo de arritmias cardíacas.
– Antidepresivos tricíclicos e IMAO. Estos fármacos podrían incrementar los efectos cardiotóxicos de los agonistas beta-2, por lo que se recomienda evitar la asociación y no administrar formoterol hasta pasados 14 días del tratamiento con un antidepresivo.
– Beta-bloqueantes. La utilización de fármacos antagonistas adrenérgicos, incluso en forma de colirio, podría disminuir e incluso antagonizar los efectos del formoterol, pudiendo aparecer broncoespasmo y agravamiento del asma. Se recomienda evitar la asociación, siempre y cuando sea posible, o utilizar antagonistas cardioselectivos, aunque tampoco se puede descartar esta interacción para estos fármacos.
– Digoxina. En caso de aparición de hipopotasemia, el formoterol podría potenciar la toxicidad por digoxina.
– Fármacos prolongadores del intervalo QT (antiarrítmicos de clase I y III, antihistamínicos H1 como terfenadina, ebastina o mizolastina, bepridil, cisaprida, esparfloxacino, halofantrina, litio, neurolépticos, pentamidina, probucol, trimetoprim). Se puede producir una potenciación de los efectos cardiotóxicos, por lo que se recomienda evitar la asociación.
– Fármacos hipokalemiantes (corticoides, diuréticos no ahorradores de potasio, teofilina). Existe riesgo de potenciar la pérdida de potasio, con la consiguiente aparición de fenómenos de cardiotoxicidad. Como el formoterol debe administrarse siempre junto con un corticoide, se recomienda controlar la kalemia periódicamente, sobre todo si el paciente recibe además teofilina.
– Simpaticomiméticos. La administración de formoterol junto con otros fármacos agonistas adrenérgicos podría potenciar la toxicidad cardíaca. Este efecto es especialmente importante si el fármaco no es selectivo por los receptores beta-2, recomendándose en este caso evitar la asociación.
Por el contrario, la utilización de formoterol junto con fármacos como el salbutamol o la terbutalina, agonistas selectivos de receptores beta-2 de acción rápida y corta, se ha mostrado eficaz a la hora de tratar las exacerbaciones en pacientes con asma moderado o grave, sin un aumento significativo del riesgo de toxicidad cardiaca.

Análisis clínicos

– Glucosa. Aumento fisiológico de sus niveles en sangre.
– Potasio. Disminución fisiológica de sus niveles en sangre.

Embarazo

Categoría C de la FDA. En estudios con animales, utilizando dosis sistémicas superiores a las humanas, se han registrado casos de pérdidas postimplantación y disminución de la supervivencia postnatal y del peso al nacer, aunque no se han apreciado efectos teratógenos. No se han realizado estudios adecuados y bien controlados en humanos. Los agonistas adrenérgicos administrados por vía oral o parenteral podrían dar lugar a relajación de la musculatura uterina e inhibición en el parto por acción sobre receptores beta-2. Estos efectos parecen poco probables en la administración por inhalación, aunque se recomienda tenerlo en cuenta durante el tercer trimestre del embarazo. A pesar de que los agonistas beta-2 adrenérgicos por inhalación han sido empleados con éxito para el tratamiento del asma en pacientes embarazadas, se recomienda que su utilización se restrinja sólo a aquellas situaciones en las que no existiendo otra alternativa terapéutica más segura, los beneficios superen los riesgos potenciales.

Lactancia

Se ignora si el formoterol se excreta con la leche materna, aunque se ha detectado en leche de ratas. A pesar de ello, debido a su vía de administración, las concentraciones plasmáticas alcanzadas en la madre son prácticamente indetectables, por lo que no es probable que accedan a leche grandes cantidades. Aun así, se desconocen las posibles consecuencias para el lactante, por lo que se recomienda suspender la lactancia materna o evitar la administración de este medicamento salvo que los beneficios superen los posibles riesgos potenciales.

Niños

Se recomienda utilizar la forma farmacéutica más adecuada para cada niño en función de su edad (Véase Posología y Forma de Administración). De forma general, no se ha evaluado la seguridad y eficacia del formoterol en niños menores de cinco años, por lo que no se recomienda su utilización.

Ancianos

No se han descrito problemas específicos con el uso de formoterol en este grupo de edad. Sin embargo, los pacientes ancianos pueden presentar con mayor frecuencia arritmias cardiacas y otros problemas cardiovasculares, por lo que a pesar de que se consideran fármacos de elección en ancianos y a que no es necesario un reajuste posológico, se recomienda controlar clínicamente al paciente.

Reacciones adversas

Las reacciones adversas del formoterol suelen ser una prolongación de su propia actividad farmacológica, y del agonismo beta-adrenérgico. La frecuencia e intensidad de dichas reacciones adversas dependen de la vía de administración y de la dosis administrada. Las reacciones adversas por vía inhalada son mucho menos frecuentes que por otras vías, tales como por vía oral o parenteral. Las más características son:
– Digestivas. Se han descrito algunos casos de [TRASTORNOS DEL GUSTO] y [NAUSEAS].
– Cardiovasculares. Ocasionalmente pueden aparecer [PALPITACIONES], y más raramente, [TAQUICARDIA], [FIBRILACION AURICULAR], [EXTRASISTOLE] e [HIPERTENSION ARTERIAL].
– Neurológicas/psicológicas. Pueden darse casos de [CEFALEA]. Más rara es la presencia de [MAREO], [NERVIOSISMO], [VERTIGO], [ANSIEDAD] o [INSOMNIO].
– Respiratorias. Lo más normal es que aparezcan reacciones de irritación de la cavidad oral y de la faringe, además de [SEQUEDAD DE BOCA] y [TOS]. Aunque es muy raro, puede aparece [ESPASMO BRONQUIAL] paradójico, en cuyo caso debe suspenderse el tratamiento inmediatamente.
– Osteomusculares. En ocasiones puede aparecer [TEMBLOR]. Es mucho más rara la aparición de [CALAMBRES MUSCULARES] y [MIALGIA], debido a la hipopotasemia que puede producir.
– Oftalmológicas. Puntualmente podría aparecer [CONJUNTIVITIS] y [EDEMA PALPEBRAL].
– Metabólicas. En raras ocasiones casos de [HIPERGLUCEMIA] e [HIPOPOTASEMIA].
– Alérgicas/dermatológicas. Se han descrito casos puntuales de [REACCIONES HIPERSENSIBILIDAD], caracterizadas por [HIPOTENSION] severa, [PRURITO], [ERUPCIONES EXANTEMATICAS] y [ANGIOEDEMA].

Sobredosis

Síntomas: No se dispone de mucha experiencia previa de sobredosis con formoterol, aunque es de esperar que se produzcan los síntomas propios de los beta-2 estimulantes. Las experiencias previas con otros agonistas beta-adrenérgicos han demostrado que pueden dar lugar a síntomas como náuseas, vómitos, sequedad de boca, aparición de nerviosismo, insomnio, vértigo, temblores y convulsiones, cefalea, fatiga y malestar general y fenómenos cardiovasculares, con arritmias cardíacas, hipertensión o hipotensión. En los casos más graves puede aparecer angina de pecho, taquicardia e hipopotasemia.
Tratamiento: En caso de sobredosis se recomienda suspender inmediatamente la administración del fármaco y proceder a las medidas habituales de eliminación. El lavado gástrico, junto con la administración de carbón activo y laxantes puede favorecer la eliminación del fármaco no absorbido.
Se recomienda mantener al paciente vigilado, controlando especialmente la presión arterial, el electrocardiograma y los niveles plasmáticos de glucosa y potasio.
El tratamiento a instaurar será sintomático.
– En caso de sobredosis importante con estimulación cardiaca significativa, se valorará la necesidad de administrar beta-bloqueantes cardioselectivos, como atenolol o metoprolol, vigilando al paciente por si apareciese broncoconstricción. Se recomienda evitar la administración de estos fármacos en pacientes con antecedentes de broncoespasmo.
– Si apareciese hipotensión marcada, se procederá a administrar expansores plasmáticos.
– Si se produjese hipopotasemia, se recomienda administrar suplementos parenterales de potasio, siempre y cuando fuera necesario.
La diálisis no se ha mostrado efectiva.

Dopajes

El formoterol es una sustancia prohibida tanto dentro como fuera de la competición.
Como excepción, si se administra el formoterol por inhalación, requiere una Autorización de Uso Terapéutico abreviada.
Todos los agonistas beta-2 inhalados se consideran sustancias específicas (salvo el salbutamol a una concentración mayor de 1000 ng/ml y el clenbuterol) y, por tanto, una violación de la norma en la que esté involucrada esta sustancia puede ocasionar una reducción de sanción siempre y cuando el deportista pueda demostrar que el uso de la sustancia específica en cuestión no fue con intención de aumentar su rendimiento deportivo.

Precauciones especiales de conservación

Antes de la dispensación del medicamento al paciente, los cartuchos presurizados deben conservarse en nevera a una temperatura entre 2-8 ºC.
Tras la dispensación del aerosol presurizado, el paciente deberá conservar éste a temperaturas inferiores a 30 ºC. No deben refrigerarse, debido a que una disminución de la temperatura podría afectar al gas que hay en el interior del dispositivo, disminuyendo su presión y dificultando la administración de la dosis exacta de formoterol.

Referencias bibliográficas

– AHFS Drug Information. American Society of Health-system Pharmacists, Bethesda. 46th Edition, 2005.
– British National Formulary. British Medical Association, London. 50th Edition, 2005.
– Drug Facts and Comparisons. Facts and Comparison, Saint Louis. 59th Edition, 2005.
– Ficha técnica, formoterol (Formoterol Bayvit, Stada, 2005).
– Martindale. The Complete Drug Reference. Pharmaceutical Press, London. 33th Edition, 2002.
– Medications and Mother’s Milk. Pharmasoft Publishing. 10ª Edition, 2002.
– PDR. Thomson, Montvale. 59th Edition, 2005.

Fecha de aprobación/revisión de la ficha

Enero, 2006.