Acción y mecanismo

La carmustina es liberada directamente a la cavidad quirúrgica producida después de la resección tumoral. Al ser expuestos al medio acuoso de la cavidad, los enlaces anhídrido del copolímero son hidrolizados, liberando carmustina, carboxifenoxipropano y ácido sebácico. La carmustina es un agente antineoplásico electrofílico, que actúa específicamente durante la fase S del ciclo celular. Reacciona con átomos nucleofílicos de las bases nucléicas, formado puentes inter e intracatenarios en la doble hélice de ADN, provocando interferencias importantes en los procesos de transcripción y replicación del ADN.
La actividad antitumoral depende de la liberación de carmustina a la cavidad tumoral en cantidades suficientes para una citotoxicidad eficaz.
En 3 semanas, se degrada más del 70% del copolímero. El metabolismo y la excreción de los monómeros difiere. El carboxifenoxipropano es eliminado mayoritariamente por riñón y el ácido sebácico, un ácido graso endógeno, es metabolizado por el hígado y expirado en forma de CO2 en animales.
– Eficacia clínica: En un ensayo clínico randomizado de doble ciego, con control placebo, en 145 adultos con glioblastoma (GBM) recurrente, carmustina (Gliadel) prolongó la supervivencia de estos pacientes. El 95% de los pacientes tratados con Gliadel recibieron de 7 a 8 implantes.
La tasa de supervivencia con placebo a los 6 meses fue del 36% (26/73), frente a un 56% (40/72) en tratamiento con Gliadel. La mediana de la supervivencia de los pacientes con GBM es de 20 semanas con placebo, frente a 28 semanas con el tratamiento de Gliadel. No produce prolongación de la supervivencia en pacientes con diagnóstico distinto a glioblastoma multiforme recurrente en el momento de la cirugía.

Farmacocinética

– Implante: No se conoce la absorción, distribución, metabolismo y excreción del copolímero en humanos. Las concentraciones de carmustina liberadas por Gliadel en tejido cerebral humano no han sido determinadas. No es posible determinar los niveles plasmáticos de carmustina después del implante de Gliadel. La carmustina no es detectada en sangre o líquido cefalorraquídeo, en conejos con implantes de carmustina al 3,85%.
Después de una infusión intravenosa de carmustina con dosis entre 30 y 170 mg/m2, la semivida terminal media, el aclaramiento y el volumen de distribución en estado estacionario son, respectivamente, 22 minutos, 56 ml/min/kg y 3,25 l/kg. El 60% aproximado de una dosis intravenosa de 200 mg/m2 de 14C-carmustina, se excreta por orina durante 96 horas y el 6% es expirado en forma de CO2.
Los implantes de Gliadel son biodegradables en cerebro humano cuando son colocados en la cavidad tras la resección del tumor. La velocidad de biodegradación varía entre paciente y paciente. Durante el proceso de biodegradación, se puede observar un resto del implante, mediante escaneo de imágenes del cerebro o en la re-operación, incluso aunque se haya producido la degradación de todos los componentes.

Indicaciones

– [GLIOBLASTOMA] múltiple recurrente: adyuvante en cirugía en los pacientes con glioblastoma multiforme recurrente probado histológicamente, para el cual está indicada la resección quirúrgica.
– Terapia adyuvante en cirugía y radiación para pacientes con gliomas malignos de alto grado y de nuevo diagnóstico.

Posología

Para utilizar intralesionalmente sólo en adultos.
Cada implante de Gliadel contiene 7,7 mg de carmustina, dando como resultado una dosis de 61,6 mg cuando se colocan ocho implantes en la cavidad de resección del tumor.
Se recomienda la colocación de ocho implantes si el tamaño y forma de la cavidad de resección lo permite. En caso contrario, utilizar el número máximo posible de implantes.Pueden utilizarse los implantes seccionados por la mitad, pero si son más de dos partes, deben ser eliminados en contenedores de desechos biopeligrosos. (ver instrucciones de uso, manipulación y desecho) Los implantes deben situarse sobre la zona estéril. La celulosa oxidada regenerada puede ser colocada sobre los implantes para fijarlos a la superficie de la cavidad.
– Precauciones especiales de conservación: Almacenar en congelador a -20º C. Los sobres exteriores sin abrir pueden almacenarse a una temperatura menor de 22º C durante un máximo de 6 horas.
El producto puede ser recongelado solo si los sobres no han sido abiertos y han permanecido por un máximo de 6 horas a una temperatura menor de 22º C. Una vez recongelado el producto debe ser utilizado en 30 días.
– Instrucciones de uso, manipulación y desecho (si procede): Los implantes deben ser manipulados por personal provisto de guantes quirúrgicos, ya que la exposición a la carmustina puede ocasionar quemaduras graves e hiperpigmentación de la piel. Se recomienda el uso de guantes dobles y después de su uso, los guantes externos deben ser desechados a un contenedor de productos biopeligrosos. Durante la colocación de los implantes, debe emplearse un instrumento quirúrgico para manipular los implantes. Si está indicada la repetición de la intervención neuroquirúrgica, cualquier implante o resto de implante debe manipularse como un posible agente citotóxico.
Los implantes de Gliadel deben ser manipulados con cuidado. Los sobres que contienen Gliadel deben ser entregados en la sala de operaciones y deben permanecer sin ser abiertos hasta estar preparados para la colocación de los implantes en la cavidad de resección. La superficie externa del sobre exterior no es estéril.
– Instrucciones para abrir los sacos que contienen el implante:
* Para abrir el sobre externo, localizar la esquina doblada y tirar suavemente hacia afuera. No tirar hacia abajo girando los nudillos en el sobre. Ello podría ejercer presión sobre el implante y romperlo.
* Retirar el sobre interior con la ayuda de unas pinzas y tirando hacia arriba.
* Para abrir el sobre interior, sostenerlo suavemente y cortarlo circularmente alrededor del implante.
* Para retirar el implante, cogerlo suavemente con la ayuda de unas pinzas y colocarlo en la zona estéril.
En cualquier caso, si el implante se cae debe ser desechado adecuadamente.
Una vez que se ha producido la resección del tumor, que la anatomía patológica del tumor es confirmada y la hemostasia es obtenida, se pueden colocar hasta 8 implantes para cubrir lo más posible la cavidad de resección. Se considera aceptable una ligera superposición entre los implantes. Pueden utilizarse los implantes seccionados por la mitad, pero si son más de dos partes, deben ser eliminados en contenedores de desechos biopeligrosos.
La celulosa oxidada regenerada puede ser colocada sobre los implantes para fijarlos a la superficie de la cavidad. Después de la colocación de los implantes, la cavidad de resección debe estar irrigada y la duramadre debe cerrarse de forma impermeable.
Cualquier producto no utilizado o material de desecho debe ser desechado de acuerdo con los requerimientos locales para materiales biopeligrosos.

Contraindicaciones

– Hipersensibilidad a la carmustina.

Precauciones

– Los pacientes sometidos a craneotomía por glioblastoma e implantación de carmustina, deben ser controlados de forma estricta para detectar las posibles complicaciones de la craneotomía que incluyen convulsiones, infecciones intracraneales, cicatrización anormal y edema cerebral (ver “Reacciones adversas”). En pacientes tratados con Gliadel, se han descrito casos de efecto de masa intracerebral que no responde a los corticosteroides, incluido un caso de hernia cerebral.
Se debe evitar la comunicación entre la cavidad de resección quirúrgica y el sistema ventricular, para evitar que los implantes se desplacen al sistema ventricular y puedan producir hidrocefalia obstructiva. Si esta comunicación existe, debe ser cerrada previamente a la implantación de Gliadel.
La tomografía computerizada y la resonancia magnética pueden mostrar un incremento del tejido cerebral que rodea la cavidad de resección después de la colocación de los implantes de Gliadel. Este aumento podría reflejar edema e inflamación causados por Gliadel, o progresión del tumor.
– La carmustina puede tener efectos genotóxicos y causar degeneración testicular en varios modelos animales cuando se administra de forma sistémica. Por lo tanto, debe advertirse a los hombres que estén siendo tratados con Gliadel que no engendren un niño durante el tratamiento ni hasta 6 meses después del mismo; además puede pedirse información para la crioconservación del esperma antes del tratamiento ya que existe la posibilidad de infertilidad irreversible debida al tratamiento con Gliadel.
– [DEPRESION MEDULAR]. Puede producir depresión de la médula osea acumulativa y retardada, especialmente [TROMBOPENIA] y [LEUCOPENIA], por lo que son aconsejables recuentos sanguíneos al menos durante los 6 meses posteriores a la última dosis.
– Alteraciones pulmonares: los pacientes que reciben dosis acumulativas mayores de 1400 mg/m2 tienen alto riesgo de toxicidad pulmonar (infiltraciones y [FIBROSIS PULMONAR]).
– [GOTA], [HIPERURICEMIA]: la muerte celular ocasionada por el fármaco puede elevar los niveles de ácido úrico.
– Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar maquinaria: No han sido observados efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar maquinaria. Sin embargo, el médico del paciente deberá determinar la conveniencia o no de conducir y manejar maquinaria.

Advertencias/consejos

Notificar al médico si aparece fiebre, tos, disnea, hemorragias o hematomas.
– Monitorización: Antes de iniciar la terapia y a intervalos regulares proceder a recuento sanguíneo, función pulmonar y renal (BUN, creatinina en suero). Carmustina produce toxicidad acumulativa y retardada.

Interacciones

Interacciones observadas con otras formas de administración de carmustina:
– Cimetidina: posible aumento de la mielotoxicidad (neutropenia, trombocitopenia).
– Carmustina y otros agentes citotóxicos: riesgo de disminución de la absorción oral de digoxina, debido a citotoxicidad a nivel gastrointestinal.
– Fenitoína: posible disminución de los niveles plasmáticos de fenitoína.

Embarazo

Categoría D de la FDA. Los estudios en ratas y conejas, utilizando dosis similares a las terapéuticas humanas, han registrado efectos embriotóxicos y teratógenos en las primeras y efectos embriotóxicos en las segundas. No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas, no obstante, la carmustina puede causar daño fetal debido a sus efectos citotóxicos directos. El uso de carmustina en mujeres embarazadas se limita a situaciones en las que se encuentre amenazada la vida de la madre o en enfermedades severas en las que otros fármacos no puedan ser usados o sean ineficaces. Se recomienda a las mujeres en edad fértil la utilización de método anticonceptivo adecuado. También se recomienda advertir del riesgo potencial del feto en caso de que la paciente use el fármaco durante el embarazo o se quede embarazada durante su uso.

Lactancia

Se ignora si la carmustina es excretada con la leche materna. A causa de la posibilidad de graves efectos adversos en los lactantes, y considerando que éstos son extremadamente sensibles a los efectos mielosupresores de los fármacos citostáticos, se recomienda suspender la lactancia materna o evitar la administración de este medicamento.

Niños

La seguridad y eficacia del uso de carmustina en niños no han sido completamente establecidas. Uso limitado a condiciones extremas y siempre bajo estrecha vigilancia clínica.

Ancianos

Los pacientes geriátricos presentan mayor riesgo de mielosupresión y cardiotoxicidad con el uso de agentes antineoplásicos, asimismo, atendiendo a la paulatina destrucción de la barrera hemato-encefálica, son más frecuentes los efectos sobre el Sistema Nervioso Central. Uso precautorio.

Reacciones adversas

El espectro de reacciones adversas observadas en pacientes con gliomas malignos recurrentes, que recibieron el tratamiento activo o placebo en estudios clínicos, se correspondió con el observado en pacientes sometidos a craneotomía por glioma maligno.
– Se informó de las siguientes reacciones adversa en un ensayo clínico con 110 pacientes tratados con el tratamiento activo:
– Generales: Fiebre (12%), infección (7%), dolor (7%).
– Cardiovascular: Tromboflebitis profunda (9%), embolismo pulmonar (6%).
– Digestivo: Náuseas (6%), náuseas y vómitos (8%); moniliasis oral (6%).
– Sistema linfático y hematológico: Anemia(7%).
– Nutricionales y metabólicos: Cicatrización anormal (14%), hiponatremia (5%).
– Sistema nervioso: Afasia (9%), edema cerebral (4%), confusión (10%), convulsión (19%), cefalea (15%), hemiplegia (19%), hipertensión intracraneal (4%), meningitis o abceso (4%), somnolencia (14%), sopor (6%).
– Respiratorio: Neumonía (6%).
– Piel y faneras:Rash (5%).
– Aparato genitourinario: Infección del tracto urinario (21%). Los siguientes 4 tipos de reacciones adversas están posiblemente relacionadas con el tratamiento con el tratamiento activo.
– 1. Convulsiones, se observaron con mucha frecuencia. La mayoría de las convulsiones fueron de leves a moderadas en cuanto a gravedad y ocurrieron en los primeros 5 días después de la operación. Su aparición no disminuyó el beneficio de supervivencia de Gliadel.
– 2. Edema cerebral, se observó con frecuencia. El desarrollo de edema cerebral con efecto de masa (debido a progresión tumoral, infección intracraneal, o necrosis) pueden requerir una nueva operación y si fuera necesario, la retirada del implante o sus restos.
– 3. Anormalidades en la cicatrización, fueron observadas con mucha frecuencia y fueron de leves a moderadas en gravedad. Estos acontecimientos incluyeron pérdidas de líquido cefalorraquídeo, recogida de líquido subdural, derrames subgaleales o de la herida y hundimiento de la herida.
– 4. Infecciones intracraneales, se observaron con mucha frecuencia. Consistieron en meningitis, abcesos, infección de espacio subdural o subgaleal, parénquima óseo, neural o de meninges.
Los siguientes acontecimientos adversos, no mencionados en la tabla anterior, fueron comunicados en menos del 4% de los pacientes tratados con carmustina en todos los estudios.
– Generales: edema periférico, dolor de cuello; daño accidental; dolor de espalda; reacción alérgica; astenia; dolor pectoral; sepsis.
– Cardiovascular: hipertensión; hipotensión.
– Digestivo: diarrea; constipación; disfagia; hemorragia gastrointestinal; incontinencia fecal.
– Linfático y hematológico: trombocitopenia; leucocitosis.
– Desórdenes nutricionales y metabólicos: hiponatremia; hiperglicemia; hipocaliemia.
– Aparato muscoloesquelético: infección.
– Sistema nervioso: hidrocefalia, depresión; pensamiento anormal, ataxia; mareo; insomnio; hemiplegia; coma; amnesia; diplopia; reacción paranoide. Adicionalmente, se comunicaron hemorragia cerebral e infarto cerebral en menos del 1% de los pacientes tratados con Gliadel Aparato respiratorio: infección; neumonía por aspiración.
– Sentidos: campo visual defectuoso; dolor ocular.
– Aparato genitourinario: incontinencia urinaria.