Acción y mecanismo

La caspofungina pertenece a un grupo de sustancias conocidas como equinocandinas, ca-racterizadas químicamente como lipopéptidos. Actúa inhibiendo selectiva e irriversiblemente el enzima 1,3-ß-D-glucano sintasa, indispensable para la síntesis del 1,3-ß-D-glucano.
Este homopolisacárido es un componente esencial para la integridad de la pared celular de la mayoría de los hongos patógenos, pero está ausente de la membrana de las células ani-males (incluyendo las humanas). El 1,3-ß-D-glucano provee de estabilidad osmótica a la pa-red celular y su presencia es determinante para el crecimiento y la división celular.
La caspofungina ejerce un efecto fungicida y presenta un amplio espectro antifúngico, sien-do activo sobre diversas especies de Aspergillus (A fumigatus, A flavus, A Níger, A nidulans y A terreus ), Candida (C albicans, C dublinensis, C glabrata, C guilliermondii, C kefyr, C krusei, C lipolytica, C lusitanae y C parapsilosis ) e Histoplasma (H capsulatum, etc), inclu-yendo cepas resistentes a anfotericina, fluconazol y flucitosina.
La caspofungina carece de resistencia cruzada con otros antifúngicos usados en clínica ac-tualmente. Produce un efecto post-antifúngico prolongado, provocando un importante dete-rioro de las zonas de crecimiento hifal en Aspergillus y otros hongos susceptibles.

Farmacocinética

– Distribución: Caspofungina se une extensamente a la albúmina (aproximadamente el 97%). La distribución hacia los tejidos alcanzó el máximo 1,5 o 2 días después de la dosis cuando el 92% de la dosis estaba distribuida en los tejidos. Es probable que solo una pequeña fracción de caspofungina captada en los tejidos vuelva luego al plasma como tal.
– Metabolismo: Caspofungina sufre una degradación espontánea a un compuesto con un anillo abierto. Un metabolismo posterior implica la hidrólisis del péptido y la N-acetilación. Dos productos intermedios, formados durante la degradación de caspofungina a este compuesto con un anillo abierto, forman aductos covalentes con proteínas plasmáticas lo que resulta en una unión irreversible a proteínas plasmáticas de menor nivel.
Estudios in vitro demuestran que caspofungina no es un inhibidor de las enzimas 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6 o 3A4 del citocromo P450. Caspofungina no es sustrato de la glucoproteína P y es un mal sustrato de las enzimas del citocromo P450.
– Eliminación y excreción: La eliminación de caspofungina del plasma es lenta, con un aclaramiento de 10-12 ml/min. El principal mecanismo que influye en el aclaramiento, plasmático es la distribución, más que la excreción o la biotransformación.
Durante 27 días se recuperó aproximadamente el 75 % de una dosis radiactiva: el 41 % en orina y el 34 % en heces. Durante las primeras 30 horas después de la administración existe poca excreción o biotransformación de caspofungina. La excreción es lenta y la semivida terminal de radiactividad fue de 12 a 15 días. Una pequeña cantidad de caspofungina se excreta sin cambios por la orina (alrededor del 1,4 % de la dosis).
– Poblaciones especiales: Se observó una exposición a caspofungina aumentada en pacientes con insuficiencia renal o insuficiencia hepática leve, en mujeres y en ancianos. Normalmente el aumento fue moderado y no lo suficientemente importante para justificar un ajuste de dosis. En pacientes con insuficiencia hepática moderada o en pacientes de elevado peso puede ser necesario un ajuste de la dosis (véase más adelante).
– Peso: en el análisis de la farmacocinética de la población se ha encontrado que el peso afecta a la farmacocinética de caspofungina en pacientes con candidiasis. Las concentraciones plasmáticas disminuyen al aumentar el peso. En un paciente que pesa 80 kg se predijo que la exposición media era un 23% menor que en un paciente que pesa 60 kg.
– Insuficiencia hepática: En pacientes con insuficiencia hepática leve y moderada, el AUC aumenta un 20 y un 75%, respectivamente. No hay experiencia clínica en la insuficiencia hepática grave. En un estudio de múltiples dosis, una reducción de dosis de la dosis de mantenimiento a 35 mg en casos de insuficiencia hepática moderada ha demostrado proporcionar un área bajo la curva similar a la obtenida en sujetos con función hepática normal que recibían el régimen estándar.
– Insuficiencia renal: en un estudio clínico de dosis únicas de 70 mg, la farmacocinética de caspofungina fue similar en voluntarios con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina de 50 a 80 mllmin) y en sujetos control. Las insuficiencias renales moderada (aclaramiento de creatinina de 31 a 49 ml/min), avanzada (aclaramiento de creatinina de 5 a 30 ml/min) y terminal (aclaramiento de creatinina < 10 ml/min y dependiente de diálisis) aumentaron moderadamente las concentraciones plasmáticas de caspofungina después de la administración de una dosis única (intervalo: 30 a 49 % para el área bajo la curva). Sin embargo, en pacientes con aspergilosis invasiva que recibieron múltiples dosis diarias de Caspofungina 50 mg, no hubo efectos significativos de insuficiencia renal leve a avanzada sobre las concentraciones mínimas de caspofungina. No es necesario el ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal. Caspofungina no es dializable, por tanto después de hemodiálisis no se requiere una dosis adicional.
Las concentraciones plasmáticas de caspofungina fueron por término medio del 17-38 mayores en mujeres que en hombres.
– Ancianos: se observó un aumento moderado en el área bajo la curva (28 %) y en la C24h (32 %) en pacientes varones ancianos en comparación con pacientes varones jóvenes.

Indicaciones

– [ASPERGILOSIS]: Tratamiento de la aspergilosis invasiva en pacientes adultos que son refractarios o intolerantes a la anfotericina B, formulaciones de lípidos de anfotericina B y/o itraconazol.
La resistencia se define como la progresión de la enfermedad o la falta de mejoría después de un mínimo de 7 días de anteriores dosis terapéuticas de terapia antifúngica efectiva.

Posología

Se debe administrar una sola dosis de carga de 70 mg en el día 1, seguida de 50 mg diarios posteriormente. En pacientes que pesen más de 80 kg, después de la dosis de carga inicial de 70 mg, se recomienda 70 mg a diario. Están disponibles tanto los viales de 70 mg como los de 50 mg.
La duración del tratamiento se debe establecer caso por caso y debe basarse en la gravedad de la enfermedad subyacente, de la recuperación de la inmunosupresión y de la respuesta clínica del paciente. En general, el tratamiento debe continuar durante al menos 7 días después de la desaparición de los síntomas.
– Ancianos: En pacientes ancianos (con 65 años o más), el área bajo la curva (AUC) aumenta en un 30% aproximadamente. Sin embargo, no se requiere un ajuste sistémico de la dosis. Hay experiencia limitada en el tratamiento de pacientes de 65 años o mayores.
– Insuficiencia hepática: En caso de insuficiencia hepática leve (5 a 6 puntos en la escala de Child-Pugh), no es necesario ajustar la dosis. En caso de insuficiencia hepática moderada (7 a 9 puntos en la escala de Child-Pugh) se recomienda, después de la dosis de carga inicial de 70 mg, una dosis diaria de 35 mg. No existe experiencia clínica en casos de insuficiencia hepática grave (más de 9 puntos en. la escala de Child-Pugh).
No es necesario ajustar la dosis por razones de sexo, raza ni insuficiencia renal.
No se ha estudiado el acetato de caspofungina en pacientes pediátricos. No se recomienda su uso en pacientes menores de 18 años.
Los limitados datos sugieren que cuando se coadministra caspofungina con ciertos inductores de enzimas metabólicas se debe considerar la posibilidad de aumentar la dosis diaria hasta 70 mg, después de la dosis de carga habitual de 70 mg.
El tratamiento debe ser iniciado por un médico con experiencia en el tratamiento de infecciones fúngicas invasivas.

Contraindicaciones

Hipersensibilidad al acetato de caspofungina o a cualquiera de los excipientes.

Precauciones

– Se debe limitar el uso concomitante de caspofungina con ciclosporina a aquellos pacientes en los que el posible beneficio supere el posible riesgo. Algunos voluntarios sanos que recibieron dos dosis de 3 mg/kg de ciclosporina junto con caspofungina mostraron elevaciones transitorias de la alanina transaminasa (ALT) y el aspartato transaminasa (AST) de menos de o hasta 3 veces el límite superior de la normalidad (LSN), que se resolvieron al suspender el tratamiento. Si caspofungina y ciclosporina se administran concomitantemente debería. considerarse una estrecha monitorización de las enzimas hepáticas.
– [INSUFICIENCIA HEPATICA]: En pacientes con insuficiencia hepática leve y moderada, el AUC aumenta un 20 y un 75 %, respectivamente. Se recomienda una dosis reducida de mantenimiento en la insuficiencia hepática moderada. No hay experiencia clínica en la insuficiencia hepática grave. Se espera una mayor exposición que en la insuficiencia hepática moderada y se debe utilizar con precaución en estos pacientes.
La información de seguridad en tratamientos que duran más de 2 semanas es limitada, sin embargo, los datos disponibles sugieren que caspofungina continua siendo bien tolerado en ciclos más largos de tratamiento (68 pacientes recibieron de 15 a 60 días de tratamiento; 12 pacientes recibieron de 61 a 162 días de tratamiento).

Interacciones

Estudios in vitro demuestran que el acetato de caspofungina no es inhibidor de ninguna enzima del sistema del citocromo P450 (CYP). En estudios clínicos, caspofungina no indujo el metabolismo de otras sustancias mediante CYP3A4. Caspofungina no es sustrato de la glucoproteína P y es un mal sustrato de las enzimas del citocromo P450. Sin embargo, en estudios farmacológicos y clínicos se ha demostrado que caspofungina interacciona con otras especialidades farmacéuticas.
– Ciclosporina: En dos estudios clínicos realizados en sujetos sanos, ciclosporina A (una dosis de 4 mg/kg o dos dosis de 3 mg/kg administradas con 12 horas de diferencia) aumentó el AUC de caspofungina en aproximadamente un 35 %. Estos aumentos del AUC probablemente sean debidos a la disminución de la captación de caspofungina por el hígado. Caspofungin MSD no aumentó los niveles plasmáticos de ciclosporina. Hubo elevaciones transitorias de ALT y AST hepáticas de menos de o igual a 3 veces el limite superior de la normalidad (LSN) cuando se administraron concomitantemente caspofungina y ciclosporina, que se resolvieron con la discontinuación de las especialidades farmacéuticas. Por tanto, debido a la ausencia de datos sobre la administración conjunta de ciclosporina A y caspofungina en pacientes, el uso concomitante de caspofungina con ciclosporina A debe ser generalmente limitado. Si las dos especialidades farmacéuticas se administran concomitantemente debería considerarse. una estrecha monitorización.de las enzimas hepáticas.
– Tacrólimo: Caspofungina redujo la concentración mínima de tacrólimo en un 26 %. Es obligatoria la monitorización estándar de las concentraciones sanguíneas de tacrólimo y los ajustes adecuados de la dosis de tacrólimo en los pacientes que reciben ambas terapias.
– Rifampicina: Rifampicina provocó un aumento del 60 % en la AUC y un aumento del 170 % en la concentración mínima de caspofungina en el primer día de la coadministración cuando ambas especialidades farmacéuticas se iniciaban juntas. Los niveles mínimos de caspofungina disminuyeron gradualmente después de la administración repetida. Después de dos semanas de administración, rifampicina tuvo un efecto limitado sobre la AUC pero los niveles mínimos fueron un 30 % menores que en los sujetos que recibieron solo caspofungina.. El mecanismo de interacción podría ser debido a una inhibición inicial y una inducción posterior de las proteínas de transporte. Se puede esperar un efecto similar en otras especialidades farmacéuticas que inducen enzimas metabólicas. Los limitados datos de los estudios farmacocinéticos en la población indican que el uso concomitante de caspofungina con los inductores efavirenz, nevirapina, rifampicina, dexametasona, fenitoína o carbamacepina puede producir una reducción en el área bajo la curva (AUC) de caspofungina. Cuando se coadministran inductores de enzimas metabólicas se debe considerar un aumento en la dosis diaria de caspofungina a 70 mg, tras la dosis de carga de 70 mg habitual..

Embarazo

No se disponen de datos clínicos para caspofungina en embarazos expuestos. No se debe utilizar caspofungina durante el embarazo a menos que sea claramente necesario. No hay datos suficientes sobre el uso de caspofungina en mujeres embarazadas. Estudios sobre el desarrollo en animales han demostrado efectos adversos. En estudios con animales se ha demostrado que caspofungina atraviesa la barrera placentaria. Se desconoce el posible riesgo para el feto humano.

Lactancia

Caspofungina se excreta en la leche de animales lactantes. Se desconoce si se excreta por la leche humana. Las mujeres que reciban caspofungina no deben alimentar al pecho.

Reacciones adversas

Los efectos adversos ocurrieron frecuentemente en los ensayos realizados: el 14,4 % de los pacientes tuvieron reacciones adversas que fueron consideradas como relacionadas con el tratamiento de caspofungina. De los 69 pacientes con aspergilosis invasiva refractaria o intolerante a otras terapias, las reacciones adversas con una incidencia superior al 2 % fueron las siguientes: fiebre (2,9 %), complicaciones en la vena de infusión (2,9 %), náuseas (2,9 %), vómitos (2,9 %) y rubefacción (2,9 %). De los 312 pacientes que en los estudios clínicos recibieron caspofungina 50 mg o 70 mg, la reacción adversa local en el lugar de inyección más frecuentemente comunicada fue flebitis. Otras reacciones locales incluyeron eritema, dolor/sensibilidad a la presión, prurito, supuración y una sensación de ardor. En estudios comparativos, flebitis/tromboflebitis se produjo con una incidencia del 12 % y del 22 % en pacientes tratados, respectivamente, con caspofungina 50 mg y anfotericina 0,5 mg/kg (véase más adelante). También se ha comunicado en esta población de pacientes edema pulmonar, síndrome del agotamiento respiratorio del adulto e infiltrados radiográficos.
Las anomalías clínicas y de laboratorio comunicadas en todos los pacientes tratados con caspofungina (total 312) fueron típicamente leves y rara vez dieron lugar al abandono del fármaco.
Frecuentes (> 1/100): Generales ([FIEBRE], [CEFALEA], [DOLOR ABDOMINAL], dolor), Gastrointestinal ([NAUSEAS] , [DIARREA], [VOMITOS]), Hígado ([INCREMENTO DE LOS VALORES DE TRANSAMINASAS], [INCREMENTO DE LOS VALORES DE TRANSAMINASAS], [INCREMENTO DE LOS VALORES DE FOSFATASA ALCALINA]), Sangre ([ANEMIA] (descenso de hemoglobina y hematocrito)), Vasculares periféricas ([FLEBITIS]/[TROMBOFLEBITIS], complicación en la vena de infusión), Piel ([ERUPCIONES EXANTEMATICAS], [PRURITO]).
En estudios clínicos se han comunicado posibles síntomas mediados por la histamina incluyendo informes aislados de exantema, [EDEMA CUTANEO], prurito o sensación de ardor. Se ha comunicado un caso de anafilaxia caracterizado por [DISNEA], estupor y empeoramiento de la erupción cutánea durante la administración inicial de caspofungina.
Valores de laboratorio: Otras anomalías de laboratorio comunicadas fueron hipoalbuminemia, hipopotasemia, disminución del recuento leucocitario, aumento de eosinófilos, trombocitopenia, disminución de neutrófilos, aumento de glóbulos rojos en orina, aumento del tiempo de tromboplastina parcial, descenso de proteínas séricas totales, aumento de proteínas en orina, aumento del tiempo de protrombina, hiponatremia, aumento del recuento leucocitario en orina, hipercalcemia e hipocalcemia.

Sobredosis

Se ha comunicado la administración accidental de hasta 140 mg de caspofungina en un día. Estos
acontecimientos no resultaron en experiencias adversas clínicamente importantes. Caspofungina no es
dializable.