Acción y mecanismo

La cabergolina es un derivado ergolínico dopaminérgico dotado de propiedades agonistas de los receptores D2 de la dopamina potentes y duraderos. Actúa sobre los receptores D2 de la dopamina de las células lactotrofas hipofisarias disminuyendo la secreción de prolactina. Además cabergolina, a dosis mayores que las eficaces para disminuir los niveles séricos de prolactina, ejerce un efecto dopaminérgico central por medio de la estimulación de los receptores D2 En voluntarios sanos, la administración de cabergolina en dosis orales únicas de 0,3-2,0 mg se asocia con una disminución significativa en los niveles séricos de PRL. El efecto es rápido (dentro de las 3 horas de la administración) y persistente (hasta 7-28 días).
Cabergolida ha demostrado ser eficaz en el tratamiento de la enfermemdad de Parkinson tanto sóla como asociada a levodopa/carbidopa. Cabergolida aumenta el umbral para desarrollar discinesia.
Cabergolina es eficaz para disminuir las fluctuaciones diarias en el comportamiento motor de los pacientes con enfermedad de Parkinson en tratamiento con levodopa/carbidopa. Se ha demostrado que la adición de cabergolina a levodopa/carbidopa mejora el déficit motor a la vez que reduce sustancialmente la dosis de levodopa/carbidopa tanto en pacientes con enfermedad de Parkinson estable como en pacientes con complicaciones motoras con fluctuaciones diarias en el comportamiento motor. Cabergolina también es útil como tratamiento de novo en pacientes con enfermedad en estadio inicial para reducir el riesgo de complicaciones motoras. Su larga semivida de eliminación (63-68 horas) le confieren un efecto prolongado que permite una sóla administración diaria
Las acciones farmacodinámicas no ligadas al efecto terapéutico se relacionan sólo con la disminución de la presión arterial.
El riesgo de aparición de reacciones fibróticas en el tratamiento con cabergolina y pergolida, especialmente fibrosis valvular cardiaca, es un riesgo conocido y parece ser mayor que para el resto de medicamentos del grupo.

Farmacocinética

– Absorción: tras la administración oral se absorbe rápidamente en el tracto gastrointestinal, alcanzando una Cmax entre las 2-3 horas (rango 0.5-4 horas). Una fracción importante de la dosis administrada sufre metabolismo hepático de primer paso.
Los alimentos no parecen afectar la absorción oral.
– Distribución: El grado de unión a las proteínas plasmáticas es del 41-42%.
– Metabolismo: Es extensamente metabolizada mediante reacciones de hidrólisis. El principal metabolito identificado en orina es el 6-alil-8b-carboxi-ergolina, que supone el 4,6% de la dosis. Los metabolitos son mucho menos potentes que cabergolina como agonistas de los receptores D2 de la dopamina.
– Excreción: Se excreta mayoritariamente con las heces (72%). La porción eliminada por orina es del 20%. El fármaco inalterado en orina supone el 2-3% de la dosis.
La semivida de eliminación es larga de 63-68 horas en voluntarios sanos, 79-115 horas en pacientes hiperprolactinémicos.
Farmacocinética en poblaciones especiales:
– Insuficiencia renal: No se alteró la farmacocinética en 12 pacientes con insuficiencia renal moderada y grave.
– Insuficiencia hepática: No se alteraron los parámetros farmacocinéticos en 12 pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. Sin embargo en pacientes con insuficiencia hepática hubo un incremento significativo del Cmax y AUC, por lo que se aconseja control clínico en estos pacientes.

Indicaciones

-[ENFERMEDAD DE PARKINSON]: manejo de síntomas y signos de la enfermedad de Parkinson, como terapia de segunda línea en pacientes que no responden al tratamiento con derivados no ergóticos, tanto en monoterapia como en combinación con levodopa y un inhibidor de dopa-decarboxilasa.

Posología

– Adultos y ancianos, oral: La dosis debe aumentarse gradualmente, partiendo de una dosis inicial diaria de 0,5-1 mg que se incrementara en intervalos semanales o bisemanales siempre que los pacientes no experimenten efectos adversos intolerables y se alcance un efecto terapéutico máximo. La dosis debe ajustarse individualmente.
La dosis máxima diaria recomendada es de 3 mg/día.
Debe administrarse como una dosis única diaria.
– Niños: No se ha estudiado la seguridad y eficacia en niños, ya que la enfermedad de Parkinson no afecta a esta población.
– Insuficiencia renal: La insuficiencia renal no modifica la cinética de la cabergolina, por lo que no es necesario modificar la posología en este grupo de pacientes.
– Insuficiencia hepática leve: La insuficiencia hepática leve no modifica la cinética de la cabergolina, por lo que no es necesario modificar la posología en este grupo de pacientes.
– Normas para la correcta administración: Los comprimidos deben ingerirse por vía oral y dado que la tolerancia de los agentes dopaminérgicos mejora cuando se administran con los alimentos, se recomienda que se ingieran con los alimentos.

Contraindicaciones

– [ALERGIA A ALCALOIDES DEL CORNEZUELO DE CENTENO].
– [INSUFICIENCIA HEPATICA] severa: se ha observado un aumento clínicamente significativo del Cmax y AUC de cabergolina.
– [VALVULOPATIA]: su uso está contraindicado en pacientes con evidencia anatómica de valvulopatía cardíaca de cualquiera de las válvulas, y/o antecedentes de [FIBROSIS PULMONAR], [FIBROSIS RETROPERITONEAL] y pericárdica.
Concretamente, la fibrosis valvular cardiaca se considera como una reacción adversa frecuente, presentándose en más de 1 de cada 10 pacientes que utilizan cabergolina.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con [INTOLERANCIA A LACTOSA] o [INTOLERANCIA A GALACTOSA], insuficiencia de lactasa de Lapp o malaabsorción de glucosa o galactosa, no deben tomar este medicamento.

Precauciones

– Los derivados ergotínicos pueden agravar la enfermedada en pacientes con enfermedades cardiovasculares graves tales como [ISQUEMIA CEREBRAL], [INSUFICIENCIA CARDIACA], [INSUFICIENCIA CIRCULATORIA], [ANGINA DE PECHO], [ENFERMEDAD DE RAYNAUD], así como en [ULCERA PEPTICA], [HEMORRAGIA DIGESTIVA], o antecedentes de enfermedades mentales graves, especialmente [PSICOSIS].
– [HIPOTENSION]: Se puede producir una hipotensión sintomática tras la administración de cabergolina por lo que se debe prestar una atención especial al administrar simultáneamente con otros fármacos que produzcan una disminución de la presión arterial.
– [FIBROSIS PULMONAR]: Raramente se ha señalado la aparición de derrame/fibrosis pleural tras la administración prolongada, el cual generalmente se observó cuando se administró a pacientes tratados previamente con agonistas dopaminérgicos ergolínicos. Por tanto, se debe administrar con precaución a los sujetos con antecedentes o presencia actual de signos y/o síntomas clínicos de alteraciones respiratorias relacionadas con degeneración tisular fibrótica.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene lactosa. La ingesta de cantidades superiores a 5 g diarios deberá ser tenida en cuenta en pacientes con diabetes mellitus y con intolerancia a ciertos azúcares.

Advertencias/consejos

CONSEJOS AL PACIENTE:
– Tomar con alimentos para disminuir las alteraciones gastrointestinales.
– No cambie bruscamente de postura (de sentado a de pie) para evitar episodios de hipotensión postural (mareos o aturdimiento).
– No conducir al comienzo del tratamiento.
CONSIDERACIONES ESPECIALES:
– Se debe realizar un ecocardiograma al inicio del tratamiento para descartar culaquier evidencia anatómica de valvulopatía cardíaca. Así mismo, para el seguimiento del paciente se debe realizar un ecocardiograma entre el tercer y sexto mes del inicio del tratamiento, y posteriormente cada seis o doce meses en función de la valoración clínica individual. Se debe interrumpir el tratamiento si se detecta una regurgitación, retracción o engrosamiento valvular.
– Se recomienda un examen radiológico de tórax si aparecen síntomas clínicos nuevos de alteraciones respiratorias. Se ha observado que la velocidad de sedimentación de los eritrocitos está anormalmente elevada en los casos de derrame/fibrosis pleural. Se recomienda el examen radiológico de tórax en los casos de aumento de la VSE a valores anormales que no se expliquen por nuevas alteraciones clínicas simultáneas.
Se espera que la interrupción del tratamiento en caso de signos radiológicos de derrame/fibrosis pleural lleve a la inmediata mejoría de los signos y síntomas.

Interacciones

– Antagonistas de dopamina: Cabergolina ejerce su acción terapéutica mediante la estimulación directa de los receptores de la dopamina, no debe ser administrado simultáneamente con fármacos con actividad antagonista de la dopamina (como las fenotiazinas, butirofenonas, tioxantinas y metoclopramida), ya que pueden reducir el efecto terapéutico.
– Mácrólidos (eritromicina, etc): Por analogía con otros derivados ergolínicos, no se debe utilizar cabergolina en asociación con antibióticos macrólidos (por ejemplo, eritromicina), ya que hay riesgo de vasoconstricción periférica.
– Antihipertensivos: posible aumento de efectos hipotensores, especialmente al comienzo del tratamiento.

Embarazo

Los estudios realizados en ratas han demostrado que atraviesa la placenta en las ratas; se desconoce si en los seres humanos ocurre lo mismo. Los estudios en animales no han demostrado ningún efecto teratógeno ni ningún efecto del compuesto sobre la reproducción. Si se produjera la concepción durante el tratamiento, deberá considerarse la supresión del mismo, después de una cuidadosa evaluación de los beneficios y riesgos para la madre y el feto.
En los ensayos clínicos se han producido más de 100 embarazos en mujeres tratadas con cabergolina por alteraciones hiperprolactinémicas a las dosis recomendadas de 1 mg/semana. El compuesto se tomó generalmente durante las 8 primeras semanas desde la concepción. Entre los embarazos evaluables de momento, se han producido aproximadamente un 85% de nacimientos con vida y un 10% de abortos espontáneos. Se han observado tres casos de anomalías congénitas(síndrome de Down, hidrocéfalo, malformación de extremidades inferiores) que llevaron al aborto terapéutico, y tres casos de anomalías menores en recién nacidos vivos. Estas frecuencias son comparables a las citadas para las poblaciones normales y para las mujeres expuestas a otros fármacos inductores de la ovulación. Basándose en los resultados anteriores, el uso del producto no parece asociarse con un aumento en el riesgo de aborto, parto prematuro, embarazo múltiple ni anomalías congénitas.

Lactancia

En las ratas la cabergolina y/o sus metabolitos se excretan en la leche. En vista de las propiedades agonistas de la dopamina del fármaco, se espera que inhiba/suprima la lactancia. Por tanto, aunque no se dispone de información sobre la excreción de cabergolina en la leche materna en los seres humanos, se debe recomendar a las mujeres puerperas que no den el pecho en caso de que fracase la inhibición /supresión de la lactancia que el producto ejerce.

Niños

No se ha estudiado la seguridad y eficacia en niños, ya que la enfermedad de Parkinson no afecta a esta población.

Ancianos

Los ancianos pueden ser más sensibles a sufrir hipotensión y alucinaciones. Uso aceptado, recomendándose aumentos de la dosis de forma gradual y ajuste de la misma de manera sintomática.

Efectos sobre la conducción

Este medicamento puede producir visión borrosa y reducción de la capacidad de reacción, sobre todo al comienzo del tratamiento. No conduzca hasta que no sepa como le afecta el medicamento.

Reacciones adversas

Administrado en pacientes Parkinson como terapia adyuvante a levodopa el 74% de los pacientes presentaron al menos un efecto adverso, principalmente de gravedad de leve a moderada y de tipo transitorio, y que requirió el abandono del tratamiento en el 15% de los pacientes.
– Sistema Nervioso: (>10%): [DISCINESIA], [MAREO]. (1-10%): [ALUCINACIONES], [CONFUSION], [INSOMNIO], [CEFALEA], [SOMNOLENCIA], [CONFUSION], [INDUCCION DEL SUEÑO], [BRADICINESIA]. Los ancianos son más propensos a los efectos neurológicos del fármaco.
– Gastrointestinales: (>10%): [NAUSEAS], [ESTREÑIMIENTO], [VOMITOS], [DISPEPSIA], [GASTRITIS]. Las alteraciones gástricas fueron más frecuentes en mujeres que en hombres.
– Cardiovasculares: (>10%): [VALVULOPATIA], [HIPOTENSION ORTOSTATICA], [SINCOPE]. (1-10%): [HIPOTENSION]. (0.1-1%): [ANGINA DE PECHO], eritromegalia. Se ha observado una disminución de 12 y 6 mmHg en la presión sistólica y diastólica en bipedestación, así como de 9 y 5 mmHg en decúbito en una minoría de pacientes, aunque el efecto era principalmente evidente durante las primeras semanas de tratamiento. Durante el tratamiento no se ha observado ninguna modificación de la frecuencia cardiaca ni cambios en los trazados del ECG.
– Respiratorio: (1-10%): [INFECCIONES RESPIRATORIAS] de las vías superiores, [DERRAME PLEURAL], [FIBROSIS PLEURAL].
– Sanguíneas: (1.5%): [ANEMIA].
– Generales: (1-10%): [ASTENIA], [EDEMA MALEOLAR].
Recientemente se ha detectado un aumento en la prevalencia para valvulopatías cardíacas en el tratamiento con cabergolina en comparación con agonistas dopaminérgicos no ergóticos, por lo que no se recomienda su uso en pacientes con antecedentes de valvulopatía (véase consideraciones especiales).

Sobredosis

– Síntomas: Los estudios de toxicidad aguda llevados a cabo con animales indican una toxicidad muy baja, con un amplio margen de seguridad con respecto a las dosis farmacológicamente activas. No hay experiencia en seres humanos de sobredosificación en la indicación propuesta, sin embargo unos pocos pacientes recibieron dosis de hasta 20 mg/día sin efectos tóxicos; es probable que se produzcan síntomas de sobre-estimulación de los receptores de la dopamina, como náuseas, vómitos molestias gástricas, hipotensión, confusión/psicosis o alucinaciones.
– Tratamiento: Las medidas de soporte se deben dirigir a eliminar el fármaco no absorbido y a mantener la presión arterial, si es necesario. Además, en caso de efectos marcados sobre el sistema nervioso central (alucinaciones), puede ser recomendable administrar fármacos antagonistas de la dopamina.