Acción y mecanismo

Inmunosupresor de tipo lactona fenólica, que actúa con relativa selectividad como citostático sobre linfocitos T y B, debido a la mayor dependencia de estas células de la síntesis “de novo” de purinas. El micofenolato de mofetilo es un inhibidor selectivo, reversible y no competitivo de la inosina-monofosfato deshidrogenasa, proceso esencial en la síntesis “de novo” de guanosina. El micofenolato de mofetilo es un profármaco del ácido micofenólico, auténtico responsable de la actividad biológica.

Farmacocinética

Vía Oral, IM, IV: Su biodisponibilidad (a partir del éster morfolinoetíloco o mofetilo) es del 90-95%, alcanzando una concentración sérica máxima de ácido micofenólico de 1,6-2,5 µg/ml (dosis orales de 1-1,5 g) al cabo de 6-7 h. Tras de 20 días de tratamiento, estos valores son de 9-11 µg/ml, al cabo de 0,7-1,5 h. Los alimentos reducen la absorción oral en un 40%. El grado de unión a proteínas plasmáticas es del 97%. Es metabolizado rápidamente en el hígado, dando lugar a ácido micofenólico, el cual es también metabolizado a nivel hepático formando el derivado glucurónido correspondiente, sin actividad biológica significativa. Es eliminado en un 85-90% con la orina. Una parte significativa del glucurónido es excretado con la bilis al intestino, donde el metabolito es desdoblado, reabsorbiéndose parte del ácido micofenólico. Su semivida de eliminación es de 11 h.

Indicaciones

– Trasplante renal, trasplante cardiaco, trasplante hepático para evitar el [RECHAZO DE ORGANOS TRANSPLANTADOS] en trasplante alogénico renal o cardíaco: profilaxis del rechazo agudo de trasplante en pacientes sometidos a trasplante alogénico renal, hepático o cardíaco, en asociación a ciclosporina y corticosteroides.

Posología

Adultos, oral:
– Trasplante renal: 1 g/12 h. El tratamiento debe comenzar dentro de las primeras 72 h después del trasplante. No se ha observado ventajas en cuanto a eficacia con dosis de 3 g.
– Trasplante cardíaco: 1,5 g/12 h. El tratamiento debe comenzar dentro de los primeros 5 días después del trasplante.
– Trasplante hepático: 1.5 g/12 h (dosis total diaria 3 g).
Vía intravenosa: Administrar dentro de las 24 horas siguientes al transplante. Reconstituir con glucosa al 5% hasta una concentración de 6 mg/ml y administrar en infusión iv lenta en un periodo superior a 2 h, bien en vena periférica o vena en central.
– Trasplante renal: 1 g/12 h infusión iv.
– Trasplante hepático: 1 g/12 h infusión iv, durante 4 días, continuando con la vía oral tan pornto como esta sea tolerada.
– Ancianos: No son necesarios ajustes posológicos, no obstante pueden ser más susceptibles de sufrir efectos adversos.
– Insuficiencia renal grave: en pacientes con trasplante renal y ClCr < 25 ml/min/1,73 m², no sobrepasar 1 g/12 h fuera del período inmediatamente posterior al trasplante, recomendando observación cuidadosa. No hay datos sobre estos mismos pacientes sometidos a trasplante cardíaco.
– Otras consideraciones de uso: en caso de nutropenia (recuento absoluto de neutrófilos < 1300/µl) efectuar las pruebas diagnósticas necesarias, tomar las medidas adecuadas para el tratamiento, y considerar la interrupción del tratamiento con micofenolato mofetilo. Adminstrar con el estómago vacío.
– Preparación de la solución para infusión: Para cada dosis de 1 g se emplean dos viales. Cada vial se reconstituye con 14 ml de glucosa 5%, posteriormente agitar suavemente. Se produce una solución amarillenta. Desechar la solución si se observan partículas o alteración del color. Continuar diluyendo el contenido de los dos viales (aprox 2×15 ml) con 140 ml de glucosa 5%, para que resulte una concentración de 6 mg/ml.
Periodo de validez: Solución reconstituida, 3 h a 15-30º C.

Contraindicaciones

– Hipersensibilidad al micofenolato mofetilo o al ácido micofenólico.

Precauciones

– [INFECCION], [LINFOMA] o [MELANOMA]: los pacientes que reciben un régimen inmunosupresor presentan un mayor riesgo de desarrollar linfomas y otros tumores malignos, en especial de la piel. El riesgo parece estar relacionado con la intensidad y la duración de la inmunosupresión más que con el uso de un fármaco determinado. Como es usual en los pacientes con mayor riesgo de padecer cáncer de piel, las exposiciones a la luz solar y a la luz UV debe limitarse mediante el uso de ropa protectora y el empleo de pantalla solar con factor de protección alto.
La supresión excesiva del sistema inmunitario puede aumentar también la vulnerabilidad a las infecciones. incluyendo infecciones oportunistas, infecciones mortales y sepsis. En cuanto a los pacientes sometidos a trasplante cardíaco, la incidencia global de infecciones oportunistas fue aproximadamente un 10 % mayor en los pacientes tratados con micofenolato de mofetilo que en los que recibieron azatioprina, pero esto no se tradujo en una mortalidad superior..La incidencia de infecciones por herpes virus y citomegalovirus fue mayor en los pacientes sometidos a trasplante cardíaco, tratados con micofenolato de mofetilo, en comparación con los que recibieron azatioprina.
– [PERFORACION INTESTINAL], [HEMORRAGIA GASTROINTESTINAL]: se ha observado un aumento en la incidencia de acontecimientos adversos en el aparato digestivo, entre los que se incluyen casos poco frecuentes de ulceraciones en el tracto gastrointestinal, hemorragias y perforaciones. Por este motivo debe administrarse con precaución en pacientes con enfermedad activa grave del aparato digestivo.
– [SINDROME DE LESCH-NYHAN] y Kelley-Seegmiller: Es un inhibidor de la IMPDH (inosin monofosfato deshidrogenasa), por lo que teóricamente debe evitarse su empleo en pacientes con deficiencia hereditaria rara de la hipoxantina-guanina fosforribosil transferasa (HGPRT) como es el caso de los Síndromes de Lesch-Nyhan y Kelley-Seegmiller.
– Los pacientes sometidos a [TRASPLANTE] renal con [INSUFICIENCIA RENAL CRONICA] grave no deben recibir dosis superiores a 1 g dos veces al día y se les debe mantener en estrecha observación. No se recomienda ajustar la dosis de los pacientes con retardo funcional del riñón trasplantado en el periodo post-operatorio, sin embargo se les debe mantener en estrecha observación. No existen datos en relación con los pacientes sometidos a trasplante cardíaco con insuficiencia renal crónica grave.
– En pacientes tratados con este medicamento se han notificado casos, entre ellos algunos mortales, de [LEUCOENCEFALOPATIA MULTIFOCAL PROGRESIVA]. Estos casos, generalmente, presentaban factores de riesgo para el desarrollo de esta enfermedad, como son tratamiento inmunosupresor y función inmune deteriorada.

Advertencias/consejos

CONSEJOS AL PACIENTE:
– Aconseje a la paciente que.utilizace un método anticonceptivo eficaz antes de iniciar la terapia, durante el tratamiento y durante las 6 semanas posteriores a la interrupción del mismo. No se debe iniciar el tratamiento hasta que una prueba de embarazo haya dado resultado negativo
– Se debe instruir a los pacientes para que comuniquen inmediatamente cualquier signo de infección, hematomas inesperados, hemorragias o cualquier otra manifestación de depresión de la médula ósea.
– Se debe informar a los pacientes que las vacunas pueden ser menos eficaces durante el tratamiento con ácido micofenólico y de que debe evitarse el uso de vacunas vivas atenuadas. La vacunación contra la gripe puede ser beneficiosa. Los médicos prescriptores deben remitirse a las directrices nacionales de vacunación antigripal.
CONSIDERACIONES ESPECIALES:
– Monitorización del paciente: En los pacientes que tomen este medicamento debe controlarse la neutropenia, que puede estar relacionada con el propio MPA, con los medicamentos concomitantes, con las infecciones víricas o con alguna combinación de estas causas.
En los pacientes que tomen MPA deben realizarse recuentos sanguíneos completos semanalmente durante el primer mes, dos veces al mes en el segundo y tercer mes de tratamiento, y posteriormente una vez al mes durante el primer año. En caso de neutropenia (recuento absoluto de neutrófilos <1,5 x1000/µl), podría ser necesario interrumpir o suspender el tratamiento con Myfortic
Deberán realizarse hemogramas completos una vez por semana durante el primer mes de tratamiento, dos veces al mes durante los meses segundo y tercero, y una vez al mes durante el resto del primer año. Se recomienda suspender el tratamiento cuando el recuento de neutrófilos sea inferior a 1300/µl, el de leucocitos sea inferior a 3000/µl, el de plaquetas sea inferior a 100.000/µl o los niveles de hemoglobina sean inferiores a 8 g/dl.
– Monitorizar la función renal, el equilibrio hidrosalino y el colesterol.
– Una supresión excesiva del sistema inmunitario aumenta la susceptibilidad a las infecciones, incluyendo infecciones oportunistas, infecciones letales y sepsis.
— Micofenolato de sodio y micofenolato mofetilo no deberían intercambiarse o sustituirse indiscriminadamente, dado que sus perfiles farmacocinéticos son diferentes.
– Se debe tener en cuenta en el momento de realizar un diagnóstico diferencial la [LEUCOENCEFALOPATIA MULTIFOCAL PROGRESIVA] (LMP) en pacientes inmunodeprimidos que presentan síntomas neurológicos. En los pacientes que desarrollen esta LMP, se debe considerar la reducción de la inmunosupresión total, teniendo en cuenta sin embargo, que en pacientes transplantados la reducción de la misma puede suponer riesgo de rechazo.

Interacciones

– Aciclovir: se observaron concentraciones plasmáticas de MPAG y aciclovir más altas tras la administración de ácido micofenólico con aciclovir que con cualquiera de estos fármacos por separado. Dado que las concentraciones plasmáticas de MPAG y aciclovir aumentan cuando está deteriorada la función renal, existe la posibilidad de que los dos fármacos compitan en la secreción tubular y, como consecuencia, se eleve aún más la concentración de ambos.
– Antiácidos que contengan magnesio y aluminio: cuando se ha administrado concomitantemente una dosis única de antiácidos que contienen magnesio y aluminio, se ha observado un descenso del AUC y Cmax del MPA en aproximadamente un 37% y un 25%, respectivamente. Los antiácidos que contienen magnesio y aluminio se pueden utilizar de forma intermitente para el tratamiento de la dispepsia ocasional. Sin embargo, no se recomienda el uso diario, crónico de antiácidos que contengan magnesio y aluminio con MPA, debido al potencial para disminuir la exposición del MPA y reducir la eficacia.
– Azatioprina: No se recomienda administrar al mismo tiempo que azatioprina, ya que su administración concomitante no se ha estudiado.
– Ciclosporina: los estudios en pacientes con trasplante renal estable indican que la dosificación de micofenolato de sodio en estado estacionario no afecta a la farmacocinética de la ciclosporina. Se sabe que cuando la ciclosporina se administra conjuntamente con micofenolato mofetilo, disminuye la exposición del MPA. Cuando se administra conjuntamente con micofenolato sódico, la ciclosporina puede disminuir igualmente la concentración de MPA (en un 20% aproximadamente, extrapolado de los datos de micofenolato mofetilo), pero se desconoce exactamente en que medida ya que no se ha estudiado esta interacción. Sin embargo, dado que se han realizado ensayos de eficacia en combinación con ciclosporina, esta interacción no modifica la posología recomendada de micofenolato sódico. En caso de interrupción o cese del tratamiento con ciclosporina, se deberá reevaluar la dosis de micofenolato sódico dependiendo del régimen inmunosupresor.
– Colestiramina y fármacos que se unen a los ácidos biliares: debería tenerse precaución cuando se coadministren fármacos o tratamientos que puedan unirse a los ácidos biliares, como los secuestradores de ácidos biliares o carbón activado vía oral, debido al potencial para disminuir la exposición del MPA y por lo tanto, reducir la eficacia. Tras la administración de una dosis única de 1,5 g de micofenolato mofetilo a sujetos sanos tratados previamente con 4 g de colestiramina, tres veces al día, durante 4 días, disminuyó en un 40 % el AUC del MPA.
– Ganciclovir: ambos fármacos compiten por los mismos mecanismos de la secreción tubular renal. Es posible que s eproduzca un aumento de la concentración del MPAG y del ganciclovir. Como no hay indicios de que se produzca una alteración sustancial de la farmacocinética del MPA no es necesario ajustar la dosis de MMF. Se deben considerar las recomendaciones de dosis de ganciclovir, así como llevar a cabo una estrecha vigilancia en aquellos pacientes con insuficiencia renal y que estén siendo tratados con MMF y ganciclovir simultáneamente.
– Tacrolimus: se observó un aumento de aproximadamente el 30 % del AUC en plasma del MPA y una disminución de alrededor del 20 % del AUC en plasma del MPAG en pacientes trasplantados renales estables, en tratamiento con ciclosporina y micofenolato de mofetilo, cuando la ciclosporina se sustituyó por tacrolimus. La Cmax del MPA no se vio afectada y sin embargo la Cmax del MPAG disminuyó un 20 % aproximadamente. El mecanismo de esta interacción no se conoce con detalle. El aumento de la secreción biliar del MPAG unido a un aumento de la recirculación enterohepática del MPA pudieron ser parcialmente responsables de la interacción, ya que el incremento en las concentraciones del MPA asociadas con la administración de tacrolimus fue mas pronunciada en las últimas fases del perfil concentración-tiempo (4 – 12 horas después de la dosis).
En otro estudio con pacientes trasplantados renales se observó que la concentración de tacrolimus no se veía afectada por micofenolato de mofetilo.
– Probenecid: Posible aumento de las concentraciones de MPAG y debido a competencia de los mecanismo de secreción tubular activa.
– Vacunas de organismos vivos: las vacunas de organismos vivos no deben administrarse a pacientes con una respuesta inmune deteriorada. La respuesta de anticuerpos a otras vacunas puede verse disminuida.

Embarazo

Categoría C de la FDA. Se recomienda no iniciar el tratamiento hasta disponer de una prueba de embarazo negativa. Se debe utilizar un tratamiento anticonceptivo efectivo antes de comenzar el tratamiento, a lo largo del mismo, y durante las seis semanas siguientes a la terminación del tratamiento. Debe indicarse a los pacientes que consulten inmediatamente a su médico en caso de quedar embarazadas.
No se recomienda el uso del medicamento durante el embarazo, quedando reservado solo para aquellos casos en los que no haya disponible un tratamiento alternativo más adecuado. Solo se debería usar durante el embarazo si el beneficio para la madre supera el riesgo potencial para el feto. Se dispone de datos limitados del uso en mujeres embarazadas. No obstante, se han notificado casos de malformaciones congénitas en hijos de pacientes tratados durante el embarazo con micofenolato en combinación con otros inmunosupresores, incluyendo malformaciones de oídos, p.ej. carencia del oído externo/medio o con anomalía en la formación. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva. Se desconoce el riesgo potencial para humanos.

Lactancia

El MPA se excreta en la leche de ratas en periodo de lactancia. Se desconoce si este fármaco se excreta en la leche materna. Debido al potencial de reacciones adversas graves que el MPA puede producir en los lactantes, está contraindicado en mujeres en periodo de lactancia..

Niños

La seguridad y eficacia del uso de micofenolato en niños no han sido establecidas. Experiencia clínica limitada.

Ancianos

Los ancianos pueden ser más susceptibles a los efectos adversos, especialmente aquellos que han recibido micofenolato como parte de un régimen inmunosupresor combinado. Uso aceptado, no obstante, se recomienda especial control clínico.

Efectos sobre la conducción

Las características farmacodinámicas y las reacciones adversas comunicadas, indican que es poco probable que se produzcan estos efectos.

Reacciones adversas

Incidencia de efectos adversos observados en pacientes tratados con este fármaco:
– Alérgicas/Dermatológicas: Ocasionalmente: [ACNE] (8-9%), [ERUPCIONES EXANTEMATICAS] (6-7%).
– Cardiovasculares: Muy frecuentemente (>25%): [HIPERTENSION ARTERIAL] (28-32%), [EDEMA MALEOLAR] (25-30%).
– Digestivas: Muy frecuentemente: [DIARREA] (31-36%), [CALAMBRES ABDOMINALES] (31%). Frecuentemente: [NAUSEAS] y/o [VOMITOS] (19- 24%), [ESTREÑIMIENTO] (18-23%), [ANOREXIA] (12-18%), [DOLOR ABDOMINAL], [DISPEPSIA] (13-17%).
– Endocrinas: Frecuentemente: [HIPERGLUCEMIA] (8-12%).
– Genitourinarias: Muy frecuentemente: [INFECCIONES DEL TRACTO URINARIO] (35-40%). Frecuentemente: [HEMATURIA] (12-14%), urgencia urinaria, sensación de [QUEMAZON URETRAL] (7-16%). Ocasionalmente: [NECROSIS TUBULAR RENAL] (6-10%).
– Hepatobiliares: Ocasionalmente (1-9%): [INCREMENTO DE LOS VALORES DE TRANSAMINASAS].
– Neurológicas: Frecuentemente: [CEFALEA] (15-20%), [TEMBLOR] (11%), [MAREO] (5-11%).
– Osteomusculares: Ocasionalmente (1-9%): [MIALGIA], [CALAMBRES MUSCULARES].
– Psicológicas/Psiquiátricas: Frecuentemente: [INSOMNIO] (9- 11%).
– Respiratorias: Frecuentemente: infección del tracto respiratorio (22-24%), [DISNEA] (15-17%), [TOS] (13-16%), [FARINGITIS] (9-11%).
– Sanguíneas: Muy frecuentemente: [LEUCOPENIA] (23-34%) y [ANEMIA] (25%). Frecuentemente: [BACTERIEMIA] (18%), [TROMBOPENIA] (8- 10%), [LEUCOCITOSIS] (7-11%).
Estudios postautorización han mostrado casos aislados de anemia aplásica y depresión de la médula ósea graves.
– Alteraciones relacionadas con la inmunosupresión: se han notificado casos, algunos mortales, de [LEUCOENCEFALOPATIA MULTIFOCAL PROGRESIVA] (LMP). Estos casos, generalmente presentaban factores de riesgo para esta LMP, como tratamiento inmunosupresor y función inmune deteriorada.

Sobredosis

– No se dispone de experiencia sobre la sobredosis de ácido micofenólico en los seres humanos.
– Aunque pueda utilizarse la diálisis para eliminar el metabolito inactivo MPAG, no cabe esperar que ésta sirva para eliminar cantidades clínicamente significativas de la porción activa MPA. Esto se debe en gran parte al elevado porcentaje de unión a proteínas plasmáticas del MPA, que es del 97%. Al interferir en la circulación enterohepática del MPA, los secuestradores del ácido biliar, como la colestiramina, pueden reducir la exposición sistémica del MPA.