Acción y mecanismo

Antineoplásico del grupo de los metanosulfonatos. Es un agente electrofílico, que actúa específicamente durante la fase S del ciclo celular. Reacciona con átomos nucleofílicos de las bases nucleicas, formando puentes inter e intracatenarios en la doble hélice de ADN, provocando interferencias importantes en los procesos de transcripción y replicación del ADN.

Farmacocinética

Vía Oral: Es bien absorbido, alcanzando la concentración sérica máxima entre 30-180 min. Su volumen aparente de distribución es de 1 l/kg, siendo distribuido en el organismo de forma amplia. Atraviesa la barrera hematoencefálica. El grado de unión a proteínas plasmáticas es <15%. Es metabolizado extensamente dando lugar, entre otros, a ácido metanosulfónico. Menos del 2% se excreta con la orina. Su aclaramiento total es de 3,6-5,4 ml/min/kg y su semivida de eliminación es de 2-3,5 h.

Indicaciones

– [LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA] (LMC). Se obtienen remisiones de la enfermedad en el 80-90% de los pacientes, aunque no hay curación. La remisión se caracteriza por disminución del número de leucocitos e incremento de la hemoglobina, así como por una mejora importante de la calidad de vida. En aproximadamente el 50% de los pacientes se obtienen remisiones de 9-12 meses, o incluso más. Remisiones posteriores suelen ser de menor duración. Se desarrolla resistencia a busulfan. Su eficacia es mucho menor en pacientes con LMC en los que falta el cromosoma Filadelfia, así como en LMC juvenil. No previene y es ineficaz en la fase blástica de la LMC. Puede resultar eficaz en pacientes resistentes a otros agentes citostáticos o a radioterapia.
– Otras indicaciones: [TROMBOCITOSIS]. [POLICITEMIA VERA]. Tratamiento previo a trasplante de médula ósea (dosis elevadas junto a otros fármacos).

Posología

La dosis debe individualizarse de acuerdo a la respuesta hematológica y a la tolerancia del paciente. La duración del tratamiento depende del tiempo en lo que tarden en alcanzarse cifras adecuadas de leucocitos, generalmente después de 2 meses de terapia continuada.
– Leucemia mieloide crónica (adultos, oral): Para inducción de la remisión 4-8 mg/día (rango 1-12 mg), o bien 60 mcg/kg/día ó 1.8 mg/m2/día. El número de leucocitos no suele disminuir hasta pasadas 2 semanas (incluso hay casos en que pueden aumentar durante esta fase, sin que ello deba entenderse como resistencia a la terapia). La terapia debe suspenderse cuando el recuento de leucocitos sea menor de 15000/mm3. Téngase presente que el nº de leucocitos puede seguir disminuyendo 1 mes después de la interrupción del tratamiento.
El régimen de administración puede ser en terapia continuada o intermitente. Cuando la remisión no se mantiene más de tres meses se aconsejan dosis de mantenimiento de 1-3 mg/día.
Otros clínicos aconsejan dosis de 2 mg/semana. Si se opta por el régimen intermitente se aconsejan revisiones mensuales, reanudando la terapia cuando el nº de leucocitos alcance 50000/mm.
Niños (oral): 0.06-0.12 mg/kg/día, o bien 1.8-4.6 mg/m2/día. La dosis debe adecuarse para obtener un nº de leucocitos de 20000/mm3.
– Policitemia vera: 2-6 mg/día.
– Trombocitosis: 4-6 mg/día.
– Tratamiento previo a trasplante de médula ósea (niños):1 mg/kg/6 h durante 4 días, seguido de ciclofosfamida.

Contraindicaciones

– Hipersensibilidad al busulfan.
– [PORFIRIA].
– [LEUCEMIA LINFOIDE CRONICA], [LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA], leucemia mieloide crónica en fase de crisis blástica.

Precauciones

– [DEPRESION MEDULAR]: se ha observado depresión de la médula ósea, especialmente pancitopenia dosis-dependiente y de forma más prolongada que con otros agentes alquilantes.
– Alteraciones pulmonares: casos de [DISPLASIA BRONCOPULMONAR] y [FIBROSIS PULMONAR] después de tratamientos de más de cuatro años.
– [GOTA], [HIPERURICEMIA]: la muerte celular ocasionada por el fármaco puede elevar los niveles de ácido úrico en sangre.

Advertencias/consejos

Se debe beber abundantes líquidos durante el tratamiento y notificar al médico si aparece hiperpigmentación cutánea, fiebre, tos, disnea, hemorragias, hematomas, fatiga, anorexia o confusión mental.
– Monitorización: se aconsejan controles semanales de hematocrito, hemoglobina, recuento diferencial de leucocitos y de número de plaquetas.

Interacciones

– Otros agentes mielodepresores: riesgo de toxicidad aditiva.
– Tioguanina: posible hepatotoxicidad, varices esofágicas e hipertensión portal.
– Ciclosporina: riesgo de convulsiones en pacientes que habían sido tratados con busulfan+ciclofosfamida como tratamiento previo a trasplante de médula.
– Fenitoína: Posible aumento del metabolismo hepático del busulfan. Se aconseja sustituir fenitoína por diazepam para prevenir las convulsiones en pacientes tratados con dosis elevadas de busulfan+ciclofosfamida.

Embarazo

Categoría D de la FDA. No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas, no obstante, busulfán puede causar daño fetal debido a sus efectos citotóxicos directos. Se han registrado casos aislados de malformación fetal (fisura palatina, alteraciones oculares y genitales, etc) con la administración al principio del embarazo, depresión de la médula ósea con la administración al final de la gestación, retraso del crecimiento fetal y muerte fetal con el uso de dosis terapéuticas de busulfán u otros agentes alquilantes. Se ha dado un caso de un neonato con anemia moderada y neutropenia con la administración de busulfán desde la 8ª semana de gestación hasta el parto. El uso de busulfán en mujeres embarazadas se limita a situaciones en las que se encuentre amenazada la vida de la madre o en enfermedades severas en las que otros fármacos no puedan ser usados o sean ineficaces. Se recomienda a las mujeres en edad fértil la utilización de método anticonceptivo adecuado. También se recomienda advertir del riesgo potencial del feto en caso de que la paciente use el fármaco durante el embarazo o se quede embarazada durante su uso.

Lactancia

Se ignora si el busulfán es excretado con la leche materna. A causa de la posibilidad de graves efectos adversos y tumorigénicos en los lactantes y considerando que éstos son extremadamente sensibles a los efectos mielosupresores de los fármacos citostáticos, se recomienda suspender la lactancia materna o evitar la administración de este medicamento.

Niños

No se han registrado problemas específicamente pediátricos en este grupo de edad. Uso aceptado en niños, siguiendo siempre las precauciones de uso inherentes a este grupo de fármacos.

Ancianos

Los pacientes geriátricos presentan mayor riesgo de mielosupresión y cardiotoxicidad con el uso de agentes antineoplásicos, asimismo, atendiendo a la paulatina destrucción de la barrera hemato-encefálica, son más frecuentes los efectos sobre el Sistema Nervioso Central. Uso precautorio.

Reacciones adversas

Las reacciones adversas son más frecuentes con tratamientos prolongados y la mayoría son reversibles si se detectan tempranamente. Las más características son:
-Alérgicas/Dermatológicas: ocasionalmente (5-10%): hiperpigmentación cutánea.
-Cardiovasculares: excepcionalmente (<0,1%): fibrosis endocárdica.
-Endocrinas: excepcionalmente (<0,1%): ginecomastia.
-Hepatobiliares: excepcionalmente (<0,1%): ictericia colestática, enfermedad veno-oclusiva hepática.
-Metabólicas: excepcionalmente (<0,1%): insuficiencia adrenocortical.
-Oculares: excepcionalmente (<0,1%): cataratas después de tratamientos prolongados.
-Osteomusculares: excepcionalmente (<0,1%): miastenia.
-Respiratorias: ocasionalmente (1-9%): fibrosis pulmonar característica, en tratamientos prolongados (entre 8 meses y 10 años), comenzando con síntomas como tos, disnea y fiebre.
-Sanguíneas: frecuentemente (10-25%): aplasia medular y pancitopenia.

Sobredosis

– Síntomas: Depresión de la médula ósea, trombocitopenia o pancitopenia; confusión; diarrea; hipotensión; náuseas o vómitos.
– Tratamiento: Inducción del vómito o lavado gástrico seguido de administración de carbón adsorbente si la ingestión es reciente; monitorización del estado hematológico y medidas de apoyo si es necesario.