Acción y mecanismo

Antibiótico beta-lactámico, del grupo de las cefalosporinas, con acción bactericida prolongada. Inhibe la síntesis y reparación de la pared bacteriana. Actua sobre una amplia gama de bacterias patógenas, tanto Gram-positivas como Gram-negativas, especialmente sobre estas últimas. Es especialmente activo frente a las enterobacteriáceas. Presenta una leve acción sobre anaerobios y es poco activa frente a Pseudomonas.
La ceftriaxona es normalmente activa frente a los siguientes microorganismos relacionados, in vitro o en infecciones clínicas:
– Aerobio Gram-negativo: Acinetobacter calcoaceticus, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Serratia marcescens, Citrobacter diversus, Citrobacter freundii, Providencia sp.,Salmonella sp., Shigella sp., ceftriaxona es también activa frente a muchas cepas de Pseudomonas aeruginosa.
– Aerobio Gram-positivo: Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Viridans del grupo Streptococci, Streptococcus agalactiae.
– Anaerobios: Bacteroides fragilis, Clostridium sp., Peptostreptococcus sp., Bacteroides bivius, Bacteroides melaninogenicus.

Farmacocinética

– Absorción: La concentración plasmática máxima tras una dosis única IM de 1 g es aproximadamente 81 mcg/ml y se alcanza en las 2-3 horas. El AUC tras administración IM es similar a la alcanzada tras la administración IV de una dosis equivalente, indicando una biodisponibilidad de la ceftriaxona por vía IM próxima al 100%., alcanzando el nivel máximo plasmático al cabo de 1.5 horas.
– Distribución: El volumen de distribución de la ceftriaxona es de 7-12 L distribuyéndose a numerosos tejidos y fluidos corporales. Tras una dosis de 1-2 g IV se pueden encontrar concentraciones superiores a la concentración mínima inhibitoria para la mayoría de los patógenos responsables de infecciones en más de 60 tejidos y fluidos corporales, incluyendo pulmón, corazón, tractos biliar y hepático, amígdala, oído medio y mucosa nasal, hueso y fluidos cerebroespinal, pleural prostático y sinovial.
Penetra en las meninges inflamadas de recién nacidos, lactantes y niños. Las concentraciones en LCR son superiores a 1,4 mcg/ml, 24 horas tras una dosis de 50-100 mg/kg IV. La concentración máxima en LCR se alcanza a las 4 horas tras la inyección IV, obteniéndose un valor medio de 18 mg/l. En los paciente adultos con meningitis, la inyección de 50 mg/kg permite alcanzar, entre las 2 y las 24 horas, concentraciones en LCR varias veces superiores a la concentración mínima inhibitoria necesaria para la mayoría de los gérmenes causantes de meningitis
Difunde a través de las barreras meníngea (especialmente en presencia de inflamación), placentaria y mamaria. Se une en un 95% a las proteínas plasmáticas.
– Metabolismo: No sufre otro proceso de metabolización que no sea su transformación a metabolitos inactivos por parte de la flora intestinal.
– Eliminación: El 50-60% se excreta inalterada en la orina, en tanto que el 40-50% es excretada por la bilis, también en forma inalterada. Su aclaramiento plasmático total es de 10-22 ml/min, la eliminación renal es de 5-12 ml/min y su semivida de eliminación en los adultos es de 8 horas (14 horas en pacientes con insuficiencia renal grave y 9.7 horas en pacientes cirróticos con ascitis). No es eliminable mediante hemodiálisis en cantidades significativas.
Farmacocinética en situaciones clínicas especiales:
– En los neonatos, la cantidad excretada por la orina alcanza alrededor del 70% de la dosis.
En lactantes menores de 8 días y en ancianos mayores de 75 años, la semivida de eliminación es, generalmente, 2 a 3 veces la del grupo de adultos jóvenes.
– Insuficiencia renal y/o hepática: En pacientes con disfunción renal o hepática, la farmacocinética de la ceftriaxona se altera sólo mínimamente y la semivida de eliminación aumenta de forma muy ligera; si sólo la función renal está alterada, aumenta la eliminación por vía biliar y, si la alteración es sólo de la función hepática, aumenta entonces la eliminación renal.

Indicaciones

Infecciones causadas por los gérmenes sensibles a este antibacteriano, tales como:
– [SEPSIS].
– [MENINGITIS].
– [INFECCION INTRAABDOMINAL]: [PERITONITIS], [INFECCION DE VIAS HEPATOBILIARES], [INFECCIONES DIGESTIVAS].
– [INFECCION OSEA], [INFECCION DE TEJIDOS BLANDOS], articulaciones, [INFECCION DE PIEL].
– Infecciones en pacientes con [INMUNODEFICIENCIA].
– [INFECCIONES DEL TRACTO URINARIO] y renales: [CISTITIS], [PIELONEFRITIS AGUDA].
– [INFECCIONES OTORRINOLARINGOLOGICAS].
– [INFECCIONES RESPIRATORIAS]: [NEUMONIA].
– [INFECCIONES GENITOURINARIAS], incluyendo [URETRITIS GONOCOCICA].
– [ENFERMEDAD DE LYME]: tratamiento de cuadros neurológicos, cardíacos y artríticos de borreliosis de Lyme.
– [CIRUGIA]: Profilaxis de infecciones postoperatorias, en cirugía contaminada o potencialmente contaminada, fundamentalmente cirugía cardiovascular, procedimientos urológicos y cirugía colorrectal.

Posología

– Adultos y niños mayores de 12 años: La dosis usual es de 1-2 g, administrados una sola vez al día (cada 24 horas). En casos graves o infecciones causadas por gérmenes moderadamente sensibles, puede elevarse la dosis a 4 g, una sola vez al día.
– Recién nacidos, lactantes y niños menores de 12 años se aconseja, dar las siguientes dosis una sola vez al día: en recién nacidos (de hasta 14 días): de 20 a 50 mg/kg de peso; no sobrepasar esta dosis (no hay diferencia entre neonatos a término y prematuros).
– En lactantes y niños (desde 15 días a 12 años): una dosis diaria de 20-80 mg/kg de peso.
Para niños con peso de 50 kg o más, se usará la dosis de adulto. La dosis IV de 50 mg o más por kg de peso se deben dar en infusión durante, por lo menos, 30 minutos.
– Ancianos: en el caso de los pacientes geriátricos, no se requiere modificar las dosis recomendadas para los adultos.
– Terapia combinada: La sinergía entre Ceftriaxona y aminoglucósidos ha sido demostrada con muchas bacterias gram-negativas, bajo condiciones experimentales. Aunque el incremento de la actividad de tales combinaciones no siempre es previsible, debiera considerarse en las infecciones graves y con riesgo fatal, debidas a gérmenes tales como Pseudomonas aeruginosa.A causa de la incompatibilidad física entre ambos fármacos, se deberán administrar separadamente, a las dosis recomendadas.
* Dosificaciones especiales:
– Meningitis: Meningitis bacteriana(lactantes y niños):se empieza con dosis de 100 mg/kg (no exceder de 4 g) una vez al día. Tan pronto como se identifique el germen causal y se determine su sensibilidad, se podría reducir consecuentemente la dosis. Se ha demostrado la efectividad de la duración de la terapia siguiente: Neisseria meningitidis: 4 días; Haemophylus influenzae: 6 días; Streptococcus pneumoniae: 7 días.
– Uretritis gonocócica, gonorrea no complicadas: una dosis única de 250 mg (im).
– Estadíos II y III de la enfermedad de Lyme: una dosis de 50 mg/Kg de peso hasta un máximo de 2 gramos diarios una vez al día durante 14 días.
– Profilaxis perioperatoria.: Para prevenir infecciones postoperatorias en cirugía contaminada o con potencial de contaminación, se recomienda, según el riesgo de infección, una única dosis de 1-2 g iv, 30-90 minutos antes de la intervención. En cirugía colorrectal ha sido muy efectiva la administración concomitante (pero separada) de Ceftriaxona, con o sin un 5-nitroimidazol (p.ej.Ornidazol).
– Terapia combinada: En infecciones causadas por gérmenes gram-negativos puede ser necesaria la asociación con aminoglucósidos, sobre todo si se trata de infecciones graves o con riesgo vital.
– Insuficiencia renal o hepática: En caso de pacientes con función renal alterada, no es preciso reducir la dosis, siempre que la función hepática permanezca normal. Sólo en casos de fracaso renal preterminal (aclaramiento de creatinina < 10 ml/min) deberá la dosis de ceftriaxona no exceder de los 2 g diarios. En casos con deterioro hepático, no es necesario reducir la dosis con tal de que la función renal esté intacta. En caso de disfunción renal y hepática graves concomitante, se determinarán a intervalos regulares las concentraciones plasmáticas de ceftriaxona.
Diálisis: no es preciso una dosis adicional suplementaria tras la dialización, sin embargo, se monitorizarán las concentraciones séricas para determinar si son necesarios ajustes de la dosis, ya que la tasa de eliminación en estos pacientes puede hallarse reducida.
– Normas para la correcta administración:
Inyección intramuscular: Para la inyección IM cada vial de Ceftriaxona 500 mg se disolverá en 2 ml de solución de lidocaina clorhidrato y Ceftriaxona 1 g en 3,5 ml de esta solución. Se inyectarán en un músculo relativamente grande. Se recomienda no inyectar mas de 1 g en el mismo lugar. La solución de lidocaina nunca debe administrarse intravenosamente.
Inyección Intravenosa: Para inyección IV cada vial de ceftriaxona 500 mg se disolverá en 5 ml de agua estéril para inyección y ceftriaxona 1 g en 10 ml de agua estéril para inyección. En la administración intravenosa se emplearán 2-4 minutos.
Infusión intravenosa: Para la infusión IV debe administrarse al menos durante 30 minutos. Para esta infusión, el vial de Ceftriaxona 2 g se disolverá en 40 ml de una de las siguientes soluciones para infusión libres de calcio: cloruro sódico al 0,9%, cloruro sódico 0,45% + glucosa 2,5%,glucosa 5%, glucosa 10%, dextrano 6% en glucosa 5%, infusiones de almidón hidroxietilado al 6-10% o agua estéril para inyección.
Las soluciones de ceftriaxona no deben mezclarse con (ni perfundirse en) soluciones conteniendo otros medicamentos antimicrobianos o en otras soluciones diferentes de las arriba señaladas, a causa de posible incompatibilidad.
– Estabilidad: Soluciones reconstituidas: 6 horas a temperatura ambiente (ó 24 horas a 5ºC).Sin embargo, como norma general, las soluciones deben usarse inmediatamente después de su preparación. Su color varía desde el amarillo pálido a ámbar, según la concentración y el tiempo que se almacenen; ésta característica del principio activo no tiene significación alguna en cuanto a la eficacia o tolerancia del fármaco.

Contraindicaciones

– [ALERGIA A CEFALOSPORINAS].
– [ALERGIA A PENICILINAS]: Aunque la alergia a penicilinas no presupone la existencia de alergia a esta cefalosporina, debería determinarse si el paciente ha experimentado con anterioridad reacciones alérgicas inmediatas, moderadas o graves, tras la administración de una pen
– [DIATESIS HEMORRAGICA]: en pacientes con antecedentes de enfermedades hemorrágicas donde pueda producirse hipoprotrombinemia y, posiblemente, hemorragia.
– Ceftriaxona puede desplazar la bilirrubina de la albúmina sérica, por tanto su uso está contraindicado en recién nacidos (especialmente prematuros) con riesgo de desarrollar encefalopatía bilirrubinémica.

Precauciones

– Deberá someterse a un riguroso control clínico a los pacientes con historial de [COLITIS ULCEROSA], [ENFERMEDAD DE CROHN] o [COLITIS PSEUDOMEMBRANOSA]. El uso de ceftriaxona está contraindicado en pacientes con antecedentes de enfermedad gastrointestinal, especialmente colitis ulcerosa, enteritis regional o colitis asociada a antibióticos.
– Uso en neonatos y prematuros. La ceftriaxona podría dar lugar a desplazamiento de la unión de la bilirrubina a la albúmina, por lo que se aconseja no utilizarla en niños con [HIPERBILIRRUBINEMIA], especialmente prematuros, ante el riesgo de inducir un kernícterus.
Por otra parte, la administración de ceftriaxona junto con una sal cálcica parenteral ha ocasionado reacciones fatales en niños neonatos y/o prematuros, como consecuencia de la formación de precipitados cálcicos de ceftriaxona (Véase Interacciones).
– Como ocurre con otros antibacterianos, se pueden presentar sobreinfecciones por microorganismos no susceptibles.

Advertencias/consejos

CONSIDERACIONES ESPECIALES:
– La administración de dosis de ceftriaxona generalmente superiores a la recomendada, tratamientos superiores a 14 días, la presencia de deshidratación o de fallo renal pueden dar lugar a precipitados de ceftriaxona cálcica en la vesícula biliar que en la ecografía puede ser interpretados como una litiasis biliar y que suelen desaparecer una vez concluido el tratamiento o tras la retirada del fármaco. En raras ocasiones se han asociado estos signos con síntomas. Considerar la conveniencia de suspender el tratamiento en los casos sintomáticos. Si sobrevienen síntomas, se recomienda un tratamiento conservador no quirúrgico. Estos precipitados biliares afectan más frecuentemente a los niños ya que estos reciben comparativamente dosis superiores en función de su peso corporal. No se deben administrar dosis superiores a 80 mg/Kg ya que el riesgo de precipitación biliar se ve incrementado.
– Pancreatitis: En raras ocasiones se han descrito casos de pancreatitis en pacientes tratados con ceftriaxona, cuya posible etiología es una obstrucción biliar. La mayoría, presentaban de forma concomitante factores de riesgo de estasis biliar y sedimentos biliares, tales como una intervención quirúrgica previa, o una enfermedad grave, o habían recibido alimentación parenteral. Sin embargo, no se puede descartar un efecto desencadenante o de contribución de la ceftriaxona a la precipitación biliar.
– Entre los casos de precipitación de la ceftriaxona a nivel renal la mayoría de ellos se dan en niños mayores de tres años tratados bien con dosis diarias elevadas (por ej. 80 mg/Kg/día), o con dosis totales superiores a los 10 g, y que presentaban otros factores de riesgo (por ej. restricción de fluidos, confinamiento en cama, etc.). Este efecto puede ser sintomático o asintomático, puede conducir a insuficiencia renal y es reversible al interrumpirse el tratamiento.
– Se aconseja distanciar la administración de ceftriaxona junto con sales cálcicas parenterales al menos 48 horas.
– Ceftriaxona, como otras cefalosporinas, puede desplazar la bilirrubina de la albúmina sérica. Se tendrá pues precaución cuando se proyecte administrar a recién nacidos hiperbilirrubinémicos.
– Durante los tratamientos prolongados con ceftriaxona deberá controlarse regularmente el perfil hemático.

Interacciones

– Aminoglucósidos. Podría aumentar el riesgo de nefrotoxicidad. Se recomienda usar con precaución, monitorizando la funcionalidad renal.
– Calcio intravenoso. La administración conjunta de ceftriaxona junto con soluciones parenterales con calcio ha dado lugar a reacciones fatales en neonatos y prematuros, por formación de precipitados en pulmón y riñón. La interacción ha aparecido incluso cuando no se administraban por la misma vía, e incluso cuando se administraban a distintos períodos de tiempo. Se recomienda evitar la asociación entre ceftriaxona y soluciones parenterales con calcio (incluida la solución de Ringer o la de Hartmann), y dejar pasar al menos 48 horas entre la administración de ambos fármacos.
– Ciclosporina: hay un estudio en el que se ha registrado aumento de los niveles plasmáticos de ciclosporina, por posible inhibición de su metabolismo hepático.
– Diclofenac: hay algún estudio en el que se ha registrado un incremento de la excreción biliar de la cefalosporina.
Este medicamento puede interferir con las siguientes determinaciones analíticas:
– Sangre: falso aumento de creatinina con los métodos basados en la reacción de Jaffé. Positivo del test de Coombs en el 1-5% de los pacientes.
– Orina: falso positivo de glucosa con el método basado en la reducción de las sales de cobre.

Análisis clínicos

En raros casos el test de Coombs puede dar falsos positivos. La ceftriaxona, como otros antibióticos, puede dar falsos positivos en los test para galactosemia.
Asimismo, los métodos no enzimáticos para la determinación de glucosa en orina pueden dar falsos positivos. Por esta razón, durante la terapia con ceftriaxona la determinación de glucosa en orina debe llevarse a cabo mediante métodos enzimáticos.

Embarazo

Categoría B de la FDA. Los estudios en animales, utilizando dosis hasta 20 veces superiores a las terapéuticas humanas, no han registrado efectos embriotóxicos o teratógenos. La ceftriaxona atraviesa la placenta en un porcentaje del 10-40%. No hay estudios adecuados y bien controlados en humanos. El uso está generalmente aceptado en mujeres embarazadas.

Lactancia

La ceftriaxona se excreta con la leche materna en cantidades mínimas. No se prevén efectos adversos graves en el lactante, no obstante, puede modificar la flora intestinal. La Academia Americana de Pediatría considera el uso de la ceftriaxona compatible con la lactancia materna.

Niños

Se ha observado que la ceftriaxona, a dosis terapéuticas normales, desplaza a la bilirrubina de su unión con la albúmina, por lo que no debe administrarse a neonatos hiperbilirrubinémicos, especialmente a aquellos prematuros. Por otra parte, se han descrito casos de muertes al administrar ceftriaxona junto con una sal cálcica. Por otra parte, no se prevén problemas en niños mayores, por lo que se acepta su uso.

Ancianos

No se prevén problemas específicamente geriátricos en este grupo de edad. En condiciones normales, no son precisos ajustes posológicos, aunque conviene conocer el estado del funcionalismo renal.

Reacciones adversas

Se han observado en algunos casos los siguientes efectos secundarios, que fueron reversibles, bien espontáneamente, bien tras la supresión del tratamiento:
Efectos secundarios sistémicos:
– Gastrointestinales (2%): deposiciones sueltas, [DIARREA], [NAUSEAS], [VOMITOS], [ESTOMATITIS] y [GLOSITIS]. (<0.01%): [COLITIS PSEUDOMEMBRANOSA], [PANCREATITIS], [HEMORRAGIA GASTROINTESTINAL].
– Hematológicos (2%): [EOSINOFILIA], [LEUCOPENIA], [ANEMIA HEMOLITICA], [TROMBOPENIA]
(<0.01%) se han encontrado en casos aislados de [ALTERACIONES DE LA COAGULACION] y [AGRANULOCITOSIS] (<500mm3 ), si bien en la mayoría de estos se emplearon dosis totales iguales o superiores a 20 g.
– Dérmicas/hipersensibilidad (aproximadamente 1%): [ERUPCIONES EXANTEMATICAS], [DERMATITIS ALERGICA], [PRURITO], [URTICARIA] y [EDEMA].
Se han producido casos aislados de reacciones adversas cutáneas severas ([ERITEMA MULTIFORME], [SINDROME DE STEVENS-JOHNSON] o síndrome de Lyell, [NECROLISIS EPIDERMICA TOXICA]). Raros: [ANAFILAXIA].
– Hepatobiliares: Raros: Precipitación sintomática de ceftriaxona cálcica en la vesícula biliar y aumento de los enzimas hepáticas.
– Ginecológicas: (<0.1%): [VULVOVAGINITIS].
– Renales: (<0.1%): [OLIGURIA], [INCREMENTO DE LOS VALORES DE CREATININA SERICA]. Muy raros: Precipitación renal de ceftria, xona sódica en pacientes pediátricos, [HEMATURIA].
– Sistema nervioso: (<0.1): [CEFALEA], [MAREO].
– Efectos generales y locales: (<0.1%): [FIEBRE], [ESCALOFRIOS]. En raras ocasiones, se han dado reacciones flebíticas tras la administración IV que pueden minimizarse inyectando lentamente (2-4 minutos) la sustancia. La inyección IM sin solución de lidocaina es dolorosa.

Sobredosis

– Síntomas: La sobredosificación con cefalosporinas administradas por vía parenteral puede dar lugar a convulsiones así como a alteraciones gastrointestinales.
– Tratamiento: Se deberá suspender de inmediato la administración del fármaco e iniciarse un tratamiento sintomático y de apoyo. No existe antídoto específico y ceftriaxona no se elimina por diálisis.